基因毒性杂质培训 PPT课件

Halogen
A Halogen
Halo-alkenes 卤代烯烃
Primary Halides 烷烃和环烷烃卤代物
我们产品杂质中涉及的警示结构
例子
D-（+）-樟脑磺酸乙酯 （硫酸莨菪碱）： 硫酸二甲酯（盐酸格拉司琼起始 原料1-甲基吲唑-3-羧酸，硫酸 莨菪碱起始原料苯乙酸甲酯）： 三氟甲磺酸乙酯 （醋酸阿比特龙）: 对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）： 甲磺酸异丙酯（甲磺酸伊马替尼）：
D-（+）-樟脑磺酸乙酯
硫酸莨菪碱起始原料托品醇中可能含有的基因毒性杂质
硫酸莨菪碱起始原料苯乙酸甲酯中可能含有的基因毒性杂质
OH
+ O
OH Concd. H2SO4
可能生成硫酸二甲酯！
O O
硫酸阿托品中可能含有的基因毒性杂质
硫酸阿托品台湾缺陷信1/1（2017.1）
硫酸阿托品起始原料的合成路线
O
O NH2 A Carbamates 氨基甲酸类
AA NN
AR Hydrazines and azo Compounds 肼和偶氮化合物
EWG
Michale-reactive Acceptors 迈克尔加成反应受体
O P
OR
O S
OR
Alkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯
基因毒性杂质培训
ห้องสมุดไป่ตู้2019.01.15
哪些化合物是基因毒性杂质
欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。
或进入The Carcinogenic Potency Database (CPDB)， 里面有1547 种致癌物质 的列表，结构式，CAS 号，作用部位， TTC 值等一系列信息。
Ashby 等人总结出来18 种警示结构的模型，并将这些结构特征整合到一个“超级 致癌物”虚拟分子结构中
哪些化合物是基因毒性杂质—警示结构
Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）:
OH N
A
N-Hydroxyaryls N-羟基苯胺
A NA
O
N-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯
磷酸氟达拉滨中可能含有的基因毒性杂质
Fludarabine起始原料合成工艺
磷酸氟达拉滨合成工艺
氯苄
氯苄的毒性资料
The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有氯苄：
托拉塞米中可能含有的基因毒性杂质
托拉塞米起始原料合成工艺
文献中提到的基因毒性杂质
杂质的毒性
布洛芬中可能含有的基因毒性杂质
布洛芬起始原料合成路线 1. 异丁基苯：
2. 氯丙酰氯：
布洛芬起始原料中具有结构警示的杂质 1. 异丁基苯：
2. 氯丙酰氯：
布洛芬合成路线
布洛芬中具有结构警示的杂质
3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇
布洛芬中基因毒性杂质的讨论
2-氯丙酸 3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇 1，3-二氯-2,2-二甲基丙烷
对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）： 苯：溶剂石油醚可能含有苯
右旋布洛芬中可能含有的基因毒性杂质
右旋布洛芬中合成路线
甲苯中要控制苯！
布洛芬赖氨酸中可能含有的基因毒性杂质
布洛芬赖氨酸合成工艺
=
布洛芬赖氨酸水杨醛的限度问题
台湾2016年9月缺陷信及回复：
三氟甲磺酸酐与乙醇反应生成三氟甲磺酸乙酯！
甲磺酸伊马替尼中可能含有的基因毒性杂质
伊马胺：
甲磺酸伊马替尼起始原料合成工艺
伊马酸：
甲磺酸伊马替尼合成工艺
米力农中可能含有的基因毒性杂质
米力农起始原料合成工艺
米力农起始原料有4-甲基吡啶、乙酰氯、原甲酸三乙酯以及氰乙酰胺，目前没有这几个起始原料的合成工艺。
Continued!
醋酸阿比特龙起始原料合成工艺
3-吡啶硼酸合成工艺：
醋酸阿比特龙合成工艺
Mesityl oxide is a by-product which is originated from the aldol condensation of acetone to give diacetone alcohol 丙酮缩合成二丙酮醇，二丙酮醇脱水生成异亚丙基丙 酮 （2ppm)：
米力农合成工艺
α,β-不饱和酮，属于迈克尔加成 反应受体
氟马西尼中可能含有的基因毒性杂质
氟马西尼起始原料5-氟靛红合成工艺
结构警示：水合氯醛与4-氟苯胺
氟马西尼起始原料肌氨酸合成工艺
氯乙酸与甲胺和氢氧化钠反应生成肌氨酸钠，肌氨酸钠酸化生成肌氨酸：
氟马西尼起始原料异氰乙酸乙酯合成工艺
甘氨酸乙酯盐酸盐
2017年4月台湾对上面缺陷信回复的回复：
谢谢
THANK YOU
最早提到基因毒杂质的缺陷信
硫酸莨菪碱中可能含有的基因毒性杂质
硫酸莨菪碱台湾官方缺陷信1/3（2017.3）
硫酸莨菪碱丹麦官方缺陷信 （2017.12）
硫酸莨菪碱台湾官方缺陷信3/3（2019.1）
硫酸莨菪碱的合成路线
硫酸莨菪碱中具有结构警示的杂质
D-（+）-樟脑磺酸酯的产生
+ 乙醇
D-（+）-樟脑磺酸
氟马西尼合成工艺
氟马西尼中N,N-二甲苯胺基因毒性
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸 中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料氮杂壬胺可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼欧洲药品质量管理局(EDQM) 缺陷信
O
A
A
Epoxides 环氧丙烷
H N
A
A
Aziridines 氮丙啶类
O O C (S)
(S) N
Halogen
Propiolactones 环丙酯
N or S Mustards β卤代乙胺
Group 3:Heteroatomic Groups(含杂原子化合物）
A N
A
Aminoaryls and alkylated aminoaryls 芳香胺和烷基取代的芳酰胺
硫酸阿托品的合成路线
甲溴后马托品中可能含有的基因毒性杂质
甲溴后马托品台湾缺陷信1/2（2015.3）
甲溴后马托品台湾缺陷信2/2（2015.7）
甲溴后马托品美国FDA缺陷信 3/3（2016.4）
甲溴后马托品起始原料扁桃酸的合成路线
甲溴后马托品起始原料托品醇的合成路线 见前述！
甲溴后马托品的合成路线
除溴甲烷外，还有试剂乙酰氯、二氯亚砜 及中间体乙酰扁桃酰氯含有警示结构！
溴甲烷限度计算
The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有溴甲烷：
醋酸阿比特龙中可能含有的基因毒性杂质
醋酸阿比特龙加拿大缺陷信1/1（2018.5）
N+ _ O
Aza-aryl N-oxides 氮杂芳基N-氧化物
Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烃和环烷烃类化合物）
O AH
OH N AA
NO N AA
A NO2
Aldehydes 醛
N-Methylols N-亚甲基醇
N-Nitrosamines N-亚硝基胺
Nitro compounds 硝基化合物
1. 4-羟基吡啶：
2. 间甲苯胺：
3. 异氰酸异丙酯：
异丙胺： RNH2 + COCl2 → RN=C=O + 2 HCl (R = alkyl, aryl)
COCl2(光气)很容易水解：COCl2+H2O=2HCl+CO2
托拉塞米的合成路线
托拉塞米中具有警示结构的杂质
处理过程中用到了乙醇，可能发 生酯化反应生成硫酸乙酯！