外源化学物的毒性作用机理毒性作用是化学物与生物人或动物机体

外源化学物的毒性作用机理
毒性作用：
是化学物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。

毒性作用出现的性质和强度主要受三个方面的影响：
（1）化学物因；
（2）机体因素；
（3）化学物与机体所处的环境条件；
（4）化学物的联合作用
化学物因素
化学物的生物学活性与其化学结构及理化特性有关系，同时又受化学物的剂型、不纯物含量等因素影响。

一、化学结构
毒物的化学结构决定毒物的理化性质和毒物的化学活性，后两者又决定毒物的毒性，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化。

有机毒物在这方面表现比较有规律。

例如：
1．苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后(成为甲苯或二甲苯)抑制造血机能的作用即不明显。

苯环中的氢被甲基取代后，其作用性质有很大改变，具有形成高铁血红蛋白的作用。

2．烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。

但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低＝。

3. 烷烃类的氢若为卤族元素取代时，其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。

二、理化性质
化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。

例如：
溶解度
①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。

如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。

②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。

③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。

2．分散度毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性。

3．挥发性吸人毒物的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关。

例如：苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大ll倍，故其危害性远较苯乙烯为大。

在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。

三、不纯物和化学物的稳定性
在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对化合物毒性的正确评定。

例如除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。

因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。

2,4,5-T 的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致
毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。

如有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。

所以在进行毒理学试验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。

四、毒物进入机体的途径
毒物可经不同途径进入机体。

由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响，表5—l列举了几种毒物的例子。

机体因素
各种动物对同一毒物的反应不一。

有人据154种化合物的毒性试验，所用动物有3～6种，结果见小鼠敏感者有38种，家兔敏感者28种，狗敏感者44种，可见动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。

人对毒物的作用一般比动物敏感。

据260种化合物人与动物致死量的比较，大多数毒物对动物的致死量要比人高l～10倍，约有3％高出25～450倍，仅有8％左右人的致死量要比动物高。

说明大多数情况人对毒物的敏感性要比动物高，少数情况动物敏感性高于人。

环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出现严重损伤以至死亡。

以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代谢出现于血浆中的半量数之间，可有3～11倍之差。

即使在双生子之间亦不例外。

这对于药效、毒副反应都会产生明显影响；那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用有敏感性(susceptibility)，又
称为高危个体(high risk individual)。

接触其它环境毒物也有相类似的情况。

因此，在预防毒作用的工作中，若能及早发现这些敏感者的存在，有针对性地给予适当的保护措施，比之对整个人群采取全面无差别的保护，可能更为节省人力、物力并得到更好的效果。

毒作用敏感性形成原因是多方面的。

目前认为比较重要的是：
∙物种间遗传学的差异；
∙个体遗传学的差异；
∙机体的其它因素。

一、物种间遗传学的差异
许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性。

目前这方面的研究已进入分子平，很多种代谢酶代谢功能的改变与其相关突变有密切关系。

(一)Ⅰ相酶
1．氧化代谢酶纯化的细胞色素P-450酶类有30余种，已知P-450酶系中多种酶参与外源性物质代谢。

这些酶的多态性使代谢功能出现很大差异，并因此而影响到对某些毒物的敏感性。

例如细胞色素P-450亚型CYP1A1主要催化多环芳烃(PAH)氧化成酚类及环氧化物。

它的活性可为B(a)P 及三甲基胆蒽所诱导。

卤族芳烃(如TCDD)、黄酮类、吲哚类、色氨酸的光衍生物以及紫外线均可诱导CYP1A1活性增高；这种诱导功能在高等动物中有高度保守性，说明这是一类重要的生理功能。

70年代初期已有人注意到CYP1A1诱导活性与肺癌的关系，Keller-man发现，在正常人(85例)中CYP1A1高诱导活性表型9.4％，而在肺癌病人中(50例)则见30.0％，首先提出患肺癌的敏感性与CYP1A1诱导活性有关的见解。

其后，Kouri的观察亦证实这种看法。

CYP2D6、2El等亚型与多种毒物代谢有密切关系，对这些毒物的毒性有重要影响。

2．酯酶酯酶参与多种化学毒物的水解。

这些酶存在一些变异型，血液胆碱酯酶(AchE)就是一例。

3．环氧水化酶、(epoxide hydrolase，EH)EH的作用具有二重性，它既是活化酶参与B(a)P的代谢,又与P—450酶系一起使之最后生成终致癌物。

EH参与苯妥英、扑热息痛的灭活代谢，对这类药的副反应有重要影响。

EH活性有明显的个体差异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产生致畸效应的敏感性亦有不同。

EH活性低者，获得出生缺陷的可能性较大。

(二)Ⅱ相酶
1．谷胱苷肽转移酶(GST)许多种疏水性及亲电物质通过GST与谷胱苷肽结合形成硫醚酸经尿排出体外。

GST还可在细胞内与胆红素及一些有机阴离子结合。

已知α、π、μ三种类型GST均有多态性。

GST参与氧化烃类〔包括B(a)P〕的代谢，因而有学者认为这类缺乏与肺癌敏感性有密切关系。

国内在广州地区人群所作的观察亦见同样结果。

GST与Ⅰ相酶的多态性似有联合效应，既要有解毒酶作用的缺陷，又要有活化酶作用的活性加强，对肺癌的敏感性明显增加。

α与π型GST的多态性亦有报道，但其分子机制仍不清楚。

2．其它Ⅱ相酶包括硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)等。

它们的活性的多态亦在某一方面影响毒物活性水平。

以NAT为例，不同NAT表型的人与服用异烟肼出现副反
应的轻重关系，以后陆续发现肼类的神经毒性，与药物有关的红斑性狼疮，芳香胺类所致膀胱癌与NAT代谢表型有密切关系。

其中芳香族所引起的职业性膀胱癌在慢代谢型的危险增高16.7倍。

N—乙酰化是人类膀胱内对某些致癌物(联苯胺、α-荼胺)的一种重要解毒机制，N—乙酰化的缺陷(慢N—乙酰化)使得对这类肿瘤敏感性增加。

另一方面快N—乙酰化型的人则见对芳香胺类诱导大肠癌敏感性升高，可见N—乙酰化表型与肿瘤发生的关系是复杂的。

二、个体遗传学的差异
机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。

这些过程是由于不同功能的酶参与的。

各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。

在大分子物质中，蛋白质受到损伤，受损部分会受相应蛋白予以填补，有些氨基酸的部分损伤，即可通过相应的酶予以修复。

例如甲硫氨基酸残基受到氧化后，可通过甲硫氨基酸氧化还原酶使之修复。

脂质出现损伤可通过转移、释放受损脂质，生成更新的脂质，使生物膜受损部位得以恢复。

有些脂质损伤是由相应的酶修复的。

修复缺陷对毒作用敏感性的影响，最早受到注意的是着色性干皮病(XP)。

这类修复缺陷综合征的纯合子在人群的出现率为1／3000000，杂合子为1／300，以常染色体隐性遗传。

受累者由于有多种DNA修复(切割修复、光修复与复制后修复)缺陷，对于紫外线与一些化学物质所产生的DNA损伤敏感性增强。

接触上述物质后，皮肤、神经系统产生各种损伤症状，一部分损伤可导致突变以至癌变。

据Setlow的估计，XP纯合子对致癌因素作用的敏感性比之常人高出100倍，杂合子的敏感性亦高出5倍。

除XP外，较多见的修复缺陷综合征有共济失调性毛细血管扩张(AT)和先天性全血细胞减少症(FA)。

它们的纯合子在人群中出现率分别为l／40000与1／300000，杂合子分别为l／100与1／300，均属常染色体隐性遗传。

AT纯合子对烷化剂、x线损伤的敏感性比之常人高出20倍，杂合子高出5倍。

Swift(1991)根据161个AT家族调查结果发现AT杂合子发生乳腺癌的危险比常人高出6倍。

WiericKe(1992)发现在接触x线后，常人出现染色体断裂率为13％，而AT杂合子为63％。

FA纯合子对于DNA交联剂作用敏感性高出常人10倍以上，杂合子则与常人无差异。

聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶(poly[ADP-ribose]polymerase，PARP)是另一类参与DNA断裂修复的酶。

每当DNA出现断裂时，PARP先与断裂部位结合，并出现聚(二磷酸腺昔—核糖)合成和自身修饰，然后才使其它修复酶与断裂部位接近，并出现切割修复，使断裂得以重接。

PARP是一种分子量为116kD的核酸，哺乳类动物细胞均含有这种酶。

它的编码基因定位于1号染色体(1q41—q42)。

这一基因突变的检查及其后果是当前DNA修复研究领域的一个热点。

此外，DNA连接酶I(DNA ligase Ⅰ)、DNA聚合酶β等的多态性对于修复能力差异的影响亦日渐受到注意。

蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。

高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。

受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。

对这些变化对于毒作用敏感性所产生的影响，目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性已逐渐显露出来。

在60年代初，有人观察到一些使用麻醉剂如卤烷类及琥珀胆碱的病人用药后出现高热，代谢急剧升高，肌肉僵硬，死亡率高。

90年代初才发现这种病的出现是由于骨骼肌钙释放通道受体的缺陷所致，正常受体内氨基酸序列上的精氨酸变成了半胱氨酸。

二恶烷(TCDD)是另一类通过活化受体起作用的物质，它可以结合到从受体上使之活化。

Ah受体活化后，与转录因子(从受体转运蛋白)形成异种二聚体。

这种三元复合物结合到DNA的调控序列上，使某些蛋白(例如CYPlAl、lA2)的表达出现改变，而其中某些蛋白与毒物的活化过程有关。

TCDD作用的强弱与其占有从受体的数量有关。

当进入体内的数量低不能占据所有Ah受体时，其毒作用(包括致癌作用)会出现阂值现象。

另一方面，受体可以出现变异型，其生物活性会产生变化，因而影响对于相应外源化学物的反应。

三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响
宿主的健康状况(疾病、免疫状态)、生理状况(年龄、性别等)、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响，是研究毒作用敏感性不可忽略的方面。

(一)健康状况
当一种疾病对于机体所产生的损害和某种毒物作用的部位或方式相同，一旦接触这种毒物，往往会加剧或加速毒作用的出现。

目前一些学者注意到一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性的关系。

某些遗传病的纯合子多有症状，且比较典型，是不易被忽略的。

但这些病的杂合子症状轻微或全无症状，表面看来完全健康，当接触某种有害物质时，正常人不出现任何反应，而这类人则会出现不同程度的损害。

例如着色性干皮病、共济失调性毛细血管扩张病、剧删n综合征和先天性全血细胞减少症等的杂合子对紫外线、烷化剂或某些化学致癌物作用的敏感性就不同于常人。

目前面临的问题是：除了上述遗传缺陷外，是否还有其它在人群中分布更广、发生率更高的遗传缺陷会对某些毒作用的敏感性产生影响?通过近年的研究，答案是肯定的。

这类遗传缺陷的名单已愈来愈长。

有一些学者建议在接收接触某些工业毒物的新工人时，要考虑将一些遗传缺陷列为禁忌证。

这对于保护高危人体，降低某些毒物危害的发生率无疑会起到重要作用。

患有肝、肾疾病对于外源化学物吸收、分布、代谢与排泄会产生不同程度的影响。

例如患有严重肝炎与肝硬化的病人可见肝内细胞P—450含量下降50％，患有急性化学性肝坏死的病人血浆内苯巴比妥、安替比林的半减期延长一倍。

肾脏作为重要的排泄器官若出现功能下降或衰竭，对于许多种毒物的排泄半减期亦出现延长作用，这对于药效和毒效都会产生影响。

免疫状态对于某些毒作用的反应性质和程度有直接影响，过低或过高的免疫反应水平都可能带来不良的后果。

过敏性反应可出现与接触多种药物和金属毒物时，但一般发生率都不太高。

这类反应主要见于少数敏感者，最好能在接触这类致敏物前发现这类敏感者，以便及时采取适当的措施。

(二)年龄
年龄对于敏感性是一种重要的影响因素，各个系统和器官的功能状态在不同年龄有明显的差异。

新生儿对于大多数的毒物来说都比成年人敏感。

新生大鼠对于多数的受试药物或毒物的致死效应的敏感性比成鼠高出约0.1—20倍。

有人认为这是由于新生鼠的药动力学与成年鼠有很大不同。

以氯霉素作用为例，它对新生鼠很容易引起心血管衰竭。

原因是幼鼠缺乏葡萄糖醛酸与这类抗生素结合，使氯霉素在幼鼠血中浓度高而且保留时间长，毒作用增强而且持续时间长所致。

生物膜的透过性亦明显影响毒作用。

幼儿的血脑屏障发育不完备，因此幼儿摄入磺胺酰胺时，由于它先与血浆蛋白结合，使血内胆红素游离并通过发育不完全的血脑屏障进人中枢神经系统而造成损害。

老年人对于毒作用的敏感性常明显高于中、青年人，这与老年人多个系统或器官的功能出现下降有关。

代谢速度变慢，使游离毒物在体内停留的时间延．长。

体内Ⅰ、Ⅱ相酶类变化与年龄关系不大，但个别器官有例外。

例如晶体内的GsT随年龄增大而逐渐减少。

在众多的系统中可以神经系统为例说明年龄增长的影响。

老年人神经递质的合成能力下降，会加强某些神经毒物对机体的作用。

例如二硫化碳(CS2)对于神经系统锥体外系的作用是通过抑制多巴胺—β—经化酶，使多巴胺转化成肾上腺素的能力下降。

老年人这方面的功能已渐渐低下，而且肾上腺受体亦趋于减少。

在这种情况下接触CS2，对其毒作用的敏感性理所当然会显见增加。

类似的情况亦见之于其它系统，因此对于老年人使用药物或接触毒物都要持谨慎的态度。

(三) 性别
性别亦可能造成敏感性差异，已有大量动物实验可予以证明。

但在人类是否同样有这种差异存在?不同学者之间观察结论常不一样，目前尚难以定论。

(四)营养条件
机体的营养状况对于毒物的代谢、储存和毒性都有密切影响。

例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降。

动物饲以含蛋白量为20％的饲料与含5％蛋白饲料的动物相比，前者微粒体酶活性比后者高出一倍。

同样接触一些肝毒物(例如四氯化碳)，其毒性在低蛋白组显著加强。

至于在人类是否有同样的影响，目前仍缺乏明确的证据予以说明。

近年有一些学者研究了限量饮食(dietary restriction，DR)对于动物的影响。

耶是指给予动物应有饲料量的60％，但补充足够的维生素和矿物质。

有’人认为它可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。

动物试验证明了DR可增加大鼠肝和肾脏的GST活性，使致癌物所形成的加合物减少。

因此，DR在什么条件下发生这种有益作用，及DR对人类是否亦有同样作用引起了广泛的注意。

(五)动物笼养形式
动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。

例如异丙基肾上腺素对单独笼养三周以上的大鼠，其急性毒性明显高于群养的大鼠。

养于“密闭”笼(四壁和底为薄铁板)内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼(铁丝笼)中的大鼠为低。

归纳而言，造成机体对于毒物敏感的原因看来是多方面的。

这些因素之间相互影响，最后形成一个综合的机体敏感性。

这方面的研究目前仍然处于初步的阶段。

对于毒作用敏感性的深入研究将会加深对毒作用发生、发展机制的认识，并进一步推动实际预防工作向前发展。

环境因素
一、气象条件
有人比较了58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响。

结果表明，55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小。

引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低，而引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。

环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变某些生理功能(通气、循环、体液、中间代谢等)并影响毒物的吸收、代谢、毒性等。

其它物理因素如气压、气温的改变对某些毒物的毒性亦有影响。

二、季节或昼夜节律
生物体的许多机能活动常有周期性的波动。

如24小时的(昼夜节律)或更长周期(季节节律)的波动。

毒物的毒性可因每日给药的时间不同或给药的季节不同而有差异。

如苯巴比妥对小鼠的睡眠作用于下午2时给药的出现睡眠时间最长，而清晨2时给药睡眠时间最短(约为下午2时给药的40％一60％)。

大鼠血嗜酸性粒细胞；淋巴细胞和白细胞计数的量均呈现昼夜节律。

人排出某些药物的速度亦显示有昼夜节律。

例如口服水杨酸，于早上8时服，排出速度慢，在体停留时间最长，而晚上8时服，排出速度快，在体内停留时间最短。

这种机能活动的昼夜节律有的是受体内某种调节因素所控制，如切除肾上腺后的大鼠其昼夜节律变得不明显；有的是受外环境因素如进食、睡眠、光、温度等所调节，如单独笼养动物昼夜节律的幅度减小。

动物处于24小时光照下昼夜节律消失。

大鼠对吸入二氯乙烯(vinyli—dene chloride)毒性的感受性有昼夜节律，这与肝谷胱苷肽浓度的节律有关，而谷胱苷肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关。

此外，某些毒物的毒性尚有季节性的差异。

例如给予大鼠苯巴比妥钠的睡眠时间以春季最长，秋季最短(只有春季的40％)。

有人认为动物对毒物毒性敏感性的季节差异，与动物冬眠(hibernation)反应或不同地理区域的气候有关。

化学物的联合作用
两种以上毒物同时或先后作用于机体时会出现某种形式的综合反应称为化学物的联合作用。

联合作用分为以下几类：
一、非交互作用
∙相加作用(addition joint action)：见于结构相似或同系衍生物，如其作用靶子相同，则毒性表现为各单个毒物效应的总和；
2、独立作用(independent joint action)：这是由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。

二、交互作用
两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用(interaction)。

∙协同作用(synergistic effect)：表现为各个毒物的综合效应大于各单个毒物效应的总和，即毒性增强作用。

其发生的途径是多方面的，例如可能由于不同毒物进入机体后相互作用产生新的药物，可使毒性增强；
∙加强作用(potentiation joint action)一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时时期毒性效应增强，称为加强作用。

∙拮抗作用(antagonistic joint action)：即进入体内几种毒物其毒性作用的总和低于各化合物单独毒效应的总和。

在30℃以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。

紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的
抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。

噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。

一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。