多发性骨髓瘤的检验与影像诊断
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多发性骨髓瘤的检验与影像诊断
江津区人民医院肿瘤血液科 彭春芳 2016.10.13
我国多发性骨髓瘤的诊断状况
查阅2000至2008年国内有关MM误诊分析的文献 49篇 平均65. 17%误诊率(全国1557例大样本调查) 发病到确诊时间差异大,误诊时间15 d一10年
多科室就诊:骨科、推拿科、针灸科、风湿科、 肾内科、消化科、呼吸科
多发性骨髓瘤血象
多发性骨髓瘤骨髓象(浆细胞样骨髓瘤细胞)
骨髓活检
更早期、更准确显示骨髓内瘤细胞的分布及细胞类型。病 变始于红骨髓,瘤细胞常聚集成堆。阳性率近100%
M蛋白定义
本质上属于免疫球蛋白或其片断 是由克隆性的浆细胞分泌 在类别、亚类、型、亚型、基因型和独特 型上相同的均一的免疫球蛋白 其氨基酸顺序、空间构象、电泳特性都相 同
血清蛋白电泳
血清免疫球蛋白测定
M蛋白的诊断标准
IgG≥35g/L IgA ≥ 20g/L IgM ≥ 15g/L IgD >2.0g/L
IgE >2.0g/L
本-周蛋白阳性>1.0g/24h
免疫固定电泳(IFE):
蛋白质在PH8.8电泳Buffer先分离,电泳后的 蛋白与相应的5种抗血清γ(IgG)、α(IgA)、μ (IgM)和轻链К、λ(包括游离、非游离)形成复 合物,并被固定在相应的位置上,比血清蛋白电泳 更敏感、特异。目的是为鉴别血清蛋白电泳中出现 的异常条带或M蛋白量少,用血清蛋白电泳方法无法 鉴定。
可预测椎体骨折的风险
冒烟型骨髓瘤的患者可发现异常的MRI显像
在孤立性骨浆细胞瘤(SBP)的初诊及对骨和骨外病变的 随访中是首选的检查方式
对预后的意义:同时有局灶性和弥散性病变的常提示有 较高的肿瘤负荷
①正常型②弥漫型③局灶型④混合型⑤盐和胡椒型
MRI所见溶骨性破坏和脊髓压迫
影像学检查-放射性核素扫描-ECT
X线所见溶骨性破坏
虫蚀样或穿凿样溶骨性破坏
椎体压缩性骨折
普遍性骨质疏松
影像学检查-CT来自百度文库
可发现早期病灶 典型表现为骨局灶性或多发性溶骨性骨质破坏,示边 缘清楚的小圆形低密度区,常见软组织肿块。 CT扫描的优越性为其独特的高分辨率和清晰的横断面 图像。 能准确描述相关软组织肿块的程度,并可以为做组织 学诊断而直接行针吸活组织检查
细胞免疫表型
正常浆细胞免疫表型为:CD38+、CD138+、 CD19+、CD56-
骨髓瘤细胞为:CD38+、CD138+、CD19-、CD56+
MM恶性浆细胞的表面抗原
标志 CD10 特征 少数MM细胞表达,平均25%(10%-60%),表达此抗原的瘤细胞恶性度 低,但现在认为所有的恶性细胞都有少量表达,与疾病进展有关,进 展期患者血中有CD10表达的肿瘤细胞 极少表达,数量与预后成反比 极少表达,数量与预后成反比 与疾病进展有关
影像学检查
90%出现溶 骨性病变
多发性骨髓瘤 60%发生病 理性骨折 10%出现弥 漫性骨量减 少或骨质疏 松
影像学检查-X线检查
好发于富含红骨髓的部位,如脊柱(49%)、颅骨 (35%)、骨盆(34%)、肋骨(33%)、肱骨近端 (22%)、股骨(13%) X线表现: 正常:约10%临床确诊病例,X线表现为正常。 骨质疏松:好发部位的局部骨质疏松。 多发性骨质破坏:穿凿状、蜂窝状、鼠咬状、皂泡 状、蛋壳样。 骨质硬化:很少见,治疗后较多出现 软组织改变:病变周围可出现,胸膜下可出现,不 跨越椎间隙。
孤立性浆细胞瘤
•
冒烟型(非症状型) 或 I 期骨髓瘤
•
活动性(症状型) II期 / III 期骨 髓瘤
Thanks
基因异常
Ras家族基因突变:对患者长期生存及药物治疗反 应均有负面影响
t(4;14)(p16.3;q32.3):特有,涉及癌基因为 FGFR3,其表达失控为BMSC提供了持续生长的信号 ,激活Stat3,阻断Fas介导的细胞凋亡。
重链基因重排:MM患者占55%-73%,与分期有关, IgG型常见。治疗期间利用PCR技术检测可作为疗效 观察、预后判断及微小残留病灶的参考指标之一。
CD19 CD20 CD28
CD86
CD38 CD56 CD95(Fas抗原)
与疾病进展有关
MM高表达,在MGUS和反应性浆细胞增多症不表达或弱表达 MM高表达,在MGUS和反应性浆细胞增多症不表达或弱表达,高表达与 预后不良有关 不表达与突变有关,意义不明
浆细胞标记指数(PCLI)
通过检测可掺入增殖浆细胞中的放射性核素氚标 记的胸腺嘧啶脱氧核苷以测定浆细胞增殖活性的 方法,可反映MM患者恶性克隆的增殖程度 高和低PCLI与疾病进展时间呈反比 PCLI是初诊MM患者一个重要预后因素
MM的危险分层
High-Risk (25%)
FISH ♦ Del 17p ♦ T(4;14) ♦ T(14;16) Cytogenetic Deletion 13 Cytogenetic Hypodiploidy PCLI≥3% Standard-Risk (75%) All others including: ♦ Hyperdiploidy ♦ T(11;14) ♦ T(6;14)
MRI:脊柱压缩性 骨折及骨孤立性浆 细胞瘤 CT:骨骼外浆细胞 瘤的评估 PET/CT:骨浆细胞 瘤 组织活检:诊断孤 立的骨骼内/外浆 细胞瘤 骨髓免疫组化 骨髓流式细胞 浆细胞标记 骨髓和脂肪垫的淀 粉样物质的检测 血清游离轻链检测 血粘度检测 HLA分类
临 床 表 现
•
免疫固定电泳对骨髓瘤进行分型,敏感性是SPEP 的10倍,不能定量
尿蛋白检测
尿常规:蛋白尿、血尿、管型尿 尿蛋白:尿液中出现的自由轻链即本-周蛋白 各型MM本周蛋白阳性率
分型 尿本周蛋白阳性率
IgG-MM
IgA-MM IgD-MM
50-60%
40%-50% 80%
IgM-MM
POEMS综合征 MGUS
其它影像学检查
DEXA扫描、PET扫描、PET/CT显像也开始应 用在多发性骨髓瘤的骨显像上,在评价骨 髓瘤骨病方面都有各自的优势
PET-CT所见(L5横断面)
PET-CT所见(L5横断面)
MM诊断流程(2016NCCN)
血常规 LDH 血钙、血白蛋白 b2微球蛋白 C反应蛋白 免疫球蛋白定量 24小时尿总蛋白 SPEP和免疫固定电 泳 24小时UPEP和免疫 固定电泳 骨检查 骨髓活检以及穿刺 细胞遗传学检测 FISH
10%-30%
阴性 可有
分型诊断- MM各型M成份分型特点
分型
IgG IgA IgD IgM IgE 轻链型 不分泌型MM
发生率
50-60% 15-20% 1-5% 1% 极罕见 1520% 约1%
/比值
免疫球蛋白定 量
血清蛋白电泳
区 及前γ区 β-前γ区域 γ区
明显升高或倒置 IgG 〉35g/L 明显升高或倒置 IgA 〉20g/L 明显升高或倒置 IgD 〉2.0g/L 明显异常 IgM 〉15g/L
在评估骨折风险和不稳定性方面有其特有的优势
CT所见溶骨性破坏
肋骨3D-CT:双侧肋骨多发低密度灶,以 左侧为著
后肋,形态 不规整,可 见骨痂形成
影像学检查-MRI
评价骨髓病变的一种较好的影像学检查方法
能对肿块的大小及其侵袭硬膜外腔的程度以及肿块对脊 髓或神经根压迫的水平和程度进行精确的评估
染色体测定
染色体G显带技术,FISH,比较基因组杂交技术(CGH)及 光谱核型分析技术(SKY)使MM染色体数量和结构异常的 检出率高达90%以上 预后相关的染色体改变:如t(4;14)、 t(14;16)、 部分或全部13q缺失及17p13缺失,提示高剂量化疗后预后 不良 超二倍体和t(11;14)预后较好 硼替佐米能逆转t(4;14)和染色体13缺失 del(13q14) FISH检测可达40%阳性,该异常为预后不良的 指征 del(17p13) FISH检测可达55%阳性,与侵袭性病程经过和 短的生存期相关
单克隆免疫球蛋白(M蛋白)
血M蛋白鉴定
血清蛋白电泳(SPEP):M蛋白形成异常浓集带, 位于γ 区内,或β 、α2 区内可见一窄底的高 峰。由于尿液可以浓缩许多倍,因此检查游离轻 链时尿蛋白电泳(UPEP)比SPEP灵敏。80%的MM患 者可发现M蛋白
血清蛋白电泳
血清蛋白电泳 ( 醋酸纤维膜电泳技术 ) :在给定的 PH ( 8.8 )条件下,根据其所带电荷数将其分离成各种 片段。血清蛋白电泳由 5 个不同迁移率区带组成,每 一区带含有一种或多种血清蛋白质: Alb 、α1 、α2 、 β、γ。
核素检查可同时在同一患者骨骼上发现多种病变 核素全身骨显像可用于有症状患者的随访,尤其 对常年化疗的患者,可动态观察骨骼病灶的变化 全身骨显像主要反映成骨活动,发现骨病变较X线 提前3-6个月。
骨髓瘤侵犯全身骨骼时,可表现为放射性聚集异 常,由于此项检查主要反映骨骼的成骨病变,目 前已不推荐用于骨髓瘤的诊断
吕鸿雁,张金巧.多发性骨髓瘤1557 例误诊资料分析.河 北医药,2009,31(9):1052-1054
误诊原因
首发临床表现复杂多样
80~90%患者的首诊科室为非血液科室
临床医生对MM缺乏认识
诊断MM
1.应选用哪些实验室检查?
2.各种检查的意义?
3.如何对检查结果进行解释?
MM的检验与影像诊断
70%左右在血清电泳中没有M成份 ;30%的患者血清蛋 白电泳中在α2-γ区出现低峰值的小M成份
双/三克隆型 <1%
血清游离轻链(sFLC)的检测
1.是一种检测体内是否存在克隆性浆细胞的高度 敏感的方法,通过免疫比浊法分别测定出血清中 的游离轻链κ和λ的比率。 2.κ/λ正常范围为0.26-1.65,比值低于0.26或 高于1.65都说明κ和λ轻链量的异常。提示MM克 隆性增殖。 3.用于诊断并监测95%以上的各种类型的MM,淀粉 样变、寡分泌型、不分泌型或轻链型MM。是严格 CR的标准之一。
血清总蛋白、白蛋白、球蛋白
LDH增高
骨髓检查
骨穿:骨髓原、幼浆细胞(骨髓瘤细胞)明显增多。骨髓瘤细 胞在骨髓内呈弥漫性分布,或灶性、斑片状分布。需要多次 多部位穿刺,以免漏诊
数量:国内标准为浆细胞>15%,并有异常浆细胞或组织活检证实
国外最低标准为异常浆细胞≥10%或组织活检证实 形态:细胞浆呈灰蓝色,可见多核(2-3个核),核仁1-4 个,初浆区消失,胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒,偶 见嗜酸性球状包涵体或大小不等的空泡。核染色质疏 松,有时凝集成大块,但不呈车轮状排列
常规检查 生化检查 骨髓检查 M蛋白鉴定 分型诊断 免疫分型 浆细胞标记指数 染色体测定 基因异常检测 影像学检查
常规检查
血常规 正细胞、正色素性贫血 白细胞正常,偶见幼粒、幼红细胞或瘤样浆细胞 血小板正常或减少,晚期血小板常减少
血沉 加快 红细胞呈缗钱样排列
血液生化检查
血清钙磷和碱性磷酸酶:增高 血清β2微球蛋白:增高 肾功能:BUN、Cr升高 血液流变学检查:血清粘滞度增加 CRP:升高 高尿酸血症
江津区人民医院肿瘤血液科 彭春芳 2016.10.13
我国多发性骨髓瘤的诊断状况
查阅2000至2008年国内有关MM误诊分析的文献 49篇 平均65. 17%误诊率(全国1557例大样本调查) 发病到确诊时间差异大,误诊时间15 d一10年
多科室就诊:骨科、推拿科、针灸科、风湿科、 肾内科、消化科、呼吸科
多发性骨髓瘤血象
多发性骨髓瘤骨髓象(浆细胞样骨髓瘤细胞)
骨髓活检
更早期、更准确显示骨髓内瘤细胞的分布及细胞类型。病 变始于红骨髓,瘤细胞常聚集成堆。阳性率近100%
M蛋白定义
本质上属于免疫球蛋白或其片断 是由克隆性的浆细胞分泌 在类别、亚类、型、亚型、基因型和独特 型上相同的均一的免疫球蛋白 其氨基酸顺序、空间构象、电泳特性都相 同
血清蛋白电泳
血清免疫球蛋白测定
M蛋白的诊断标准
IgG≥35g/L IgA ≥ 20g/L IgM ≥ 15g/L IgD >2.0g/L
IgE >2.0g/L
本-周蛋白阳性>1.0g/24h
免疫固定电泳(IFE):
蛋白质在PH8.8电泳Buffer先分离,电泳后的 蛋白与相应的5种抗血清γ(IgG)、α(IgA)、μ (IgM)和轻链К、λ(包括游离、非游离)形成复 合物,并被固定在相应的位置上,比血清蛋白电泳 更敏感、特异。目的是为鉴别血清蛋白电泳中出现 的异常条带或M蛋白量少,用血清蛋白电泳方法无法 鉴定。
可预测椎体骨折的风险
冒烟型骨髓瘤的患者可发现异常的MRI显像
在孤立性骨浆细胞瘤(SBP)的初诊及对骨和骨外病变的 随访中是首选的检查方式
对预后的意义:同时有局灶性和弥散性病变的常提示有 较高的肿瘤负荷
①正常型②弥漫型③局灶型④混合型⑤盐和胡椒型
MRI所见溶骨性破坏和脊髓压迫
影像学检查-放射性核素扫描-ECT
X线所见溶骨性破坏
虫蚀样或穿凿样溶骨性破坏
椎体压缩性骨折
普遍性骨质疏松
影像学检查-CT来自百度文库
可发现早期病灶 典型表现为骨局灶性或多发性溶骨性骨质破坏,示边 缘清楚的小圆形低密度区,常见软组织肿块。 CT扫描的优越性为其独特的高分辨率和清晰的横断面 图像。 能准确描述相关软组织肿块的程度,并可以为做组织 学诊断而直接行针吸活组织检查
细胞免疫表型
正常浆细胞免疫表型为:CD38+、CD138+、 CD19+、CD56-
骨髓瘤细胞为:CD38+、CD138+、CD19-、CD56+
MM恶性浆细胞的表面抗原
标志 CD10 特征 少数MM细胞表达,平均25%(10%-60%),表达此抗原的瘤细胞恶性度 低,但现在认为所有的恶性细胞都有少量表达,与疾病进展有关,进 展期患者血中有CD10表达的肿瘤细胞 极少表达,数量与预后成反比 极少表达,数量与预后成反比 与疾病进展有关
影像学检查
90%出现溶 骨性病变
多发性骨髓瘤 60%发生病 理性骨折 10%出现弥 漫性骨量减 少或骨质疏 松
影像学检查-X线检查
好发于富含红骨髓的部位,如脊柱(49%)、颅骨 (35%)、骨盆(34%)、肋骨(33%)、肱骨近端 (22%)、股骨(13%) X线表现: 正常:约10%临床确诊病例,X线表现为正常。 骨质疏松:好发部位的局部骨质疏松。 多发性骨质破坏:穿凿状、蜂窝状、鼠咬状、皂泡 状、蛋壳样。 骨质硬化:很少见,治疗后较多出现 软组织改变:病变周围可出现,胸膜下可出现,不 跨越椎间隙。
孤立性浆细胞瘤
•
冒烟型(非症状型) 或 I 期骨髓瘤
•
活动性(症状型) II期 / III 期骨 髓瘤
Thanks
基因异常
Ras家族基因突变:对患者长期生存及药物治疗反 应均有负面影响
t(4;14)(p16.3;q32.3):特有,涉及癌基因为 FGFR3,其表达失控为BMSC提供了持续生长的信号 ,激活Stat3,阻断Fas介导的细胞凋亡。
重链基因重排:MM患者占55%-73%,与分期有关, IgG型常见。治疗期间利用PCR技术检测可作为疗效 观察、预后判断及微小残留病灶的参考指标之一。
CD19 CD20 CD28
CD86
CD38 CD56 CD95(Fas抗原)
与疾病进展有关
MM高表达,在MGUS和反应性浆细胞增多症不表达或弱表达 MM高表达,在MGUS和反应性浆细胞增多症不表达或弱表达,高表达与 预后不良有关 不表达与突变有关,意义不明
浆细胞标记指数(PCLI)
通过检测可掺入增殖浆细胞中的放射性核素氚标 记的胸腺嘧啶脱氧核苷以测定浆细胞增殖活性的 方法,可反映MM患者恶性克隆的增殖程度 高和低PCLI与疾病进展时间呈反比 PCLI是初诊MM患者一个重要预后因素
MM的危险分层
High-Risk (25%)
FISH ♦ Del 17p ♦ T(4;14) ♦ T(14;16) Cytogenetic Deletion 13 Cytogenetic Hypodiploidy PCLI≥3% Standard-Risk (75%) All others including: ♦ Hyperdiploidy ♦ T(11;14) ♦ T(6;14)
MRI:脊柱压缩性 骨折及骨孤立性浆 细胞瘤 CT:骨骼外浆细胞 瘤的评估 PET/CT:骨浆细胞 瘤 组织活检:诊断孤 立的骨骼内/外浆 细胞瘤 骨髓免疫组化 骨髓流式细胞 浆细胞标记 骨髓和脂肪垫的淀 粉样物质的检测 血清游离轻链检测 血粘度检测 HLA分类
临 床 表 现
•
免疫固定电泳对骨髓瘤进行分型,敏感性是SPEP 的10倍,不能定量
尿蛋白检测
尿常规:蛋白尿、血尿、管型尿 尿蛋白:尿液中出现的自由轻链即本-周蛋白 各型MM本周蛋白阳性率
分型 尿本周蛋白阳性率
IgG-MM
IgA-MM IgD-MM
50-60%
40%-50% 80%
IgM-MM
POEMS综合征 MGUS
其它影像学检查
DEXA扫描、PET扫描、PET/CT显像也开始应 用在多发性骨髓瘤的骨显像上,在评价骨 髓瘤骨病方面都有各自的优势
PET-CT所见(L5横断面)
PET-CT所见(L5横断面)
MM诊断流程(2016NCCN)
血常规 LDH 血钙、血白蛋白 b2微球蛋白 C反应蛋白 免疫球蛋白定量 24小时尿总蛋白 SPEP和免疫固定电 泳 24小时UPEP和免疫 固定电泳 骨检查 骨髓活检以及穿刺 细胞遗传学检测 FISH
10%-30%
阴性 可有
分型诊断- MM各型M成份分型特点
分型
IgG IgA IgD IgM IgE 轻链型 不分泌型MM
发生率
50-60% 15-20% 1-5% 1% 极罕见 1520% 约1%
/比值
免疫球蛋白定 量
血清蛋白电泳
区 及前γ区 β-前γ区域 γ区
明显升高或倒置 IgG 〉35g/L 明显升高或倒置 IgA 〉20g/L 明显升高或倒置 IgD 〉2.0g/L 明显异常 IgM 〉15g/L
在评估骨折风险和不稳定性方面有其特有的优势
CT所见溶骨性破坏
肋骨3D-CT:双侧肋骨多发低密度灶,以 左侧为著
后肋,形态 不规整,可 见骨痂形成
影像学检查-MRI
评价骨髓病变的一种较好的影像学检查方法
能对肿块的大小及其侵袭硬膜外腔的程度以及肿块对脊 髓或神经根压迫的水平和程度进行精确的评估
染色体测定
染色体G显带技术,FISH,比较基因组杂交技术(CGH)及 光谱核型分析技术(SKY)使MM染色体数量和结构异常的 检出率高达90%以上 预后相关的染色体改变:如t(4;14)、 t(14;16)、 部分或全部13q缺失及17p13缺失,提示高剂量化疗后预后 不良 超二倍体和t(11;14)预后较好 硼替佐米能逆转t(4;14)和染色体13缺失 del(13q14) FISH检测可达40%阳性,该异常为预后不良的 指征 del(17p13) FISH检测可达55%阳性,与侵袭性病程经过和 短的生存期相关
单克隆免疫球蛋白(M蛋白)
血M蛋白鉴定
血清蛋白电泳(SPEP):M蛋白形成异常浓集带, 位于γ 区内,或β 、α2 区内可见一窄底的高 峰。由于尿液可以浓缩许多倍,因此检查游离轻 链时尿蛋白电泳(UPEP)比SPEP灵敏。80%的MM患 者可发现M蛋白
血清蛋白电泳
血清蛋白电泳 ( 醋酸纤维膜电泳技术 ) :在给定的 PH ( 8.8 )条件下,根据其所带电荷数将其分离成各种 片段。血清蛋白电泳由 5 个不同迁移率区带组成,每 一区带含有一种或多种血清蛋白质: Alb 、α1 、α2 、 β、γ。
核素检查可同时在同一患者骨骼上发现多种病变 核素全身骨显像可用于有症状患者的随访,尤其 对常年化疗的患者,可动态观察骨骼病灶的变化 全身骨显像主要反映成骨活动,发现骨病变较X线 提前3-6个月。
骨髓瘤侵犯全身骨骼时,可表现为放射性聚集异 常,由于此项检查主要反映骨骼的成骨病变,目 前已不推荐用于骨髓瘤的诊断
吕鸿雁,张金巧.多发性骨髓瘤1557 例误诊资料分析.河 北医药,2009,31(9):1052-1054
误诊原因
首发临床表现复杂多样
80~90%患者的首诊科室为非血液科室
临床医生对MM缺乏认识
诊断MM
1.应选用哪些实验室检查?
2.各种检查的意义?
3.如何对检查结果进行解释?
MM的检验与影像诊断
70%左右在血清电泳中没有M成份 ;30%的患者血清蛋 白电泳中在α2-γ区出现低峰值的小M成份
双/三克隆型 <1%
血清游离轻链(sFLC)的检测
1.是一种检测体内是否存在克隆性浆细胞的高度 敏感的方法,通过免疫比浊法分别测定出血清中 的游离轻链κ和λ的比率。 2.κ/λ正常范围为0.26-1.65,比值低于0.26或 高于1.65都说明κ和λ轻链量的异常。提示MM克 隆性增殖。 3.用于诊断并监测95%以上的各种类型的MM,淀粉 样变、寡分泌型、不分泌型或轻链型MM。是严格 CR的标准之一。
血清总蛋白、白蛋白、球蛋白
LDH增高
骨髓检查
骨穿:骨髓原、幼浆细胞(骨髓瘤细胞)明显增多。骨髓瘤细 胞在骨髓内呈弥漫性分布,或灶性、斑片状分布。需要多次 多部位穿刺,以免漏诊
数量:国内标准为浆细胞>15%,并有异常浆细胞或组织活检证实
国外最低标准为异常浆细胞≥10%或组织活检证实 形态:细胞浆呈灰蓝色,可见多核(2-3个核),核仁1-4 个,初浆区消失,胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒,偶 见嗜酸性球状包涵体或大小不等的空泡。核染色质疏 松,有时凝集成大块,但不呈车轮状排列
常规检查 生化检查 骨髓检查 M蛋白鉴定 分型诊断 免疫分型 浆细胞标记指数 染色体测定 基因异常检测 影像学检查
常规检查
血常规 正细胞、正色素性贫血 白细胞正常,偶见幼粒、幼红细胞或瘤样浆细胞 血小板正常或减少,晚期血小板常减少
血沉 加快 红细胞呈缗钱样排列
血液生化检查
血清钙磷和碱性磷酸酶:增高 血清β2微球蛋白:增高 肾功能:BUN、Cr升高 血液流变学检查:血清粘滞度增加 CRP:升高 高尿酸血症