头孢地嗪钠合成工艺改进
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Abstract Objective To improve the manufacturing process of cefodizime sodium. Method The reaction between 7-ACA and 2-mercapto-4-methyl-5- thiazolylacetic acid to give 7-amino-3-(5-(carboxymethyl-4-methyl-1,3thiazolyl-2- yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylic acid, which was conducted with 2-(2-amino- thiazol-4-y1)-2-(Z)methoxyiminoacetic acid S-benzthiazolyl thioester and sodium 2-ethylhexanoate to yield cefodizime sodium. Results The chemical structure of the target compound was confirmed by 1H-NMR. The total yield was 63%. Conclusion This article can provide a more reasonable operational route for the manufacturing process of cefodizime sodium.
二氯甲烷、蒸馏水、氢氧化钠、盐酸、活性 炭、六甲基二硅胺烷、乙醇均为分析纯试剂； 7-ACA、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸、AE活性酯、异 辛酸钠均为工业品。1H-NMR用Bruker公司AM-500 型核磁共振仪测定。 1.2 实验过程 1.2.1 7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲 基)头孢-2-烯-2-羧酸(3)的合成
s), 3.46(2H, m), 4.97(2H, m), 5.02(1H, d), 5.61(1H, d), 6.75(1H, s), 7.30(2H, s), 9.60(1H, d)。
1.2.2 头孢地嗪酸(4)的合成 在500mL反应瓶中加入二氯甲烷(300mL)，室
温边搅拌边加入3(40.1g，0.1mol)、六甲基二硅胺 烷(27g，0.2mol)和AE活性酯(42g，0.12mol)，同温 度反应6h，加入水(200mL×3)萃取，合并水层， 活性炭脱色。过滤，滤液用盐酸调pH3.5，过滤， 用水(50mL)洗涤，40℃真空干燥，得类白色结晶4 (53.0g，90.6%，文献[3]为84%)。 1.2.3 头孢地嗪钠(1)的合成
在1000mL反应瓶中加入95%乙醇(375mL)，降温 至15~20℃，加入4(58.5g，0.1mol)和三乙胺(20.2g， 0.2mol)加毕，滴加异辛酸钠溶液调pH8.0，搅拌 30min，继续慢慢搅拌2h，析出结晶，过滤，40℃真 空干燥，得白色结晶1(53.6g，86%，文献[5]为85%)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.59(1H, d), 7.29(2H, s), 6.74 (1H, s), 5.62(1H, m), 5.02(1H, d), 4.09, 4.63(2H, m), 3.85(3H, s), 3.35(4H, m), 2.18 (3H, s)。 2 结果与讨论
孢噻肟钠本身就是一种头孢类药物，价格昂贵，只 适用于生产该原料的生产厂家生产头孢地嗪钠。
本文借鉴头孢曲松钠工业化生产工艺中的先进 方法，在我们前期研究工作的基础之上[6]，改进了文 献中存在的一些不适合工业化生产的缺陷，提出了 一条以7-ACA、AE活性酯[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲 氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯]为主要原料，生产1 的合成工艺(见图1)，该方法收率高，操作简单，原 材料易得，更适合于工业化生产。 1 实验部分 1.1 主要试剂及仪器
制备中间体4时，文献[3]采用的是AE与对甲苯磺 酰氯反应生成的混合酸酐，此酸酐采用原位生成， 虽然操作简单，成本稍低，但由于混合酸酐的反应 活性较高，生成中间体4的反应温度需在-15℃左右 进行，提高了能耗，且由于没有经过提纯，生成了 大量杂质，致使4的纯度不高，故此种方法已经在工 业上被淘汰。
近年来，随着AE活性酯生产技术的不断改进， 使AE活性酯的售价降低，纯度提高(大于99%)，市 场供应充足，其在头孢菌素工业上得到了普遍应
中国抗生素杂志2010年11月第35卷第11期
. 845 .
分离纯化与化学合成
文章编号：1001-8689(2010)11-0845-03
头孢地嗪钠合成工艺改进
李爱军 刘倩春 冯宝
(河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄 050018)
摘要：目的 优化头孢地嗪钠的合成工艺。方法 7-ACA与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸反应生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲
基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸，其与AE活性酯反应生成头孢地嗪酸，最后头孢地嗪酸与异辛酸钠反应成头孢地嗪
钠。结果 目标化合物结构经核磁共振氢谱确证，总收率可达63%。结论 本文为头孢地嗪钠的工业化生产提供了一条较为合
理的工艺路线。
关键词：7-ACA；头孢地嗪钠；合成
中图分类号：R978.1+1
Key words 7-ACA; cefodizime sodium; synthesis
头孢地嗪钠(cefodizime disodium，1)是德国 Hoechst公司开发的头孢菌素类抗生素，本品对β内酰胺酶稳定，安全长效，抗菌谱广泛，且耐受性 好，不良反应少，为第三代头孢菌素中极具潜力的 品种。上世纪90年代在美国、日本、韩国、欧洲等 国家和地区上市，自2001年以来，药物1在我国的销 售稳步增长。1的合成方法较多[1]，但具有实际意义 和产业价值的合成方法主要有2种：
在1000mL反应瓶中加入蒸馏水(500mL)、2 (54.4g，0.2mol)和MMTA(41.4g，0.22mol)，用30% 氢氧化钠溶液调pH6.5，升温至80℃反应2h。反应完 毕降温至30℃，加活性炭同温搅拌脱色30min，过 滤，脱色液盐酸调pH3.8，搅拌1h，过滤，40℃真空 干燥，得类白色结晶粉末3(65g，80.9%，文献[2]为 76.3%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(3H, s), 3.26(2H,
一种是用(6R,7R)-3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA，2)与2-巯基-4-
甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)在碱性条件下缩合，生成7氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2烯-2-羧酸(3)[2]，然后硅烷保护的3与2-顺-甲氧亚氨 基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(AE)的对甲苯磺酸酐反 应[3]，最后成盐得到1[4,5]，本工艺路线主要缺陷是： AE的混合酸酐制备温度较低，杂质较多，操作复 杂，且用大孔树脂提纯，因此不适合工业化生产。
中国抗生素杂志2010年11月第35卷第11期
用。由于AE活性酯中硫原子的强供电性降低了羰基 的亲电性，使AE活性酯的亲电性较混合酸酐低，从 而避免了一些副反应的进行，得到的产物纯度高， 而且操作简单。反应中加入的保护基六甲基二硅胺 烷与3中的氨基反应，形成的中间体易溶解于溶剂二 氯甲烷中，而使反应成为均相反应，有效减少了具 有过敏作用的多聚物的形成，提高了4的纯度。六 甲基二硅胺烷也可用三甲基氯硅烷与三乙胺体系代 替，但三甲基氯硅烷易水解，对湿空气敏感，反应 需在惰性气体氛围中进行，且不易储存，不适合工 业化操作。
在合成头孢地嗪钠时，文献[4]中采用的成盐剂是 无机碱碳酸氢钠，由于在成钠盐的过程中，碳酸氢 钠很难溶于无水乙醇，分离得到的头孢地嗪钠中， 常常含有大量的游离碳酸氢钠，使1的pH值大于9， 难以满足药物标准要求。而采用易溶于乙醇的异辛 酸钠[5]，通过乙醇洗涤滤饼，就可将游离的异辛酸钠
. 847 .
H2N
H S
N
O
O
O OH O
2
MMTA H2O
H2N H S
N O
O
SS
OH
O OH
N
3
AE活性酯 CH2Cl2
S
N H2N
NOCH3
H N
H S
O N
O
O
SS
OH
O OH
N
异辛酸钠 EtOH
S
N H2N
NOCH3
H N
H S
O N
O
O
SS
ONa
O ONa N
4
1
图1 头孢地嗪钠(1)的合成路线
Fig. 1 The synthesis route of cefodizime s来自百度文库dium(1)
(上接第844页)
[10] 渡边学, 中桥正晃. 麦迪霉素高产菌株: 中国, 1896226A [P]. 2007-01-17.
[11] Hara O, Hutchinson C R. A macrolide 3-O-acyltransferase gene from the midecamycin-producing species Streptomyces mycarofaciens[J]. J Bacteriol, 1992, 174(15): 5141-5144.
洗去，避免了pH值过高的问题。 本合成工艺比较简单，原料廉价易得，生产成本
降低，以7-ACA为计算基准，摩尔总收率可达63%。 参考文献
[1] 卢娥辉, 郑熙展, 林惠安. 头孢地嗪钠合成路线图解[J]. 中 国医药工业杂志, 2009, 40(3): 233-236.
[2] Trodel R, Wieduwit M. Process for the preparation of crystalline TACA: US, 5521308 [P]. 1996-05-28.
[13] 赵选民. 试验设计方法[M]. 北京: 科学出版社, 2006: 191228.
文献标识码：A
Synthesis of cefodizime sodium
Li Ai-jun, Liu Qian-Chun and Feng Bao
(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang 050018)
另一种是头孢噻肟酸[4]或头孢噻肟钠与MMTA在 碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸，然后成钠盐生 成1。该路线虽然工艺简单，但原料头孢噻肟酸或头
收稿日期：2009-02-03 作者简介：李爱军，男，教授，主要从事药物及精细化学品研究，E-mail: liaj@yeah.net
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头孢地嗪钠合成工艺改进 李爱军等
[5] Martin W. Process for the preparation of cefodizime sodium: US, 5126445[P]. 1992-06-30.
[6] 李爱军, 周雪琴, 李巍. 头孢地嗪钠的合成研究[J]. 中国抗 生素杂志, 2005, 30(6): 332-335.
[3] Jaenicke O, Wagner H, Worm M. Process for the preparation of cefodizime: US, 4868295 [P]. 1989-09-19.
[4] Scheunemann K H, Mencke B, Blum bach J, et al. Crystalline disodium salt of cefodizime: US, 4590267[P]. 1985-08-28.
[12] Jia B, Jin Z H, Mei L H. Medium optimization based on statistical methodologies for pristinamycins production by Streptomyces pristinaespiralis[J]. Appl Biochem Biotechnol, 2008, 144: 133-143.
二氯甲烷、蒸馏水、氢氧化钠、盐酸、活性 炭、六甲基二硅胺烷、乙醇均为分析纯试剂； 7-ACA、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸、AE活性酯、异 辛酸钠均为工业品。1H-NMR用Bruker公司AM-500 型核磁共振仪测定。 1.2 实验过程 1.2.1 7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巯甲 基)头孢-2-烯-2-羧酸(3)的合成
s), 3.46(2H, m), 4.97(2H, m), 5.02(1H, d), 5.61(1H, d), 6.75(1H, s), 7.30(2H, s), 9.60(1H, d)。
1.2.2 头孢地嗪酸(4)的合成 在500mL反应瓶中加入二氯甲烷(300mL)，室
温边搅拌边加入3(40.1g，0.1mol)、六甲基二硅胺 烷(27g，0.2mol)和AE活性酯(42g，0.12mol)，同温 度反应6h，加入水(200mL×3)萃取，合并水层， 活性炭脱色。过滤，滤液用盐酸调pH3.5，过滤， 用水(50mL)洗涤，40℃真空干燥，得类白色结晶4 (53.0g，90.6%，文献[3]为84%)。 1.2.3 头孢地嗪钠(1)的合成
在1000mL反应瓶中加入95%乙醇(375mL)，降温 至15~20℃，加入4(58.5g，0.1mol)和三乙胺(20.2g， 0.2mol)加毕，滴加异辛酸钠溶液调pH8.0，搅拌 30min，继续慢慢搅拌2h，析出结晶，过滤，40℃真 空干燥，得白色结晶1(53.6g，86%，文献[5]为85%)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.59(1H, d), 7.29(2H, s), 6.74 (1H, s), 5.62(1H, m), 5.02(1H, d), 4.09, 4.63(2H, m), 3.85(3H, s), 3.35(4H, m), 2.18 (3H, s)。 2 结果与讨论
孢噻肟钠本身就是一种头孢类药物，价格昂贵，只 适用于生产该原料的生产厂家生产头孢地嗪钠。
本文借鉴头孢曲松钠工业化生产工艺中的先进 方法，在我们前期研究工作的基础之上[6]，改进了文 献中存在的一些不适合工业化生产的缺陷，提出了 一条以7-ACA、AE活性酯[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲 氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯]为主要原料，生产1 的合成工艺(见图1)，该方法收率高，操作简单，原 材料易得，更适合于工业化生产。 1 实验部分 1.1 主要试剂及仪器
制备中间体4时，文献[3]采用的是AE与对甲苯磺 酰氯反应生成的混合酸酐，此酸酐采用原位生成， 虽然操作简单，成本稍低，但由于混合酸酐的反应 活性较高，生成中间体4的反应温度需在-15℃左右 进行，提高了能耗，且由于没有经过提纯，生成了 大量杂质，致使4的纯度不高，故此种方法已经在工 业上被淘汰。
近年来，随着AE活性酯生产技术的不断改进， 使AE活性酯的售价降低，纯度提高(大于99%)，市 场供应充足，其在头孢菌素工业上得到了普遍应
中国抗生素杂志2010年11月第35卷第11期
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分离纯化与化学合成
文章编号：1001-8689(2010)11-0845-03
头孢地嗪钠合成工艺改进
李爱军 刘倩春 冯宝
(河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄 050018)
摘要：目的 优化头孢地嗪钠的合成工艺。方法 7-ACA与2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸反应生成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲
基-1，3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2-烯-2-羧酸，其与AE活性酯反应生成头孢地嗪酸，最后头孢地嗪酸与异辛酸钠反应成头孢地嗪
钠。结果 目标化合物结构经核磁共振氢谱确证，总收率可达63%。结论 本文为头孢地嗪钠的工业化生产提供了一条较为合
理的工艺路线。
关键词：7-ACA；头孢地嗪钠；合成
中图分类号：R978.1+1
Key words 7-ACA; cefodizime sodium; synthesis
头孢地嗪钠(cefodizime disodium，1)是德国 Hoechst公司开发的头孢菌素类抗生素，本品对β内酰胺酶稳定，安全长效，抗菌谱广泛，且耐受性 好，不良反应少，为第三代头孢菌素中极具潜力的 品种。上世纪90年代在美国、日本、韩国、欧洲等 国家和地区上市，自2001年以来，药物1在我国的销 售稳步增长。1的合成方法较多[1]，但具有实际意义 和产业价值的合成方法主要有2种：
在1000mL反应瓶中加入蒸馏水(500mL)、2 (54.4g，0.2mol)和MMTA(41.4g，0.22mol)，用30% 氢氧化钠溶液调pH6.5，升温至80℃反应2h。反应完 毕降温至30℃，加活性炭同温搅拌脱色30min，过 滤，脱色液盐酸调pH3.8，搅拌1h，过滤，40℃真空 干燥，得类白色结晶粉末3(65g，80.9%，文献[2]为 76.3%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98(3H, s), 3.26(2H,
一种是用(6R,7R)-3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸(7-ACA，2)与2-巯基-4-
甲基-5-噻唑乙酸(MMTA)在碱性条件下缩合，生成7氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1,3-噻唑-2-巯甲基)头孢-2烯-2-羧酸(3)[2]，然后硅烷保护的3与2-顺-甲氧亚氨 基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(AE)的对甲苯磺酸酐反 应[3]，最后成盐得到1[4,5]，本工艺路线主要缺陷是： AE的混合酸酐制备温度较低，杂质较多，操作复 杂，且用大孔树脂提纯，因此不适合工业化生产。
中国抗生素杂志2010年11月第35卷第11期
用。由于AE活性酯中硫原子的强供电性降低了羰基 的亲电性，使AE活性酯的亲电性较混合酸酐低，从 而避免了一些副反应的进行，得到的产物纯度高， 而且操作简单。反应中加入的保护基六甲基二硅胺 烷与3中的氨基反应，形成的中间体易溶解于溶剂二 氯甲烷中，而使反应成为均相反应，有效减少了具 有过敏作用的多聚物的形成，提高了4的纯度。六 甲基二硅胺烷也可用三甲基氯硅烷与三乙胺体系代 替，但三甲基氯硅烷易水解，对湿空气敏感，反应 需在惰性气体氛围中进行，且不易储存，不适合工 业化操作。
在合成头孢地嗪钠时，文献[4]中采用的成盐剂是 无机碱碳酸氢钠，由于在成钠盐的过程中，碳酸氢 钠很难溶于无水乙醇，分离得到的头孢地嗪钠中， 常常含有大量的游离碳酸氢钠，使1的pH值大于9， 难以满足药物标准要求。而采用易溶于乙醇的异辛 酸钠[5]，通过乙醇洗涤滤饼，就可将游离的异辛酸钠
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AE活性酯 CH2Cl2
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异辛酸钠 EtOH
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图1 头孢地嗪钠(1)的合成路线
Fig. 1 The synthesis route of cefodizime s来自百度文库dium(1)
(上接第844页)
[10] 渡边学, 中桥正晃. 麦迪霉素高产菌株: 中国, 1896226A [P]. 2007-01-17.
[11] Hara O, Hutchinson C R. A macrolide 3-O-acyltransferase gene from the midecamycin-producing species Streptomyces mycarofaciens[J]. J Bacteriol, 1992, 174(15): 5141-5144.
洗去，避免了pH值过高的问题。 本合成工艺比较简单，原料廉价易得，生产成本
降低，以7-ACA为计算基准，摩尔总收率可达63%。 参考文献
[1] 卢娥辉, 郑熙展, 林惠安. 头孢地嗪钠合成路线图解[J]. 中 国医药工业杂志, 2009, 40(3): 233-236.
[2] Trodel R, Wieduwit M. Process for the preparation of crystalline TACA: US, 5521308 [P]. 1996-05-28.
[13] 赵选民. 试验设计方法[M]. 北京: 科学出版社, 2006: 191228.
文献标识码：A
Synthesis of cefodizime sodium
Li Ai-jun, Liu Qian-Chun and Feng Bao
(College of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang 050018)
另一种是头孢噻肟酸[4]或头孢噻肟钠与MMTA在 碱性条件下缩合，生成头孢地嗪酸，然后成钠盐生 成1。该路线虽然工艺简单，但原料头孢噻肟酸或头
收稿日期：2009-02-03 作者简介：李爱军，男，教授，主要从事药物及精细化学品研究，E-mail: liaj@yeah.net
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头孢地嗪钠合成工艺改进 李爱军等
[5] Martin W. Process for the preparation of cefodizime sodium: US, 5126445[P]. 1992-06-30.
[6] 李爱军, 周雪琴, 李巍. 头孢地嗪钠的合成研究[J]. 中国抗 生素杂志, 2005, 30(6): 332-335.
[3] Jaenicke O, Wagner H, Worm M. Process for the preparation of cefodizime: US, 4868295 [P]. 1989-09-19.
[4] Scheunemann K H, Mencke B, Blum bach J, et al. Crystalline disodium salt of cefodizime: US, 4590267[P]. 1985-08-28.
[12] Jia B, Jin Z H, Mei L H. Medium optimization based on statistical methodologies for pristinamycins production by Streptomyces pristinaespiralis[J]. Appl Biochem Biotechnol, 2008, 144: 133-143.