基因毒性杂质培训及讨论20151025ppt课件
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基因毒性杂质控制策略共35页PPT【35页】
CH M7(R1)(FDA
2018)
基因毒性杂质控制策略
预防
清除
控制
基因毒性杂质控制策略
溶剂、中间
体的控制
生产环节和
工艺参数的
备运行条
2.激发小学生的创新精神
创新小学语文教学模式，则需要教师用新的观点来看待小学语文教学。对此，教师要有意识地激发和培养小学生的创新精神。举一个简单的例子，在写作教学中，教师过去常常要求学生根据例文进行纲领式写作，只是锻炼学生的临摹仿写能力，并没能够锻炼学生的创作能力。针对这样的情况，为了激发小学生的创新精神，教师要引导学生写出具有生命力的文字，真正提升创作能力。在写景类文章的教学中，教师要抛弃过往的教学模式，能够与阅读教学有机结合，引导学生思考与感悟。教师可以借助《海上日出》这篇文章，引导学生进入文章中探索，了解作者在文章中是如何描写日出，又寄托了怎样的情感。学生通过独自的思考，与文章的作者产生思想的共鸣，体会到了作者对海上日出的情感，从而在个人创作中投入更多的真情实感，写出具有生命力的文字。通过这样的方式，有利于激发小学生的创新精神，对于学生的长远发展有着重要的意义。
基因毒性杂质控制策略
41、俯仰终宇宙，不乐复何如。42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。44、欲言无予和，挥杯劝孤影。45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。
基因毒性杂质控制策略基因毒性杂质控制策略41、俯仰终宇宙，不乐复何如。42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。44、欲言无予和，挥杯劝孤影。45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。基因毒性杂质控制策略
【
基因毒性杂质控制策略
目录
基因毒性杂质定义及结构
2018)
基因毒性杂质控制策略
预防
清除
控制
基因毒性杂质控制策略
溶剂、中间
体的控制
生产环节和
工艺参数的
备运行条
2.激发小学生的创新精神
创新小学语文教学模式，则需要教师用新的观点来看待小学语文教学。对此，教师要有意识地激发和培养小学生的创新精神。举一个简单的例子，在写作教学中，教师过去常常要求学生根据例文进行纲领式写作，只是锻炼学生的临摹仿写能力，并没能够锻炼学生的创作能力。针对这样的情况，为了激发小学生的创新精神，教师要引导学生写出具有生命力的文字，真正提升创作能力。在写景类文章的教学中，教师要抛弃过往的教学模式，能够与阅读教学有机结合，引导学生思考与感悟。教师可以借助《海上日出》这篇文章，引导学生进入文章中探索，了解作者在文章中是如何描写日出，又寄托了怎样的情感。学生通过独自的思考，与文章的作者产生思想的共鸣，体会到了作者对海上日出的情感，从而在个人创作中投入更多的真情实感，写出具有生命力的文字。通过这样的方式，有利于激发小学生的创新精神，对于学生的长远发展有着重要的意义。
基因毒性杂质控制策略
41、俯仰终宇宙，不乐复何如。42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。44、欲言无予和，挥杯劝孤影。45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。
基因毒性杂质控制策略基因毒性杂质控制策略41、俯仰终宇宙，不乐复何如。42、夏日长抱饥，寒夜无被眠。43、不戚戚于贫贱，不汲汲于富贵。44、欲言无予和，挥杯劝孤影。45、盛年不重来，一日难再晨。及时当勉励，岁月不待人。基因毒性杂质控制策略
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基因毒性杂质控制策略
目录
基因毒性杂质定义及结构
基因毒性杂质 ppt课件
CAS
74-87-3 75-00-3 75-29-6 79-11-8 50-00-0 75-07-0 542-78-9 556-52-5 106-89-8 96-24-2 96-23-1
PDE(ug/day)
1361 1810 55500 3000 1.35 or 10000 153 122
4 2.96 PMTDI ：4ug/kg/day 10
0.05%
>10mg ～2g
0.2%或2mg (取最小值)
>100mg～2g
0.2%或3mg (取最小值)
>2g 0.10% >2g 0.15%
其他
➢ 限度=PDE/日最大剂量 ➢ PDE=TD50*体重/50000 ➢ PDE=NOEL*体重/(F1*F2*F3*F4*F5)
➢ 限度=TTC/日最大剂量 ➢ 由ppm推算NOEL （ICH Q3C） ➢ 由LD50推算NOEL
关于PDE法与TTC法
TTC法
无阈值效应的遗传毒性杂质；引入了毒理学关注的阈值 （Threshold of Toxicological Concern）。TTC是在接受患者终生 用药的癌症发生概率不超过10万分之一的基础上，从高浓度 下进行的致癌性实验数据线性外推倒极低浓度得到的一个理 论值。
对于无阈值效应的遗传毒性杂质，如果每日摄入量低于1.5ug， 那么患者因服药导致癌症发生的额外风险可以忽略不记。
③
限度制定
①
杂质引入方式
➢ 起始物料及其杂质 ➢ 溶剂及其杂质 ➢ 中间体 ➢ 反应副产物 ➢ 辅料杂质 ➢ 降解杂质 ➢ 生产设备引入 ➢ 包装材料引入 ➢ 环境污染引入
②
杂质毒性分类判定 致癌、致突变
基因毒性杂质培训及讨论76页PPT
25、学习是劳动，是充满思想的劳动。——乌申斯基
谢谢！
基因毒性杂质耶 夫 2、改革如果不讲纪律，就难以成功。
3、道德行为训练，不是通过语言影响 ，而是 让儿童 练习良 好道德 行为， 克服懒 惰、轻 率、不 守纪律 、颓废 等不良 行为。 4、学校没有纪律便如磨房里没有水。 ——夸 美纽斯
5、教导儿童服从真理、服从集体，养 成儿童 自觉的 纪律性 ，这是 儿童道 德教育 最重要 的部分 。—— 陈鹤琴
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
谢谢！
基因毒性杂质耶 夫 2、改革如果不讲纪律，就难以成功。
3、道德行为训练，不是通过语言影响 ，而是 让儿童 练习良 好道德 行为， 克服懒 惰、轻 率、不 守纪律 、颓废 等不良 行为。 4、学校没有纪律便如磨房里没有水。 ——夸 美纽斯
5、教导儿童服从真理、服从集体，养 成儿童 自觉的 纪律性 ，这是 儿童道 德教育 最重要 的部分 。—— 陈鹤琴
21、要知道对好事的称颂过于夸大，也会招来人们的反感轻蔑和嫉妒。——培根 22、业精于勤，荒于嬉；行成于思，毁于随。——韩愈
23、一切节省，归根到底都归结为时间的节省。——马克思 24、意志命运往往背道而驰，决心到最后会全部推倒。——莎士比亚
基因毒性杂质(genotoxicppt课件
ppt精选版
16
用药时间与毒性杂质限度
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17
含有多个基因毒性杂质的评估
EMA： 结构不同的，单个杂质的限度应小于1.5ug/day. 结构相似的，总的基因杂质限度定为1.5ug/day.
FDA（和EMA类似）： 单个杂质造成的癌症风险机率应该小于100000分 之一； 有相同作用机制的结构相似的杂质，其含量总和 应该参考TTC值进行评估。
应该有合理的分析方法精选版
14
毒理学研究
为一个不存在阀值的基因毒性致癌物定义一个安 全的摄入量水平（零风险观点）是不可能的，并 且从活性药物成分中完全的除去基因毒性杂质经 常是很难做到。这样就要求我们建立一个可接受 的风险水平，例如对一个低于可忽略风险的每日 摄入量进行评价。
ppt精选版
9
EMA对基因毒性杂质分类
EMA对基因毒性杂质的指导原则适用于上市申请 和临床研究。
一、有足够实验数据的阈值
对于有足够的（实验性的）数据来支持阈值界定 的基因毒性杂质：可参考“Q3C Note for guidance on impurities: Residual Solvents” 中2级溶剂的规定，计算出了一个“允许的日摄入 量（PDE—permitted daily exposure）”
ppt精选版
10
ppt精选版
11
二、无足够实验依据的阈值
没有足够的（实验性的）证据来支持阈值界定的 基因毒性杂质的可接受剂量评价应该包括药学和 毒理学的评价。一般来说，如果不可能避免毒性， 那么药学的评价措施应该以尽可能低的控制水平 为指导。
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12
药学研究
应根据现有处方和生产技术，提供生产方法的合 理性。申请人应该指明涉及到的所有具有基因毒 性或有致癌性的化学物质，如所用试剂、中间体、 副产品等。实际生产中应尽量避免使用该类物质。
基因毒性杂质培训 PPT课件
2-氯丙酸 3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇 1，3-二氯-2,2-二甲基丙烷
对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）： 苯：溶剂石油醚可能含有苯
右旋布洛芬中可能含有的基因毒性杂质
右旋布洛芬中合成路线
甲苯中要控制苯！
布洛芬赖氨酸中可能含有的基因毒性杂质
布洛芬赖氨酸合成工艺
=
布洛芬赖氨酸水杨醛的限度问题
台湾2016年9月缺陷信及回复：
氟马西尼合成工艺
氟马西尼中N,N-二甲苯胺基因毒性
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸 中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料氮杂壬胺可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼欧洲药品质量管理局(EDQM) 缺陷信
磷酸氟达拉滨中可能含有的基因毒性杂质
Fludarabine起始原料合成工艺
磷酸氟达拉滨合成工艺
氯苄
氯苄的毒性资料
The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有氯苄：
托拉塞米中可能含有的基因毒性杂质
托拉塞米起始原料合成工艺
O
O NH2 A Carbamates 氨基甲酸类
AA NN
AR Hydrazines and azo Compounds 肼和偶氮化合物
EWG
Michale-reactive Acceptors 迈克尔加成反应受体
O P
OR
O S
OR
Alkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯
D-（+）-樟脑磺酸乙酯
对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）： 苯：溶剂石油醚可能含有苯
右旋布洛芬中可能含有的基因毒性杂质
右旋布洛芬中合成路线
甲苯中要控制苯！
布洛芬赖氨酸中可能含有的基因毒性杂质
布洛芬赖氨酸合成工艺
=
布洛芬赖氨酸水杨醛的限度问题
台湾2016年9月缺陷信及回复：
氟马西尼合成工艺
氟马西尼中N,N-二甲苯胺基因毒性
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料1-甲基吲唑-3-羧酸 中可能含有的基因毒性杂质
Granisetron起始原料氮杂壬胺可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼中可能含有的基因毒性杂质
盐酸格拉司琼欧洲药品质量管理局(EDQM) 缺陷信
磷酸氟达拉滨中可能含有的基因毒性杂质
Fludarabine起始原料合成工艺
磷酸氟达拉滨合成工艺
氯苄
氯苄的毒性资料
The Carcinogenic Potency Database (CPDB)致癌物数据库公布的1547种致癌物质中有氯苄：
托拉塞米中可能含有的基因毒性杂质
托拉塞米起始原料合成工艺
O
O NH2 A Carbamates 氨基甲酸类
AA NN
AR Hydrazines and azo Compounds 肼和偶氮化合物
EWG
Michale-reactive Acceptors 迈克尔加成反应受体
O P
OR
O S
OR
Alkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯
D-（+）-樟脑磺酸乙酯
基因(遗传)毒性杂质资料 ppt课件
（取最小值） （取最小值）
＞2g /天
0.03%
0.05%
0.05%
/cber/gdlns/ichq3a.pdf
ppt课件
9
SFDA制剂杂质限度
报 告 最大日剂量 限度 限度 ≤1g 0.1% 1mg～10mg 0.5%或20μg 10mg～100mg 0.5%或200μg ＞1g 0.05% ＞10mg～2g 0.2%或2mg ＞100mg～2g 0.2%或3mg No ＞2g 0.1% ＞2g 0.15%
Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）: OH N A N-Hydroxyaryls N-羟基苯胺 A N O N-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯 A N+ O _ A N A
Aza-aryl N-oxides 氮杂芳基N-氧化物
Aminoaryls and alkylated aminoaryls 芳香胺和烷基取代的芳酰胺 O
Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烃和环烷烃类化合物） O A H A N OH A NO N A A N-Nitrosamines N-亚硝基胺 O O C (S) A Propiolactones 环丙酯 A NO2 Nitro compounds 硝基化合物 Halogen (S) N N or S Mustards β卤代乙胺 O A
(Staged)TTC (see Table 1)
Control as an ordinary impurity 19
Step 3:
TTC=1.5微克/天
表1：短期用药推荐容许日摄入量
疑似基因毒素 的日摄入量 容许日摄入量 (μg/日)
用药期限
＞2g /天
0.03%
0.05%
0.05%
/cber/gdlns/ichq3a.pdf
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SFDA制剂杂质限度
报 告 最大日剂量 限度 限度 ≤1g 0.1% 1mg～10mg 0.5%或20μg 10mg～100mg 0.5%或200μg ＞1g 0.05% ＞10mg～2g 0.2%或2mg ＞100mg～2g 0.2%或3mg No ＞2g 0.1% ＞2g 0.15%
Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）: OH N A N-Hydroxyaryls N-羟基苯胺 A N O N-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯 A N+ O _ A N A
Aza-aryl N-oxides 氮杂芳基N-氧化物
Aminoaryls and alkylated aminoaryls 芳香胺和烷基取代的芳酰胺 O
Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烃和环烷烃类化合物） O A H A N OH A NO N A A N-Nitrosamines N-亚硝基胺 O O C (S) A Propiolactones 环丙酯 A NO2 Nitro compounds 硝基化合物 Halogen (S) N N or S Mustards β卤代乙胺 O A
(Staged)TTC (see Table 1)
Control as an ordinary impurity 19
Step 3:
TTC=1.5微克/天
表1：短期用药推荐容许日摄入量
疑似基因毒素 的日摄入量 容许日摄入量 (μg/日)
用药期限
基因毒性杂质培训PPT演示幻灯片
三氟甲磺酸酐与乙醇反应生成三氟甲磺酸乙酯！
32
甲磺酸伊马替尼中可能含有的基因毒性杂质
33
伊马胺：
甲磺酸伊马替尼起始原料合成工艺
伊马酸：
34
甲磺酸伊马替尼合成工艺
35
米力农中可能含有的基因毒性杂质
36
米力农起始原料合成工艺
米力农起始原料有4-甲基吡啶、乙酰氯、原甲酸三乙酯以及氰乙酰胺，目前没有这几个起始原料的合成工艺。
62
布洛芬合成路线
63
布洛芬中具有结构警示的杂质
3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇
64
布洛芬中基因毒性杂质的讨论
2-氯丙酸 3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇 1，3-二氯-2,2-二甲基丙烷
对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）：
苯：溶剂石油醚可能含有苯
65
右旋布洛芬中可能含有的基因毒性杂质
66
右旋布洛芬中合成路线
27
醋酸阿比特龙中可能含有的基因毒性杂质
28
醋酸阿比特龙加拿大缺陷信1/1（2018.5）
29
Continued!
30
醋酸阿比特龙起始原料合成工艺
3-吡啶硼酸合成工艺： 31
醋酸阿比特龙合成工艺
Mesityl oxide is a by-product which is originated from the aldol condensation of acetone to give diacetone alcohol 丙酮缩合成二丙酮醇，二丙酮醇脱水生成异亚丙基丙 酮 （2ppm)：
23
甲溴后马托品起始原料扁桃酸的合成路线
24
甲溴后马托品起始原料托品醇的合成路线 见前述！
25
甲溴后马托品的合成路线
32
甲磺酸伊马替尼中可能含有的基因毒性杂质
33
伊马胺：
甲磺酸伊马替尼起始原料合成工艺
伊马酸：
34
甲磺酸伊马替尼合成工艺
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米力农中可能含有的基因毒性杂质
36
米力农起始原料合成工艺
米力农起始原料有4-甲基吡啶、乙酰氯、原甲酸三乙酯以及氰乙酰胺，目前没有这几个起始原料的合成工艺。
62
布洛芬合成路线
63
布洛芬中具有结构警示的杂质
3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇
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布洛芬中基因毒性杂质的讨论
2-氯丙酸 3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇 1，3-二氯-2,2-二甲基丙烷
对甲苯磺酸季戊酯（布洛芬）：
苯：溶剂石油醚可能含有苯
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右旋布洛芬中可能含有的基因毒性杂质
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右旋布洛芬中合成路线
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醋酸阿比特龙中可能含有的基因毒性杂质
28
醋酸阿比特龙加拿大缺陷信1/1（2018.5）
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Continued!
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醋酸阿比特龙起始原料合成工艺
3-吡啶硼酸合成工艺： 31
醋酸阿比特龙合成工艺
Mesityl oxide is a by-product which is originated from the aldol condensation of acetone to give diacetone alcohol 丙酮缩合成二丙酮醇，二丙酮醇脱水生成异亚丙基丙 酮 （2ppm)：
23
甲溴后马托品起始原料扁桃酸的合成路线
24
甲溴后马托品起始原料托品醇的合成路线 见前述！
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甲溴后马托品的合成路线
基因毒性杂质培训及讨论20151025
基因毒性杂质的限度计算：
➢具有阳性致癌数据的诱变杂质（第1类）---计算可接受摄入量（ AI）
M7 Addendum中列出的15种化合物中有10个为该计算方法计算 Carcinogenicity Potency Database (CPDB）中列明了1574种致癌物质的TD50值
➢毒理学关注门槛---TTC法(第2/3类) ICHM7主要讨论的方法，主要针对第2/3类基因毒性杂质，比如低级磺酸酯类等。
A Halogen
Halo-alkenes 卤代烯烃
Primary Halides 烷烃和环烷烃卤代物
基因毒性杂质基本信息
➢基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍
遗传毒性杂质指南：控制，检验和风险评估
指南类别
指南名称
遗传毒性杂质控制指 南
PhRMA 意见书：测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂 质的基本原理 (2006)。
哪些化合物是基因毒性杂质—警示结构
Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）:
OH N
A
N-Hydroxyaryls N-羟基苯胺
A NA
O
N-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯
N+ _ O
Aza-aryl N-oxides 氮杂芳基N-氧化物
Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烃和环烷烃类化合物）
第5类：没有警示结构，没有基因毒性（突变性）的 杂质
基因毒性杂质分类及控制
Ames试验（埃姆斯实验）---污染物致突变性检测
➢B．N．Ames等经十余年努力，于1975年建立并完善的沙门氏菌回复突 变试验（亦称Ames试验）。
➢原理：鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）的组氨酸营养缺陷型 （his－）菌株，在含微量组氨酸的培养基中，一般只能分裂几次，形成在 显微镜下才能见到的微菌落。受诱变剂作用后，大量细胞发生回复突变， 自行合成组氨酸，发育成肉眼可见的菌落。
基因毒性杂质(genotoxic..45页PPT
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
基因毒性杂质(genotoxic..
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
•
10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
(完整ppt)基因毒性杂质的评估与控制
FDA
2008年签发《原料药和成品药中遗传 毒性和致癌性杂质，推荐方法》
内容和EMA指南基本一致，主要包括：
◆原料药和制剂中的基因毒性杂质生 成的预防办法
◆基因毒性杂质的分析方法、处理方 法和减少方法
◆上市申请和临床研究申请的可接受 限度
◆草药、原料药和制剂中基因毒性杂 质评估指南
三、ICH M7（适用范围）
◆范围：涉及制剂（如：成分、生产工艺、剂型） 变更时
◆需评估：所有新的诱变性降解物；已有诱变性 降解产物更高的可接受标准
◆不建议评估：原料药未发生变更
◆不需评估：制剂生产场所变更
◆已上市药品临床应用变更拒收情节包括：重新评 估诱变杂质限度时 1.临床使用剂量增加 2.用药时长显著增加 3.病情严重或危及生命的病患状态下采用较高可接 受摄入量，变为不那么严重的病患情况后，原有的 杂质可接受摄入量不再适当 4.使用新的给药途径 5.扩大使用患者群包括孕妇和（或）小儿
EMA
2006年颁布《基因毒性杂质限度指南》
2010年发布《遗传毒性杂质限度指导 原则问答》 ◆为限制新活性物质中的基因毒性杂 质提供了解决问题的框架和具体方案。
◆新药必须进行基因毒性杂质分析
◆对于现有药品，不强制进行基因毒 性杂质分析评估
◆对已上市产品进行化学合成变更或 仿制药上市前，需对合成路线、过程 控制、杂质概括评价并与现有产品对 比，以确定未引入新的或更高水平的 基因毒性杂质
QSAR 工具
a. Derek Nexus b. Sarah Nexus c. CASE Ultra statistical-based d. CASE Ultra rulebased e. Leadscope statistical-based f. Leadscope rule-based
基因毒性杂质控制策略PPT共35页
凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
基因毒性杂质控制策略 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
基因毒性杂质控制策略 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
基因毒性杂质(genotoxic..共45页PPT
基因毒性杂质(genotoxic..
56、死去何所道，托体同山阿。 57、春秋多佳日，登高赋新诗。 58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴 理荒秽 ，带月 荷锄归 。道狭 草木长 ，夕露 沾我衣 。衣沾 不足惜 ，但使 愿无违 。 59、相见无杂言，但道桑麻长。 60、迢迢新秋夕，亭亭月将圆。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚ห้องสมุดไป่ตู้意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
56、死去何所道，托体同山阿。 57、春秋多佳日，登高赋新诗。 58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴 理荒秽 ，带月 荷锄归 。道狭 草木长 ，夕露 沾我衣 。衣沾 不足惜 ，但使 愿无违 。 59、相见无杂言，但道桑麻长。 60、迢迢新秋夕，亭亭月将圆。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚ห้องสมุดไป่ตู้意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
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EWG Michale-reactive Acceptors 迈克尔加成反应受体
OR
Halogen Primary Halides 烷烃和环烷烃卤代物
Alkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯
基因毒性杂质基本信息
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
基因毒性杂质控制相关文件及指南介绍
基因毒性杂质培训及讨论 20151025
目录
一、基因毒性杂质基本信息
基因毒性杂质介绍 基因毒性杂质文件
二、ICH M7介绍及实例讨论
M7适用范围介绍 基因毒性杂质评估及分类 基因毒性杂质控制策略
三、问题讨论
基因毒性杂质基本信息
杂质的分类： • Q3A/B/C/D：
有机杂质：起始物料、副产物、中间体、降解产物等
• 苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺
• 化疗药物，不良反应是化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂 、卡铂、氟尿嘧啶等。 • 氨基糖甙类抗生素
为什么研究基因毒性杂质呀？
甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件
一种用于HIV治疗的抗病毒药物，1997年FDA批准，罗氏1998年欧洲上市
罗氏2007年6月接到6名患者投述DNA序列异常 罗氏2007年6月召回产品，EMEA暂停上市 发现储存罐中乙醇残留，放置3个月导致甲磺酸乙酯达到2300ppm 去掉存储罐，增加对甲磺酸乙酯的控制要求低于0.5ppm EMA对新工艺重新进行了评估、对工厂进行现场检查 2007年10月，Roche重新获得上市许可 。
– 致癌性主要指诱变性致癌：
• 第一级(Group 1)致癌物：对人类为确定致癌物。 • 第二级，对动物致癌性明确，对人类致癌性不确定
– 致突变
• 致突变性和致癌性紧密相关。现在发现的毒物，致癌性强的，70% 都有比较 强的致突变性
什么是基因毒性杂质
致癌物分成两大类：
1、遗传毒性致癌物，通过化学键合直接破坏遗传物质产生致癌性；
甲磺酸奈非那非（维拉赛特锭）事件后续
2008.01.24 EMEA关于要求进行基因毒性杂质评估的函件
函件内容针对所有药品中含以甲磺酸盐，羟乙基磺酸盐，对甲苯 磺酸盐或苯磺酸盐形式存在之药物活性成分之上市许可持有人
以TTC法对该类杂质进行限度控制
哪些化合物是基因毒性杂质
欧盟发布的警示结构《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》。
遗传毒性杂质指南：控制，检验和风险评估
指南类别 指南名称 PhRMA 意见书：测定、检验和控制药物中特定潜在遗传毒性杂 质的基本原理 (2006)。 遗传毒性杂质控制指 南
EMA：遗传毒性杂质限度指南。
EMA安全工作组 (SWP)：关于遗传毒性杂质限量指南的问答 FDA 行业指南（草案）：原料药和成品药中遗传毒性和致癌性 杂质：推荐方法 (2008)。 ICH M7：诱变性杂质评估和控制
Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烃和环烷烃类化合物） O A H A N OH A NO N A A N-Nitrosamines N-亚硝基胺 O O C (S) A Propiolactones 环丙酯 A NO2 Nitro compounds 硝基化合物 Halogen (S) N N or S Mustards β卤代乙胺 O A
2、非遗传毒性致癌物， 通过遗传物质外的间接机制引起致癌作用（ 如 促进细胞过度增殖等）。
1970 年代，James 和Elizabeth Miller 夫妇在研究“烷化剂”和“酰化 剂”的致癌性的基础上，提出了“亲电性致癌论”。成为多个商业化和非 商业化的毒性预测软件的理论基础。
常见的基因毒性物质
Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）: OH N A N-Hydroxyaryls N-羟基苯胺 A N O N-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯 A N+ O _ A N
A
Aza-aryl N-oxides 氮杂芳基N-氧化物
Aminoaryls and alkylated aminoaryls 芳香胺和烷基取代的芳酰胺 O
遗传毒性试验指南
ICH S2：人用药物的遗传毒性试验和数据解释。
EMA：草药物质/制剂遗传毒性评估指南 (2008)。
遗传毒性和致癌性物 质的风险评估
欧盟委员会健康与消费者保护局：遗传毒性和致癌性物质一般 风险评估的方法学和途径 (2009)。
有关基因毒性杂质的指南
•
EMEA （欧洲药品局） – 2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并自2007年1月1日起正 式实施。 – 该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具 体做法。弥补了ICH Q3不足 – 引入了毒理学关注阈值 (TTC) 的概念及其取值 – 提出了遗传毒性杂质可接受性评估的决策树
或进入The Carcinogenic Potency Database (CPDB)， 里面有1547 种致癌物质的列
表，结构式，CAS 号，作用部位， TTC 值等一系列信息。 Ashby 等人总结出来18 种警示结构的模型，并将这些结构特征整合到一个“超级致癌 物”虚拟分子结构中
哪些化合物是基因毒性杂质—警示结构
NH2
Aldehydes 醛
N-Methylols N-亚甲基醇 H N
Carbamates 氨基甲酸类 A A N N A R Hydrazines and azo Compounds 肼和偶氮化合物
O A A A
Epoxides 环氧丙烷
Aziridines 氮丙啶类
Group 3:Heteroatomic Groups(含杂原子化合物） O P O S Halogen OR Halo-alkenes 卤代烯烃 A
无机杂质：重金属或其他残留金属、无机盐；其他（如滤纸、活性炭） 残留溶剂
• M7&M7 Addendum：
基因毒性杂质 • ICH外的杂质：
外源性污染物：微生物，内毒素等。
多晶型：晶型杂质。
什么是基因毒性杂质
• 是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。 • 基因毒性包括致癌性和致突变性：