第十四篇 调血脂药课程

对HDL无影响，还能有所提高。
【临床应用】
（1）主要治疗Ⅱa型高脂蛋白血症，与他汀类药 物合用，作用显著增强。 （2）考来烯胺与普罗布考合用：协同降低TC和 LDL-C，还可互相减轻不良反应。 （3）Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与贝特类药物联 合应用。
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【不良反应】
胃肠道反应
应用剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性， 少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不 良、便秘等（一般2w内可消失）。 大剂量可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致），减少 脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸的吸收。
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㈠AS危险因素
• 传统危险因素 • 血脂代谢障碍 • 高血压 • 非传统的危险因素 • 高同型半胱氨酸血症 • 雌激素减少
• 糖尿病
• 肥胖
• 慢性感染
• 内分泌平衡失调
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（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能
1.胆固醇（Ch）：占大约体重的2%， 主要在肝脏和肠粘膜合成，有近30步酶促反 应，其中HMG-CoA还原酶为合成的限速酶。 胆固醇的生理功能：转变为胆汁酸，转 变为7-脱氢胆固醇，继而可转变为维生素D3； 转变为类固醇激素，构成细胞膜并维持其生 理功能。
3.磷脂（PHL）：为人体所有细胞膜和血液的重要组 成物质，对保证生物膜良好的流动性和特殊通透性，维持 神经组织正常兴奋性，乳化脂肪,促进脂肪吸收发挥重要 作用。还是血浆脂蛋白的重要成分，对胆固醇和甘油三酯 在血液中运输是必不可少的物质。
4.脂肪酸(FA)：可由体内合成和从食物中供给。按其
是否含有双键结构分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，因双 键数目的不同还可分为单不饱和和多不饱和脂肪酸（多烯
Ⅱ型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症
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【不良反应】
⒈副作用很少，偶见胃肠道反应。 ⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。 ⒊偶有无症状性转氨酶↑，约1%致肌酸磷酸激酶 （CPK）↑, 停药 2～3个月可恢复。 ⒋＜1%发生横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶(CPK↑,CPK升高是RL的标志) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。 注意 ①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断 ②肌痛应查CPK ③与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。
一、概述
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心脑 血管病的主要病理基础。AS主要发生在大及中动 脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬 化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形 成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成 栓塞。 动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能 发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则 是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代 谢异常具有重要意义。
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脂蛋白的运输功能及其异同点
分类 生成部位
CM 肠壁
运输功能
脂质/肠内→外周组织、肝脏组织
内源性脂质/肝脏 → 肝外组织 内源性脂质/肝脏 → 肝外组织 胆固醇/外周组织 → 肝脏组织 （胆固醇逆转运）
VLDL 肝脏 LDL HDL 肝脏 肝脏、肠壁
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（三）脂蛋白代谢
⑴脂蛋白的正常代谢
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拜斯亭事件
2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售 拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例， 其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而 死亡。 横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横 纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细 胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后 从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉 注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激 酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌 红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。
苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂）
吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐）
环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸）
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【机制】调脂机制和非调脂机制
（一）调脂机制
（1）抑制Ac-CoA羧化酶→FAA从脂肪组织进入肝
合成 TG↓、VLDL↓
（2）增强LPL活性→加速CM、VLDL的分解，增
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Ac-CoA
HMG-CoA HMG-CoA还原酶 MVA
胆固醇 分解 7α羟化酶 活性 经胆道 胆汁酸 门静脉
树脂类 ＋ 胆汁酸
×
螯合剂
胆 汁 酸 结 合 树 脂 作 用 示 意 图
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【作用特点】
LDL-R↑→ LDL↓(25%) → ↓TC(20%)
对VLDL 和TG影响小
脂肪酸）。
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(二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能
甘油三酯（triglyceride ,TG） 胆固醇酯（ CE） 胆固醇（cholesterol ,Ch） TC 游离胆固醇（FC） 磷脂（phosphatide,PHL） 游离脂肪酸(free fatty acid,FAA) + 特点：不溶于水 载脂蛋白（apolipoprotein,Apo) 脂蛋白 按脂蛋白密度高低 （溶于血浆，并能运输和代谢）
他汀类 : 洛伐他汀(Lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin)
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他汀类的体内过程
口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用 度稍高外，多数药物首关消除作用明显。洛 伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏 内将内酯打开才转化成活性物质。除普伐他 汀外，大多数他汀类与血浆蛋白结合率较高。 药物大多经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆 汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。
③避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性→出血倾向）
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2、烟酸（ nicotinic acid，VitB3）
【机制】
减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和 分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。
激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG↓
引起HDL分解减少→HDL↑ 抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集 并扩张血管。
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（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能
2.甘油三酯（TG)：内源性TG可由肝 脏和肠粘膜合成，其主要生理作用是在线 粒体里被氧化分解，供给机体能量。TG还 是机体储存能量的方式，有助于脂溶性维 生素A、D、E、K的吸收利用，TG还可以 保持机体体温，对重要器官起支持和固定 作用。
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（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能
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对他汀类药物的评价
许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显
著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能显著
在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量 目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相关
降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，
的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，
的临床试验依据也最多。
(5.72mmol/L )
HDL－C若＜35mg/dl(0.91mmol/L ) HDL－C应＞40mg/dl(1.04mmol/L )
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（2）脂蛋白代谢异常和心血管疾病
正常人血LDL-C ＜120mg/dl(3.12mmol/L) 临界LDL-C 121~139mg/dl(3.15~3.61mmol/L)
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【不良反应】
⒈胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。 ⒉乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。 ⒊偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑，停药可恢复。
⒋氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、
心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。
注意：①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。
②避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）
加HDL的合成，促进Ch逆转运和粪便Ch的排泄。
（3）促进LDL颗粒的清除
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（二）非调脂机制
⑴降低某些凝血因子的活性 ⑵ 减少纤溶酶原激活物抑制 剂的产生。 ⑶降低血小板的反应性和聚 集性 血栓 治疗 溶解
AS
【作用特点】
VLDL分解↑合成↓→ VLDL↓↓→ TG ↓↓ 、 TC↓ VLDL↓→IDL↓ LDL↓ LDL-R表达↑→ LDL↓→ TC↓ HDL↑→ TC↓
增高LDL-C ＞140mg/dl
(3.64mmol/L )
正常人血TG ＜150mg/dl (1.70mmol /L
血TG增高
） ＞150mg/dl (1.70mmol/L )
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高脂蛋白血症的分型
分型
Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ Ⅳ Ⅴ
血脂蛋白变化
CM↑ LDL↑ VLDL及LDL↑ IDL↑ VLDL↑ CM及VLDL↑
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【临床应用】
Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血症，
尤其是VLDL↑TG↑，同时HDL↓的脂蛋白异常。 吉非贝齐：主要用于Ⅳ型高脂蛋白血症 非诺贝特：为血清高TG血症的首选药，可降低 血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。 环丙贝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症 苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。
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2. 胆汁酸结合树脂
考来烯胺(cholestyramine，消胆胺） 考来替泊（ colestipol，降胆宁） 【治疗AS的机制】（见图） 考来烯胺+胆汁酸→胆汁酸重吸收↓→肝内Ch转化↑ →肝内Ch↓ →LDL-R活性↑→LDL-Ch经受体 进入肝细胞 ↑→血浆 TC和 LDL –Ch↓
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第十四章 调血脂药
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第十四章 调血脂药
学习目标 • 1、掌握他汀类药物药理作用、作用特点、 临床应用及不良反应 • 2、理解贝特类药物的作用及机制、临床应 用及药物相互作用 • 3、了解胆汁酸结合树脂、烟酸类药物的作 用、机制、调脂特点；其他抗动 • 脉粥样硬化药物的作用及应用