头孢唑肟酸合成方法研究
关于头孢唑肟钠生产工艺的分析
关于头孢唑肟钠生产工艺的分析作者：孙娜来源：《科学与财富》2016年第19期摘要：头孢唑肟钠是日本藤泽公司研发的第三代头孢类抗生素，中文别名又称作安保速灵或益保世灵。
头孢唑肟钠的主要功能是治疗因敏感细菌感染所引发的败血症、生殖系统感染以及呼吸道感染等疾病。
由于头孢唑肟钠具有生产成本较低、治疗效果好等特点，需求量相对较大，为了保证供求平衡，有必要对现有的药品生产及合成工艺进行分析探讨，并在此基础上探寻技术革新和优化的可能性，为提高头孢唑肟钠的高质量、高效率生产合成提供保障。
关键词：头孢唑肟钠；生产工艺；合成方法头孢唑肟钠作为一种化学药品，目前使用较为广泛的合成工艺有三类：一类是以碳酸钠为转钠剂；另一类是以乙酸钠为转钠剂，转化后在丙酮中析出得到初级产品；最后一类是以三乙胺作为助溶剂，形成头孢唑肟钠酸的三乙胺盐，然后将异辛酸钠作为转钠剂，最后利用乙醇析出得到初级产品。
文章结合试验，对头孢唑肟钠的合成方法进行了注意检验，并在此基础上对试验结果进行了分析，探究了多个因素对头孢唑肟钠收率的影响作用。
一、试验仪器与试剂头孢唑肟钠合成所需仪器为BruckerAMX-500核磁共振仪、红外光谱仪、Agilent1100高效液相色谱仪、温度计等。
所需试剂为：头孢唑肟酸（质量分数99.8%）、氢氧化钠、碳酸氢钠、丙酮、无水乙醇、碳酸钠、异辛酸钠等。
二、合成方法将15.32g的头孢唑肟酸加入100mL的四口瓶中，使之悬浮于30mL水中。
之后滴加含有异辛酸钠16.7g的异丙醇20ml，溶解后成为淡黄色的透明溶液。
运用活性炭1.0g对溶液进行室温脱色30min，再进行过滤，用5ml的水洗涤，将滤液合并[1]。
滴入300ml的异丙醇，析出白色固体。
白色固体析出后，在0～5°环境下，以较慢速度搅拌2h，再次进行过滤，采用异丙醇洗涤滤饼在35℃真空环境下干燥4h，最后得出头孢唑肟钠16，23g。
其含水量为6.20%，收率为145°，熔点为227℃，旋光度为145°，纯度为99.34%。
抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成优化
抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成优化[摘要]目的研究抗生素头孢唑肟丙匹酯的合成方法。
方法以头孢唑肟酸为原料经三步反应合成头孢唑肟丙匹酯。
结果目标化合物总收率41.5%，结构经1h-nmr和ms确证。
结论用本法合成头孢唑肟丙匹酯，原料易得，操作简便，易于工业化生产。
[关键词]头孢唑肟丙匹酯；抗生素；合成中图分类号：ts802.8文献标识码：a文章编号：1009-914x（2013）17-0255-01头孢唑肟丙匹酯（ceftizoxime alapivoxil）化学名为（6r，7r）-7-[[（z）-2-[[[（s）-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯单盐酸盐，由日本京都药品公司研制，是头孢唑肟的双官能口服前体药物，后转让给日本的旭化成公司，该药已完成iii期临床，目前在注册中，是近年可能上市的头孢菌素类药物。
该药具有均衡的水溶性和脂溶性，它不仅具有很好的抗菌活性，而且具有很高的甜度，尤其适合儿童服用。
1 合成方法目前国内还未有头孢唑肟丙匹酯的合成报道，根据相关文献，大多采用头孢唑肟酸或其盐为原料，先4-位酯化，再7-位侧链缩合，然后脱保护，成盐酸盐来制得头孢唑肟丙匹酯。
该方法副产物较多，不易纯化，需要采用柱色谱来分离精制产物，不适合放大生产。
针对以上不足，综合考虑国内原料来源，本文采用以下合成路线分三步进行头孢唑肟丙匹酯的合成。
第一步：以头孢唑肟酸为原料，经过与boc保护l-丙氨酸缩合反应制得7-[[（z）-2-[[[（s）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2），第二步：与特戊酸碘甲酯反应制得7-[[（z）-2-[[[（s）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲酯（3），第三步：用hcl-异丙醇溶液脱保护，成盐酸盐制得头孢唑肟丙匹酯。
抗生素头孢唑肟合成工艺的探究
３ Ｃ型酸度计 （ 金坛市顺 华仪器有限公司） ； 美 国 Ｗｅ ｌ ｃ ｈ干 式 隔 膜 真 空 泵
化Ｔ有 限公司） 、 四氢呋喃 （ 四平市精 细化 学品有限公司） 、 盐酸 （东莞 市盛 龙化 工有限公司） 、 氢氧 化钠 （ 沈 阳华特化 学有 限公司） 、 乙酸 乙酯 （ 沈 阳华 特化 学有限公司） 、 氢 氧化钠 （ 沈阳华特 化学有限公司） 。 １ ． ２仪器： Ｅ Ｘ１ ６ ０ ０四元低压梯度液相色谱仪 （ 南京科捷分析仪器 有限 公 司） ； Ｂ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒ Ａ Ｖ ． ４ ０ ０型 核 磁 共 振 仪 、 Ｅ ｓ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ３ ０ ０ ０型 Ｌ Ｃ— ＭＳ质 谱 仪 ； Ｊ ＭＬ Ａ Ｂ Ｏ Ｔ Ｗ 系列 通用 水浴槽 （ 优 莱博技 术 （ 北京） 有 限公 司） ； Ｉ Ｋ Ａ Ｒ Ｖ１ ０ 控制 型 ｖ旋转蒸 （ 广 州仪科实验室技术有 限公司） ｉ瑞士梅特勒一 托利多 ＭＳ精密天平 （ 梅特 勒一 托利 多中国公司） ； Ｊ ＭＬ Ａ Ｂ Ｏ Ｔ ｗ 系列通 用水浴 槽 （ 优莱博技术 （ 北京） 有限公司） ； Ｈ ｉ ｓ ｔ ｏ ｏ ｎ Ｌ ａ ｂ Ｉ － ０ ５实验 室 超 纯 水 器 （ 科 尔 顿 （ ｃ ｏ 国） 有 限公司） 精 密显微熔 点测定仪 （ 上海精科 物理光 学仪器厂 ） ； Ｐ ＨＳ
关键词 ： 头 孢 唑肟 ： 合 成； 研 究
头孢唑肟 别名为头孢 去甲噻肟、 安普 西林、 去 甲酰氧 甲基唑肟 头孢菌
７ ５ ． ３ ％。 实验结果表 明三 乙胺的使用量对头孢唑肟酸的收率无 明显影响 ， 所 以选择 ７ － Ａ ＮＣ Ｎ与三乙胺的比例为 １ ： １ ． ２ 。 ・ ３ ． ３头 孢 唑 肟 钠合 成碱 的 使用 的影 响 分别采用在合 成时分别采用 碳酸钠 、 碳 酸氢钠、 异辛酸钠 和氢氧化钠 进行实验 。采 用碳酸钠为溶剂时头孢唑肟钠 收率为 ６ ５ ． ２ ％； 采用碳酸氢钠
头孢唑肟钠的合成工艺研究
Agilent 1200高效液相色谱仪。
1.2头孢唑肟酸的合成[3～11]
取7-ANCA20 g（0.100 mol）加入二氯甲烷150 mL和30mL异丙醇混合液中，搅拌成混悬液，室温下滴加三乙胺25 mL（0.200 mol），滴毕，搅拌10 min,将AE活性酯38.72 g（0.100 mol）加至上述溶液中，25～30℃反应至终点。反应毕，用300mL×2水提取，合并水相，用2mol/L盐酸调pH至5.5，加入活性炭1.0 g，室温脱色30 min后过滤，水洗滤饼，合并滤液，用2mol/L盐酸将滤液pH调至2.0，析出淡黄色固体,过滤，二氯甲烷（30 mL×3）洗滤饼，45℃真空干燥4h，得头孢唑肟酸34.6g，收率90.3%,HPLC归一化法纯度99%以上。
3结论
本研究结合工业化生产的实际，以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸（7-ANCA）为原料，与2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（AE活性酯）反应制得头孢唑肟酸，再与无水碳酸钠反应制得头孢唑肟钠。此路线具有原辅料易得，反应条件温和，操作简便易行，环境友好，反应收率高的特点，适于工业化生产。
图1头孢唑肟钠的合成路线
Fig.1 Synthesis of ceftizoxime sodium
1实验部分
1.1主要试剂和仪器
7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA,浙江台州新星制药厂)，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（AE活性酯，山东沂源制药厂，HPLC法纯度99.7%），其他试剂为工业品。
关于头孢唑肟钠的合成技术分析
实验结果表明采用 ４ 一 二甲氨基吡啶作为催 化剂 ， 效果最好 。分别采用不同 量的 ４ 一 二 甲氨 基 毗 啶 进 行 实 验 。 ４ 一 二 甲氨 基 吡 啶 使 用 量 为 零 点 一 克 时 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺 氨 噻 肟 活 性 酯 的收率为百分之 八十六点二 ， 含量 为百分之 九十点六， 有关物质为 百分之 零点四； ４ － 二 甲氨 基 毗 啶 使 用 量 为 零 点 二 克 时邻 苯二 甲酰 亚 胺 氨 噻 肟 活 性 酯的收率为百分之 八十八点二 ， 含量 为百分之 九十一点三 ， 有关物 质为 百 分之零点四； ４ － 二 甲氨基毗啶使用量为零 点三 克时邻苯二甲酰亚胺 氨噻肟 活性酯的收率为 百分之九十一点二 ， 含量为 百分之 九 卜 二点三 ， 有 关物质 为百分之零点四： ４ 一 二 甲氨基吡啶使用量为零点四克时邻苯二 甲酰亚胺氨 噻肟活性酯 的收率 为百分之九十三 点二， 含量为 百分之九十三 点五， 有关 物 质 为 百 分之 零 点 四 ； ４ 一 二 甲氨 基 吡 啶 使 用 量 为 零 点 五 克 时 邻 苯 二 甲酰 亚 胺 氨 噻 肟 活 性 酯 的 收 率为 百分 之 九 十一 点 ＝ ＝ ， 含量 为 百分 之 九 十 一 点二 ， 有关物质为百分之零 点四； ４ 一 二 甲氨基吡啶使用量为零 点六克时邻苯二 ： 甲 酰亚胺氨噻肟活性酯的收率为百分之 八十 九点六 ， 含量为百分之九十一点 四， 有关物 质为百分 之零 点五。 实验结果表明采用零点四克时效果最好 。 ●
可调台式超声器 （ 上海垒固仪器有限公司） ； ＨＮ超 声 波 清 洗 机 加 热 型 （ 上 海
汗诺仪 器有限公司） ； Ｆ Ｚ Ｇ一 ４真 空干 燥箱 （ 南京神威 制药设 备有限 公司） ；
头孢唑肟钠合成工艺研究
文章编号: 1007-6611(2009)07-0617-04头孢唑肟钠合成工艺研究朱小芝, 张爱荣, 张海燕, 白斌艳 (山西华元医药集团有限公司, 太原 030032)摘要: 目的 对头孢唑肟钠的合成工艺条件进行研究。
方法 以廉价的乙酰乙酸乙酯为起始原料,经亚硝化、溴化、环合、甲基化一锅反应,水解后得氨噻肟酸,与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应合成邻苯二甲酰亚胺氨噻肟活性酯,然后与7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(72ANCA)缩合制得头孢唑肟酸,再与成盐剂反应得头孢唑肟。
结果 该合成工艺切实可行,其产率达到93.5%。
结论 该合成工艺操作简单,原料易得,总收率高,副反应少,同时降低了成本,具有良好的应用前景。
关键词: 头孢唑肟钠; 合成; 乙酰乙酸乙酯; N-羟基邻苯二甲酰亚胺; 7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸中图分类号: T Q460.6 文献标识码: AProducti on technology of cefti zox im e sod i u mZHU Xiao2zhi,Z HANG A i2r ong,ZHANG Hai2yan,BA I B in2yan(Shanxi Huayuan Phar m aceutical Group L td.,Taiyuan030032, China)Abstract: O bjective To study the conditi ons f or p r oducti on technol ogy of ceftizoxi m e s odiu m. M ethods Cef otaxi m e a mmonia acid was first p repared fr om the cheap ethyl acet oacetate t o carry out nitr osati on,br om inati on,cyclizati on,methylati on2pot reacti on,and hy2 dr olysis.Then phthali m ide a mmonia cef otaxi m e active ester was composed by the reacti on with N2hydr oxyphthali m ide,and then cefti2 zoxi m e acid was obtained by condensati on with72ANCA.The ceftizoxi m e s odiu m was finally obtained by the reacti on with salt agent. R esults The p r ocess was p racticable,and the yield was93.5%. Conclusion The synthetic p r ocess is si m p le,easy t o get raw materi2 als with a high t otal yield,fe w side effects,l ow cost,and has a good app licati on p r os pect.Key words: ceftizoxi m e s odiu m; synthesis; ethyl acet oacetate; N2hydr oxy phthali m ide; 72ANCA 头孢唑肟钠最早由日本藤泽药品工业株式会社研制开发,并于1982年首先在日本上市,商品名epocelin(益保世灵),本品属第3代头孢菌素抗生素,具有广谱、高效、耐酶、低毒和能透过血脑屏障的特点。
头孢唑肟钠生产工艺及条件的研究
头孢唑肟钠生产工艺及条件的研究【摘要】本文对头孢唑肟钠的合成进行研究并对其含量进行测定。
测定方法：色谱柱为奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm），pH3.6的缓冲液（1.42g 柠檬酸和3g磷酸氢二钠用水溶解并稀释至1000m1）-乙腈（90：10）为流动相，流速0.9mL·min-1；柱温：35℃；检测波长为254nm。
此测定方法准确、重现性好；该工艺路线操作简便，成本低，适合工业生产。
【关键词】头孢唑肟钠；合成；研究头孢唑肟钠为半合成的第三代头孢菌素，别名为头孢去甲噻肟、安普西林、去甲酰氧甲基唑肟头孢菌素、去甲氨噻肟头孢菌素、安保速灵等[1-8]。
头孢唑肟钠抗菌谱较广，对链球菌属、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌及肠细菌属等均有抑制作用[9-12]。
头孢唑肟钠主要用于敏感细菌所呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤等。
本实验对头孢唑肟钠的生产工艺及条件进行研究。
1.仪器与试剂1.1仪器WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；LHC 双频液晶显示超声波清洗器（上海科导超声仪器有限公司）；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；HT-230色谱柱温箱（上海吉理科学仪器有限公司）；VERTEX VI500高效液相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）；TU-1950系列紫外可见分光光计（北京普析通用仪器有限责任公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；JA1003N 电子精密天平（上海佑科仪器仪表有限公司）。
1.2色谱柱奥泰公司C18色谱柱（220mm×4.6mm，5μm）。
1.3试药乙腈（上海德正化工有限公司）、甲醇（上海德正化工有限公司）、磷酸二氢铵（上海优浦科学仪器有限公司）、磷酸（江苏华宇化工有限公司）、柠檬酸（江苏天成生化制品有限公司）、乙酰乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、N - 羟基邻苯二甲酰亚胺（宜兴市银诚化工有限公司）、N，N-二甲基苯胺（宜兴市银诚化工有限公司）、二甲氨基吡啶（江苏天成生化制品有限公司）、异辛酸钠（江苏天成生化制品有限公司）、三乙胺（宜兴市银诚化工有限公司）、亚硝酸钠（浙江台州中荣化工有限公司）、碳酸氢钠（浙江台州中荣化工有限公司）、乙醇（江苏天成生化制品有限公司）、四氢呋喃（江苏天成生化制品有限公司）、乙酸乙酯（宜兴市银诚化工有限公司）、无水碳酸钠（宜兴市银诚化工有限公司）。
头孢唑肟酸合成工艺
头孢唑肟酸合成工艺嘿，朋友们！今天咱来聊聊头孢唑肟酸的合成工艺。
这可真是个有意思的事儿呢！你想想看，就好像搭积木一样，我们要把各种不同的“小零件”巧妙地组合在一起，才能最终搭建成头孢唑肟酸这个“大房子”。
那这些“小零件”都有啥呢？这可就有讲究啦！首先得有合适的原料吧，就像做菜得有好食材一样。
然后呢，还得有一系列的反应条件，温度啦、压力啦、反应时间啦等等，一个都不能马虎。
这就好比炒菜时的火候，大了小了都不行，得恰到好处。
在合成过程中，每一步都得小心翼翼的，就跟走钢丝似的，稍微有点偏差可能就前功尽弃啦。
这可不是闹着玩的呀！咱得时刻保持警惕，不能有丝毫松懈。
比如说，在某个反应步骤中，如果温度没控制好，那可能就会得到一堆乱七八糟的东西，而不是我们想要的头孢唑肟酸。
这多让人郁闷呐！还有啊，不同的反应步骤之间的衔接也很重要。
就像接力比赛一样，每一棒都要稳稳地交接好，不然整个比赛不就乱套啦？这合成工艺也是如此呀！而且哦，这其中的细节可多了去了。
每一种试剂的添加顺序、添加量，那都是有严格要求的。
这可不是随便乱来的哟！你能想象如果乱加一气会变成啥样吗？那肯定是一塌糊涂呀！咱再想想，这合成工艺不就像是一场精心编排的舞蹈嘛，每一个动作、每一个节奏都要恰到好处，才能跳出优美的舞姿，才能得到我们想要的头孢唑肟酸呀！这多神奇呀！在实际操作中，科研人员们那可真是绞尽脑汁，不断尝试和改进。
他们就像勇敢的探险家，在未知的领域里摸索前行，寻找着最佳的合成路径。
他们的努力和付出，才让我们有了这么好的药物呀！总之呢，头孢唑肟酸的合成工艺可不是一件简单的事儿，它需要我们的细心、耐心和智慧。
只有这样，我们才能成功地合成出高质量的头孢唑肟酸，为人们的健康保驾护航。
这难道不是一件非常有意义的事情吗？所以呀，大家可别小看了这小小的头孢唑肟酸的合成工艺哦！。
关于头孢噻肟酸合成技术的分析
关于头孢噻肟酸合成技术的分析生素酶催化与结晶技术国家地方联合工程实验室河北石家庄052165河北省头孢类药物制备技术创新中心河北石家庄052165摘要：头孢噻肟钠属于第三代头孢类半合成光谱维生素，头孢噻肟的抗菌性较强，且患者服用之后出现副作用的概率较小。
头孢噻肟钠能够抑制很多厌氧菌，同时能够对抗肠杆菌。
在医学上头孢噻肟钠通常被用在呼吸道、腹腔、生殖器和消化道及败血症、化脓性脑膜炎的感染中。
头孢噻肟钠的重要原料包括头孢噻肟酸，随着行业发展水平不断进步，行业及患者对药物质量都提出了更高要求，要确保头孢噻肟钠能够与市场要求相符合，制药行业必须要提究和探讨。
关键词：头孢噻肟酸；合成技术前言：制药企业要提高头孢噻肟钠的质量，就必须对头孢噻肟酸的合成技术进行改善和升级。
当下头孢噻肟钠酸的合成主要依靠活性酯法，活性酯法分成三嗪酮活性酯法、AE-活性酯法及含磷活性酯法等，药物生产中用到最多的方法是AE-活性酯法，溶剂包括丙酮氯甲烷、四氢呋喃及丙酮等。
但是上述这几种溶剂在具体使用过程中都有非常明显的缺陷，要对头孢噻肟酸的合成技术进行升级，制药企业需要对溶剂配比进行改进，对溶媒种类和配比进行改变。
1.实验概述头孢噻肟属于头孢菌素类抗生素，主要特点有高效、低毒等，对需氧菌和一些厌氧菌都有一定的抗菌活性，尤其对对革兰氏阴性菌具有非常强的杀灭效果[1]。
头孢噻肟酸是头孢噻肟钠主要原料。
经过数据对比及相关研究，医疗机构发现影响头孢噻肟钠色级的主要因素是头孢噻肟酸色级，要对头孢噻肟钠产品色级进行改善，制药企业必须对头孢噻肟酸的合成技术进行改善。
活性酯法是当下最常见的合成头孢噻肟酸的方法，苯并噻唑活性酯是国内用到最多的方法[2]。
使用上述两种方法制成的头孢噻肟酸的纯度并不是非常高、质量难以达到市场要求，由于头孢噻肟钠是头孢噻肟钠的重要成分，所以头孢噻肟酸的质量和纯度会对头孢噻肟钠的质量和纯度产生影响，纯度和质量不高的头孢噻肟钠应用在临床治疗中，会导致治疗效果出现偏差，影响最终的治疗成果。
头孢噻肟酸合成工艺的研究
头孢噻肟酸合成工艺的研究作者：生中华来源：《科学与财富》2018年第17期摘要：头孢噻肟酸为半合成肟型头孢菌素，为第三代头孢菌素。
头孢噻肟酸以发酵生产的头孢菌素C为原料，再经一系列反应、脱色、结晶得到头孢噻肟成品。
实验分别对头孢噻肟酸合合成过程的结晶pH值、结晶时间、回流反应时间进行了考察。
关键词：头孢噻肟酸；合成；研究头孢噻肟酸为半合成肟型头孢菌素，为第三代头孢菌素。
头孢噻肟酸以发酵生产的头孢菌素C为原料，经裂解得7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再经一系列反应、脱色、结晶得到头孢噻肟成品。
头孢噻肟酸主要用于敏感菌所致呼吸系统感染，泌尿系统感染，胆道及肠道感染，皮肤及软组织感染，烧伤和骨关节感染等。
实验分别对头孢噻肟酸合合成过程的结晶pH值、结晶时间、回流反应时间进行了考察。
1 仪器与试药Temp300双通道热电偶式温度计（塞默飞世尔科技水质分析仪器）；Varian U-nity Inova 400（400MHz）型核磁共振仪（美国Vatian公司） CO-Ⅳ色谱柱温箱（恒温柱箱）（天津琛航科苑科技发展有限公司）；长城狮鼎SHB-III型台式循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；LU230四元低压梯度液相色谱分析系统（大连依利特分析仪器有限公司）；；双向磁力搅拌器（北京来亨科贸有限责任公司）；美国泽拉布Super超越系列全触屏超纯水系统（上海和泰仪器有限公司）；Edwards nXDS10i涡旋式干泵（北京帅恩科技有限责任公司）；TDZ4台式低速离心机（湖南赫西离心机仪器有限公司）；BILON-1000C多用途恒温超声提取机（上海比朗仪器制造有限公司）；Waters VanGuard保护柱（沃特世科技（上海）有限公司）；JASCO V-7000系列紫外可见近红外分光光度计（沈阳佳士科商贸有限公司）。
二甲基乙酰胺（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；二氯甲烷（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；TEA（南京化学试剂股份有限公司）；乙醇（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；氢氧化钠（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）；盐酸（河南萨默生物科技有限公司）；磷酸二氢铵（南京化学试剂股份有限公司）；磷酸（昆山诺普森实验室用品科技有限公司）。
头孢噻肟酸合成工艺的研究
头孢噻肟酸合成工艺的研究【摘要】目的探讨头孢噻肟酸的合成工艺，优化反应条件，提高产品质量，降低生产成本。
从符合一般药典标准到国内外一致性评价要求的不同质量、成本需求出发摸索出相适应的工艺路线。
方法采用7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与AE-活性脂（MAEM）缩合法合成头孢噻肟酸，考察反应溶剂、缩合剂、萃取、结晶溶剂、反应温度、反应时间等因素对反应收率、颜色和纯度等的影响。
采用高效液相色谱法（HPLC）对产品进行质量分析。
结果经各方面因素综合考虑，确定最佳合成、结晶工艺条件为：反应溶剂为二氯甲烷，缩合剂为三乙胺，结晶溶剂最佳为乙醇、二氯甲烷。
根据不同质量或成本需求反应温度为5-25℃，反应时间为1-3h，结晶温度最佳10-25℃，养晶时间从温度降至10℃后1-2小时。
7-ACA与AE-活性脂（MAEM）的摩尔比为1:1.07-1.2。
在不同条件下，头孢噻肟酸的收率一般在86%-98%，纯度在93%-98%。
结论本研究论证了多种简便、高效、环保的适应不同需求的头孢噻肟酸合成工艺路线，为不同质量、成本要求的头孢噻肟酸的生产提供了很好的参考。
【关键词】头孢噻肟酸；合成工艺；结晶；收率；纯度；优化；一致性评价。
头孢噻肟酸是一种重要的头孢菌素类抗生素中间体，可用于制备第三代头孢菌素类抗生素[1]头孢噻肟钠。
头孢噻肟钠具有广谱、高效、低毒的特点，是治疗多种细菌感染的重要药物之一[2]目前，头孢噻肟酸的合成方法主要有两种：一种是以7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）为原料，经过羧基保护、氨基取代、羧基解除保护等步骤得到；另一种是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，与AE-活性脂（MAEM）缩合得到。
前者工艺复杂，操作难度大，产物纯度低；后者工艺简单，操作容易，产物纯度高。
因此，本研究采用后者方法进行头孢噻肟酸的合成，并对其工艺条件进行优化。
本研究的创新点在于用二氯甲烷代替四氢呋喃等其他溶剂，辅助溶剂由甲醇且禁水反应，改进为用乙醇可有少量水反应，极大的降低了二氯甲烷等溶剂回收难度，在提高经济性的前提下产品质量也有所提升，尤其是萃取结晶工艺可以确保钠盐生产能达到一致性评价的质量要求，更有利于产业化，也可以更好的满足不同客户不同需求的选择性。
抗生素头孢唑肟合成工艺的探究
抗生素头孢唑肟合成工艺的探究摘要：目的：合成抗生素头孢唑肟。
方法：采用7-ANCA与AE 活性酯缩合反应来制备头孢唑肟；结果与讨论：目标化合物的收率为86.8%，纯度为99.32%（HPLC）。
该方法的原料廉价易得，反应条件容易控制，非常适合用于头孢唑肟的工业化生产。
关键词：头孢唑肟7-ANCA AE活性酯抗生素合成头孢唑肟为第三代头孢菌素，其抗菌谱较广，对革兰氏阳性菌的作用活性弱于第一代头孢菌素，但对革兰氏阴性菌的作用活性较强，对肾基本无毒。
抗生素头孢唑肟的生产方法，国外的专利报道已经过期，而国内各制剂生产厂家所需的原料都是进口的，因此研究其合成工艺来降低原料成本，具有十分重要的现实意义。
1 头孢唑肟合成路线的分析目前文献中提到的头孢唑肟合成路线，主要有以下两类：（1）酰氯法。
文献中以氨噻肟乙酸为原料，与三氯氧磷反应后得到噻肟乙酰氯，然后再与7-氨基-3-去甲头孢烷酸反应得到头孢唑肟酸；头孢唑肟酸溶于稀氢氧化钠溶液后慢慢滴加到污水乙醇中得到目标产物。
（2）活性酯法。
文献中以7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸（7-ANCA）与AE活性酯在四氢呋喃溶剂中生成头孢唑肟酸，然后与无水乙醇反应得到目标产物。
本文中将采用7-ANCA与AE活性酯缩合反应来制备头孢唑肟，AE活性酯目前市场价格比较便宜且非常易于购买，因此工艺的重点在于7-ANCA的合成。
2 头孢唑肟合成工艺的分析2.1 试验仪器和设备pHS-25型精密pH计、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、A V-500型核磁共振仪、JB-50增力电动搅拌器、LC-10A型HPLC、FTS-135型傅立叶变换红外光谱仪、XT-4显微熔点测定仪；所用试剂均为市售分析纯。
2.2 7-ANCA合成工艺的分析（1）操作方法的分析。
将1000?mL的去离子水加入2000?mL 四口瓶中，在搅拌作用下加入59g的7-苯乙酰氨-3-无-头孢-4-羧酸（0.185?moL），然后缓慢加入11.6?g的碳酸钠（0.11?moL）；在上述体系中分别加入6?g硅藻土和6g活性炭，在室温下脱色约1?h，然后过滤；将45gPGA-450酰化酶加入到滤液中，然后加入18.4?g的碳酸氢钠（0.22?moL），在35?℃的温度下反应5?h；过滤PGA-450酰化酶，用2N盐酸调节滤液的pH为4.5，然后降温至0?℃，慢速搅拌约2?h；过滤后在35℃温度下进行真空干燥，得到31.4?g的7-ANCA。
针对新方法合成头孢噻肟酸的研究
针对新方法合成头孢噻肟酸的研究作者：戴旭东来源：《中国科技博览》2015年第10期[摘要]目的：为头孢噻肟酸的合成方法进行改进研究，以提高我国头孢噻肟酸生产水平提供借鉴。
方法：在原有合成工艺的基础上进行改进，并交叉使用新旧工艺，以达到提高头孢噻肟酸合成生产水平的目的。
新工艺的方法主要是利用萃取分相法除去掉已经溶解好的7-ACA 中的杂质，之后再在一定的催化条件下利用AE-活性酯完成头孢噻肟酸的合成。
[关键词]工艺；合成；头孢噻肟酸；杂质；新方法中图分类号：P111.2 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0388-01头孢噻肟钠是一种较为常见的抗菌类临床药物，其属于第三代头孢，为半合成肟型头孢菌素，一般多用于治疗革兰阴性菌的抑菌和杀菌中，特别是对于肠杆菌来讲，药效非常快。
因此在临床医学中多被用于治疗敏感菌导致的各种感染，具有高效、广谱、低毒、耐酶等多种优点。
当然，其除了对革兰氏阴性菌有很好的杀菌效果以外，其对于革兰氏阳性菌、需氧菌和一定的厌氧菌也能起到很好的抑菌杀菌效果。
最早的头孢噻肟钠是在上世纪80年代的德国开始生产上市的，是由德国一家德日合资企业研发而成的，并在1981年得到了美国FDA的认可。
之后，头孢噻肟钠就开始在全世界流通生产，为抗生素药物的进一步发展起到了极大的推动作用。
而在头孢噻肟钠的生产中，头孢噻肟酸是一种不可或缺的核心原材料。
通常情况下，在合成头孢噻肟酸时，多采用已经经过发酵的头孢菌素C作为合成原材料，并对其进行裂解得到7-ACA，之后再利用AE-活性酯进行硅脂化，使其与之发生催化反应，经过与侧链酸缩合、水解、结晶，最终得到头孢噻肟酸的成品。
1、合成路线分析化学反应式是了解物质合成路线的最直观方式，在头孢噻肟酸的合成过程中，其化学反应式如下所示：2、实验部分2. 1试剂与仪器（1）试剂7 - ACA（自产），工业级；AE活性酯（山东金城医药化工有限公司），工业级；二氯甲烷，工业级；异丙醇，工业级；盐酸，工业级；三乙胺，试剂级；EDTA- 2Na，试剂级；活性炭，工业级；亚硫酸，试剂级；甲醇，工业级。
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展
基于头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展
头孢类药物是一类广泛应用于临床的抗菌药物，其主要原理是通过抑制细菌的细胞壁合成来达到杀菌效果。
目前头孢类药物的临床应用已经非常广泛，随着新型头孢类药物的不断推出，这类药物的前景也越来越光明。
头孢类药物的化学合成过程非常复杂，其中间体氨基噻肟酸是头孢类药物的重要生产中间体，因此其合成过程备受关注。
头孢类药物中间体氨基噻肟酸的化学结构比较简单，其分子中含有噻唑环和胺基。
目前氨基噻肟酸主要通过两种方法进行合成，一种是通过氨解法将头孢类药物中的侧链去除后得到，另一种是通过噻唑环和胺基的缩合反应得到。
氨解法合成氨基噻肟酸的过程主要包括以下步骤：首先将头孢菌素进行光解反应，使其失去侧链；然后在碱性条件下进行氨解反应得到氨基噻肟酸。
该方法具有简单、高效的特点，并且可以通过改变反应条件来得到不同的氨基噻肟酸衍生物，因此在工业上得到了广泛应用。
缩合反应合成氨基噻肟酸的方法相对复杂一些，分为氨基噻肟和噻肟醇缩合反应和噻唑醛和胺基缩合反应两种。
其中前一种方法适用于含有三氟甲基噻唑醇和异丙酰基氨基噻肟衍生物的合成。
缩合反应需要在催化剂的作用下进行，反应物和催化剂的选择对反应结果有着重要的影响。
目前常用的催化剂有各种酸性催化剂和金属催化剂等。
缩合反应的成功与否取决于反应物的纯度、溶剂、反应时间等多种因素，因此反应过程需要仔细控制。
总体来说，氨基噻肟酸作为头孢类药物生产的重要中间体，在现代化学合成技术的推动下，不断有新的方法得到开发和优化，为头孢类药物的生产和应用提供了保障。
未来随着人们对头孢类药物的认识和需求不断提高，对于氨基噻肟酸合成的研究与发展也将更加深入和广泛。
头孢噻肟酸合成新方法研究
头孢噻肟酸合成新方法研究
方时亮;丁自更;邵明华
【期刊名称】《化学世界》
【年(卷),期】2001(42)8
【摘要】研究了以二甲基乙酰胺 ( DMA)为催化剂 ,7-氨基头孢烷酸 ( 7- ACA)与苯并噻唑活性酯( MEAM)为原料 ,一步合成头孢噻肟酸的实验过程。
探讨了催化剂用量、反应物用量、反应溶剂选择、结晶 p H等对反应的影响 ,在最佳条件下 ,头孢噻肟酸的合成摩尔收率超过 97%
【总页数】3页(P430-431)
【关键词】头孢噻肟酸;催化;合成;头孢噻肟钠;原料;二甲基乙酰胺;催化剂
【作者】方时亮;丁自更;邵明华
【作者单位】上海新亚药业有限公司研究所
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463.5
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头 孢 唑肟 （ｅｔ ｏ ｉ ， １是 日本 藤 泽 公 司研 发 ｃ ｆ ｚ ｘｍｅ ） ｉ
制 备 头 孢 唑肟 酸 ， 但 工 艺 路 线较 长 ，产 品质 量 难 于 满 足 要 求［。 国外报 道 的头 孢 唑肟 酸合 成 方法 主 要有 酰 氯 法 、活 性硫 酯法 及 二环 己基碳 二 亚胺（ Ｃ 直接 ＤＣ ）
结 果 确 立 了较 优 合 成 工 艺 条 件 ： 以 乙 酸 乙 酯 为 溶 剂 ，ｎ７ＡＮ Ａ）： （ 活 酯 ）： （ Ｌ胺 ） １：１ ２ ，产 品收 率 ９ ．％， 纯 （． Ｃ ｎＡＥ ｎＺ ＝ ． 时 ２： １８ 度 ９ ．５ Ｈ Ｌ ） ９８ ％（ Ｐ Ｃ ，产 品质 量 符 合 药 典 标 准 。 结论 此方法简捷 、易于产业化 。 关 键 词 ：头 孢 唑肟 酸 ； ７氨 基 ．． 甲基 ．． 孢 烷 酸 ； 合 成 ． ３去 ３头
ｑ ｌｔ ｆｐ ｏ ｕｃ ｏｎ ｏｒ ｓｔ ｔ ｅ Ｃｈｉ ｅ ｅ Ｐｈ ｒ ｃ ｏｅａ ｓａ ｄａ ｄ ． ｎｃ ｕｓｏ Ｔｈｉ ｔ ｏｄ ｗａ ｉ ｕａｉｙ ｏ ｒ ｄ ｔｃ ｆ ｍ ｏ ｈ ｎ ｓ ａ ｍ ｏｐ ｉ ｔ ｎ ｒ ｓ Ｃｏ ｌ ｉ ｎｓ ｓｍｅ ｈ ｓｓｍｐｌ，ｒ ｐｉ ｅ ａ ｄ
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摘要 ： 目的 优 化头孢唑肟酸合成 条件。方法 考察 四氢呋喃 ，乙酸 乙酯 ，二氯 甲烷 ，Ｎ， 二 甲基 乙酰胺 四种溶剂对７氨 Ｎ一 ．
基 一一 甲基 ．． 孢 烷 酸（． ＮＣ 与２（． 基 ．． 唑 基 ．． ３去 ３头 ７Ａ Ａ） ． 氨 ２ ４噻 ２ 甲氧 亚 胺 乙 酸 苯 并 噻 唑硫 酯（ 活 性 酯 ） 成 头 孢 唑 肟 酸 收 率 的影 响 。 ＡＥ 合
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中 国抗 生 素 杂 志 ２ １ 年２ 第 ３ 卷 第 ２ ００ 月 ６ 期
文 章 编 号 ： １０ —６ ９２ １）２０ ２ —３ ０ １８ ８ （０ ００ —１９０
头 孢 唑 肟 酸 合 成 方 法研 究
付德 才 李航 徐 成博 蔡 娟 娟 陈兴 贺
（ 河北科技大学 ，化 学与制药工程学 院，石家 庄 ０ ０ １） ５０ ８
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