《药物分析》3药物杂质检查分解
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药物分析-药物的杂质检查方法总结
酸碱度检查法
酸碱滴定法
指示液法
pH测定法
物理性状检查法
1.臭、味
2.挥发性
3.颜色
4.溶解性
5.其他物理属性（旋光性、黏度等）
红外分光光度法（IR）
主要用于药物中无效或低效晶型检查
原子吸收分光光度法（AAS）
主要用于金属杂质的检查
其他方法
热分析方法
热重分析（TGA）
记录质量随温度变化的曲线
差热分析（DTA）
记录式样与参比物之间温度差与温度关系，以温度差对温度作图
差示扫描量热法（DSC）
记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系，分功率补偿型和热流型
药物的杂质检查方法
杂质检查方法
类别
特点
化学法
显色反应检查法
多为目视比色或对照法
沉淀反应检查法
比浊法或重量法测定杂质含量
生成气体的检查法
滴定法
色谱法（首选）
薄层色谱法
1.杂质对照品法
2.供试品试液自身稀释对照法
3.杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法（多个杂质）
4.对照药物法
高效液相色谱法
1.分离效能高、专属性强、检测灵敏度性好，可准确测定色谱峰面积
2.外标法（杂质对照品法）
3.加校正因子的主成分对照法（适用于已知杂质）
4.不加校正因子的主成分对照法（适用于没有对照品的杂质）
5.面积归一化法（杂质含量的初略考察）
气相色谱法
1.测定药物中挥发性杂质，尤其是残留溶剂
2.可采用“标准溶液加入法”
毛细管电泳法
酶类药物中的Vis）
酸碱滴定法
指示液法
pH测定法
物理性状检查法
1.臭、味
2.挥发性
3.颜色
4.溶解性
5.其他物理属性（旋光性、黏度等）
红外分光光度法（IR）
主要用于药物中无效或低效晶型检查
原子吸收分光光度法（AAS）
主要用于金属杂质的检查
其他方法
热分析方法
热重分析（TGA）
记录质量随温度变化的曲线
差热分析（DTA）
记录式样与参比物之间温度差与温度关系，以温度差对温度作图
差示扫描量热法（DSC）
记录输给待测物与参比物的能量差与温度间关系，分功率补偿型和热流型
药物的杂质检查方法
杂质检查方法
类别
特点
化学法
显色反应检查法
多为目视比色或对照法
沉淀反应检查法
比浊法或重量法测定杂质含量
生成气体的检查法
滴定法
色谱法（首选）
薄层色谱法
1.杂质对照品法
2.供试品试液自身稀释对照法
3.杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法（多个杂质）
4.对照药物法
高效液相色谱法
1.分离效能高、专属性强、检测灵敏度性好，可准确测定色谱峰面积
2.外标法（杂质对照品法）
3.加校正因子的主成分对照法（适用于已知杂质）
4.不加校正因子的主成分对照法（适用于没有对照品的杂质）
5.面积归一化法（杂质含量的初略考察）
气相色谱法
1.测定药物中挥发性杂质，尤其是残留溶剂
2.可采用“标准溶液加入法”
毛细管电泳法
酶类药物中的Vis）
高职药物分析药物的杂质检查
高职药物分析药物的杂质检查1. 引言药物的质量控制对于保证患者用药的安全和有效性至关重要。
药物中的杂质可能影响药物的稳定性、药效以及患者的安全。
因此，在药物分析过程中，对药物中的杂质进行检查是必不可少的。
本文将介绍高职药物分析中药物的杂质检查的方法和步骤。
2. 药物的杂质检查方法药物的杂质检查方法主要包括物理检查、化学检测和生物检测三种方式。
以下将分别介绍这三种方法的原理和应用。
2.1 物理检查物理检查方法主要通过观察和测量药物的外观、颜色、气味、溶解性等特征来进行杂质的初步筛查。
物理检查方法简单易行，不需要复杂的仪器设备，但是只能检测一些可见的或能够直接影响药品质量的杂质。
物理检查方法常用于粉末状药物的外观检查，如颜色是否均匀、是否有斑点或混浊等。
对于固体药物，物理检查方法还可以通过测量其溶解度来初步判断药物的纯度。
2.2 化学检测化学检测方法通过使用化学试剂对药物进行反应，从而判断杂质的种类和含量。
常用的化学检测方法包括酸碱滴定、溶液析出、显色反应等。
酸碱滴定方法适用于可溶于酸碱溶液中的物质检测，可以通过滴定定量方法来测定药物中的酸碱度。
溶液析出方法则通过溶剂的挥发，回收杂质并进行质量分析。
显色反应方法常用于检测有机物杂质，通过与特定试剂发生化学反应后产生明显的颜色变化来识别杂质。
2.3 生物检测生物检测方法是用生物体或其组织对药物中的杂质作出反应，以判断杂质的种类和活性。
常用的生物检测方法包括细胞毒性试验（如细胞存活率检测）、动物实验（如小鼠生物活性检测）等。
细胞毒性试验一般通过将药物溶液与细胞培养基混合，观察细胞存活率变化来判断药物中的杂质对细胞的毒性。
动物实验则通过给小鼠注射药物溶液，观察小鼠的生物反应，如躁动、镇静、死亡等，来评估药物杂质的活性和毒性。
3. 药物的杂质检查步骤药物的杂质检查通常包括以下几个步骤：3.1 样品制备样品制备是药物杂质检查的第一步，它关系到后续检测的准确性和可靠性。
第3章药物的杂质检查
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
第三章药物的杂质检查(二)_药物分析与检验技术
四 重金属检查法
1 原理 硫代乙酰胺在弱酸性 （pH3.5醋酸盐缓冲液）条件下水 解产生H2S,与重金属离子（Pb2+） 生成黄色到棕黑色的硫化物混悬 液,与一定量标准铅溶液经同法处 理所呈颜色比较,判断供试品中重 金属的限量.
四 重金属检查法
CH 3 CSNH
2
pH 3 . 5 H 2 O CH 3 CONH
砷 斑
五
砷盐检查法
3．讨 论 1)试剂的作用 a. KI的作用-还原剂
AsO
3 4
2I
2H
AsO
3 3
I 2 H 2O
五价砷反应速度比三价砷反应速度 慢,加入KI使五价砷还原为三价砷,以 增大生成AsH3的速度.
五
砷盐检查法
b.酸性SnCl2的作用 (1)还原剂：(表现在3方面) ① As5+→As3+
四 重金属检查法
④ 供试品溶液有颜色时的处理方法
重金属检查时常用外消色法来消除 供试品溶液颜色的影响. 外消色法不能使供试品管颜色与对 照品管颜色相同时,可使用内消色法.
四 重金属检查法 a. 外消色法
ⅰ.在加硫代乙酰胺试液之前用 稀焦糖溶液调节对照管颜色与样 品管颜色一致. ⅱ．用对测定不干扰的指示剂调 节对照管颜色与样品管颜色一致.
四 重金属检查法
b 内消色法 （与氯化物检查时的处理方法类似）
两倍量的供试品 第一份 第二份 pH3.5 ，分成二等份
硫代乙酰胺 过滤 标准 Pb 溶液 滤液 作对照管
除去 PbS
硫代乙酰胺 作样品管
药物分析-药物中一般杂质的检查
空坩埚缓冲液溶液标准??????????????????????????????????????????????ml0
第三节 药物中一般杂质的检查
一般杂质检查gCl浑浊的形成； （2）产生较好的乳浊； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及 氧化银沉淀的形成。
Fe3+ + 6SCN-
HCl [Fe(SCN)6-]3- 红色
2. 测定条件 （1）标准铁溶液：FeNH4(SO4)2·12H2O （硫酸
铁铵） （2）酸 度 稀盐酸4ml/50ml （3）硫氰酸铵：加过量硫氰酸铵，使反应向 正反应方向进行 ；消除Cl-、PO43-、SO42-等 的干扰。
（4）氧化剂：过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+， 同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。
加 硝 酸 后 加 热 也 可 氧 化 Fe2+ 为 Fe3+, 需 除 去 亚硝酸的干扰。
（5）检查Fe2+和Fe3+ 。
3．干扰的排除
当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰 酸铁的颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中， 加正丁醇或异戊醇提取，分别取提取液比色。
(二）巯基醋酸法(BP)
⑵供试品为Fe3+ 能消耗KI，SnCl2 ，先可 酸性氯化亚锡。
⑶环状结构的有机药物，ChP采用碱破坏法。
如酚磺酞、呋塞米+氢氧化钙；苯甲酸钠、对氨基水 杨酸钠+无水碳酸钠（硝酸镁乙醇溶液）
2.Ag-DDC法(二乙基二硫代氨基甲酸银， USP采用此法)
1）原理：金属锌与酸作用产生新生态氢， 与微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢还原 Ag-DDC吡啶溶液，产生红色胶态银，同时 在相同条件下使一定量标准砷溶液呈色，用 目视比色法或在510nm波长处测定吸收度进 行比较。
第三节 药物中一般杂质的检查
一般杂质检查gCl浑浊的形成； （2）产生较好的乳浊； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及 氧化银沉淀的形成。
Fe3+ + 6SCN-
HCl [Fe(SCN)6-]3- 红色
2. 测定条件 （1）标准铁溶液：FeNH4(SO4)2·12H2O （硫酸
铁铵） （2）酸 度 稀盐酸4ml/50ml （3）硫氰酸铵：加过量硫氰酸铵，使反应向 正反应方向进行 ；消除Cl-、PO43-、SO42-等 的干扰。
（4）氧化剂：过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+， 同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。
加 硝 酸 后 加 热 也 可 氧 化 Fe2+ 为 Fe3+, 需 除 去 亚硝酸的干扰。
（5）检查Fe2+和Fe3+ 。
3．干扰的排除
当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰 酸铁的颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中， 加正丁醇或异戊醇提取，分别取提取液比色。
(二）巯基醋酸法(BP)
⑵供试品为Fe3+ 能消耗KI，SnCl2 ，先可 酸性氯化亚锡。
⑶环状结构的有机药物，ChP采用碱破坏法。
如酚磺酞、呋塞米+氢氧化钙；苯甲酸钠、对氨基水 杨酸钠+无水碳酸钠（硝酸镁乙醇溶液）
2.Ag-DDC法(二乙基二硫代氨基甲酸银， USP采用此法)
1）原理：金属锌与酸作用产生新生态氢， 与微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢还原 Ag-DDC吡啶溶液，产生红色胶态银，同时 在相同条件下使一定量标准砷溶液呈色，用 目视比色法或在510nm波长处测定吸收度进 行比较。
药物分析 第三章 药物杂质检查
6
例如： 药用规格 硫酸钡（BaSO4） 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故。 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐 试剂规格 硫酸钡 对可溶性钡盐不做检查；检查氯化物、铁、灼烧失 重
7
二、药物杂质的来源
杂 质
药物生产过程引入
的
来
源
药物贮存期间引入
8
（一）生产过程引入的杂质 （1）所用原料不纯、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等。
三、药物杂质的分类
1.按来源可分为:一般杂质和特殊杂质 一般杂质 指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产或 贮存过程中容易引入的杂质
如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、 硫化物、氰化物、铁盐、铵盐、易炭化物、干燥失重、 炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、有机溶剂残留量等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
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例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
样品
供试品液（2.0mg/ml）
λ＝310nm下测定，规定 A310≤0.05
肾上腺酮 肾上腺素
31
一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对， 刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气 管长度及孔的大小要一致
28
如：蒸馏水中氯化物的检查 操作：在供试品溶液中加入试剂，在实验条 件下反应，不得出现正反应。
50ml蒸馏水
HNO3 AgNO3
不得发生混浊
0.2mgCl-/50ml Cl- 4μg/ml
规定水中氯化物含量不大于4μg/ml
29
比较法 取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂 质参数（如吸光度、旋光度等），与规定数值 （限量）比较，判断供试品中杂质限量。（不 需对照品）
关于药物分析第三章杂质检查课件
（Ⅲ），有时高达20%～30%。
再如：ASA(阿司匹林)中除了SA(水杨酸)外， 还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰、乙酰 水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
3、药物纯度的评价：
应把药物的外观性状、理化常数、杂质检查、 含量测定等方面作为一个有联系的整体来综合 评价。
药品中的杂质能否得到合理、有效地控制， 直接关系到药品质量可控性和安全性，在药物 研究与开发过程中，对杂质的研究备受重视。
有机杂质分 特定杂质 非特定杂质
特定杂质指在质量标准中分别规定了明确的限
度，并单独进行控制的杂质； 特定杂质包括结构已知和结构未知的杂质
非特定杂质指在质量标准中未单独列出，而仅
采用一个通用的限度进行控制的一 系列杂质，其在药品中出现的种类 与概率并不固定。如重金属都以铅 限度来控制
四、杂质的限量
如：制剂中生成的杂质：ASA片、栓剂中SA的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。
生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。 药物中无效、低效异构体或晶型的检查 例如：无味氯霉素存在A、B晶型，其中B为有效，A为低效。
苯甲咪唑有A，B，C三种晶型；20%；40%～60%；90%
采用该法须注意平行原则，结果才有可比性（条件一致）
注意：该法检查结果，只能判定药物所含杂 质是否符合限量规定，一般不能测定 杂质的准确含量。
灵敏度法：供试品溶液中进入一定量试剂， 在一定反应条件下，不得有正反 应出现，从而判断供试品中所含 杂质是否符合杂质限量。
例：乳酸中草酸、酒石酸等杂质检查，在检
关于药物分析第三章杂质检查
第一节 药物杂质与限量
一、药物的杂质与纯度
1．药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯洁程度。
再如：ASA(阿司匹林)中除了SA(水杨酸)外， 还存在乙酰水酸酐、乙酰水杨酰、乙酰 水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
3、药物纯度的评价：
应把药物的外观性状、理化常数、杂质检查、 含量测定等方面作为一个有联系的整体来综合 评价。
药品中的杂质能否得到合理、有效地控制， 直接关系到药品质量可控性和安全性，在药物 研究与开发过程中，对杂质的研究备受重视。
有机杂质分 特定杂质 非特定杂质
特定杂质指在质量标准中分别规定了明确的限
度，并单独进行控制的杂质； 特定杂质包括结构已知和结构未知的杂质
非特定杂质指在质量标准中未单独列出，而仅
采用一个通用的限度进行控制的一 系列杂质，其在药品中出现的种类 与概率并不固定。如重金属都以铅 限度来控制
四、杂质的限量
如：制剂中生成的杂质：ASA片、栓剂中SA的检查；盐酸普鲁 卡因注射液中对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇的检查。
生产过程中残留有机溶剂、酸性或碱性杂质的检查。 药物中无效、低效异构体或晶型的检查 例如：无味氯霉素存在A、B晶型，其中B为有效，A为低效。
苯甲咪唑有A，B，C三种晶型；20%；40%～60%；90%
采用该法须注意平行原则，结果才有可比性（条件一致）
注意：该法检查结果，只能判定药物所含杂 质是否符合限量规定，一般不能测定 杂质的准确含量。
灵敏度法：供试品溶液中进入一定量试剂， 在一定反应条件下，不得有正反 应出现，从而判断供试品中所含 杂质是否符合杂质限量。
例：乳酸中草酸、酒石酸等杂质检查，在检
关于药物分析第三章杂质检查
第一节 药物杂质与限量
一、药物的杂质与纯度
1．药物纯度的概念：药物的纯度是指药物的纯洁程度。
《药物分析》杭太俊第8版 第三章 药物的杂质检查
Ax
Ar
mx
= mr
Ax mx = mr ×
Ar
例：卡托普利及其片剂中卡托普利二硫化物的检查
方法：CHP2010二部 色谱柱：Luna C18(2) 5μ 250*4.6 流动相：0.01mol/L磷酸氢二钠溶液－甲醇－ 乙腈（70:25:5）用磷酸调节pH值至3.0±0.05 流速：1.0ml/min 进样体积：20μl 检测波长：215nm
金属工具所带来的杂质
第三章 药物的杂质检查
例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得 乙酰化不完全
水杨酸(杂质)
COOH
OH + (CH3CO)2O
H2SO 4 70~75 C
COOH OCOCH3
+
CH3COOH
杂质：溶液的澄清度、水杨酸、易炭化物
第三章 药物的杂质检查
制剂过程中可能产生新物质
如：
制备过程中加热灭菌
供试品 杂质对照品
第三章 药物的杂质检查
• ② 供试品自身对照 法
适用：于杂质的结构不能 确定，或无杂质对照品 的情况。
方法：将供试品溶液按限 量要求稀释至一定浓度 作为对照溶液，与供试 品溶液分别点加于同一 薄层板上，展开、定位、 检查。供试品溶液所显 杂质斑点不得深于对照 溶液所显示斑点颜色。
杂质对照液浓度 供试品量
其体积
式中：
L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g)
注意: 单位统一
第三章 药物的杂质检查
若用ppm表示杂质限量则：
L(ppm) V C 106 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm
药物分析第三章
凡药典未规定检查的杂质，一般不需要 检
查，但遇特殊情况如检验某药物时发现性 状
和反应不正常，应根据需要进一步追踪、 检
查。若药厂在生产上改变了原料或方法， 也
应根据实际情况检查其他可能引入的杂质。
三、药物的杂质检查方法
杂质的限量 是指药物中所含杂质的最大 允
许量称为杂质限量。 通常用百分之几 （%） 或百万分之几
药物纯度 从用药安全、有效和药物稳定性的影响
考虑。 比如：BaSO4 （可溶性钡盐检项）
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品 只有两个等级：合格或不合格。
化学试剂有很多等级，如基准试剂、优 级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯 （CP）、色谱纯、光谱纯等。
二、药物杂质的来源
1. 生产过程中引入
（1）原料、反应中间体及副产物
注意：药典中各药物品种项下规定的杂质 检查项目，是指正常生产和贮存中可能产 生并需控制的杂质。药典中未规定检查的 杂质，一般有以下几种情况：
—在正常生产和贮藏过程中不可能引入 ；
—含量甚微或临床限量允许较宽，对人 体和药物质量无不良影响；
—有些药物中可能含有某些杂质，对其 认识尚不够，有待积累资料，也可暂缓订 入检查项下。
AgNO31ml
(避免AgCl分解)
品
H2O
标 准
稀HNO310ml
AgNO31ml
溶 液
H2O
（3）注意事项 1.标准氯化钠溶液应为临用前配制，浓度
为 10ug/ml的Cl-，氯化物浓度以50ml中含 50μg～80μg的Cl-（相当于标准氯化钠溶
液 5.0ml～8.0ml）
2.硝酸加入避免杂质干扰检查，（除去 CO2+3、
SO2-4、C2O4-2、PO3-4的干扰），加速氯 化银
执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查
执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查执业药师是指经全国统一考试合格，取得《执业药师资格证书》并经注册登记取得《执业药师注册证》，在药品生产、经营、使用单位中执业的药学技术人员。
下面是应届毕业生店铺为大家编辑整理的执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查，希望对大家有所帮助。
药物的杂质检查掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算;氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。
第一节杂质和杂质的限量检查一、杂质来源和分类1.杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。
2.杂质的来源，主要有两个：一是由生产过程中引入。
(精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物)。
二是在贮藏过程中产生。
(贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质)。
3.杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
如酸、碱、水份、氯化物、硫酸盐等。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。
杂质按其性质还可分为信号杂质和有害杂质，信号杂质本身一般无害，其含量多少可以反映出药物纯度水平。
有害杂质如重金属、砷盐，在质量标准中要严格控制，以保证用药安全。
二、杂质的限量检查由于杂质不可能完全除尽，所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，通常不要求测定其准确含量。
《药典》中规定的杂质检查均为限量(或限度)检查。
杂质限量：指药物中所含杂质的最大容许量。
表示方法：通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。
对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。
药物分析第四章药物的杂质检查-3
适用于热不稳定，水分较难除去的药物 在减压条件（压力应在2.67kPa（20mmHg）以下），用较 低的干燥温度和较短的干燥时间内干燥至恒重。
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
干燥器干燥
供试品置干燥器内，利用器内的干燥剂吸收供试品中
的水分，干燥至恒重。常用干燥剂有：五氧化二磷、硫酸 和硅胶 等。根据需要，样品置于干燥器内，可采用常压
砷斑
醋酸铅棉花
锌粒、盐酸、碘化钾、 酸性氯化亚锡、
AsH3
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
3.注意事项 ⑴ 供试品需经有机破坏后再行检砷的，对照管应取标准 砷溶液代替供试品，同法处理制备标准砷斑 ⑵ KI与SnCl2的作用 （加快反应，防止锑斑形成） ⑶ 标准砷液制备及用量
第四章 药物的杂质检查
I2110g ＋ 无水吡啶160ml
无水甲醇300ml
冷却，碘溶解
SO2气体至增重72g 无水甲醇
冰浴冷却
1000ml
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
费休氏试液的标定
精称重蒸馏水约30mg或空白
无水甲醇2－5ml
费休氏液滴定
永停指示： 电流不为零
终点
自身指示： 浅黄 棕红
第四章 药物的杂质检查
（700～800 ℃）后所得的硫酸盐残渣
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
炽灼至完全炭化
加硫酸，700～800℃炽 灼使完全灰化
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
（三）注意事项 1.取样量残渣限度来决定，一般残渣的量为1～2mg为宜。贵
重药品或样品量少时，可减少取样 2.炭化时要缓慢炽灼，灰化要除尽蒸气，残渣为灰白色 3.残渣留做重金属检查，则炽灼温度必须控制在500～600℃
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
干燥器干燥
供试品置干燥器内，利用器内的干燥剂吸收供试品中
的水分，干燥至恒重。常用干燥剂有：五氧化二磷、硫酸 和硅胶 等。根据需要，样品置于干燥器内，可采用常压
砷斑
醋酸铅棉花
锌粒、盐酸、碘化钾、 酸性氯化亚锡、
AsH3
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
3.注意事项 ⑴ 供试品需经有机破坏后再行检砷的，对照管应取标准 砷溶液代替供试品，同法处理制备标准砷斑 ⑵ KI与SnCl2的作用 （加快反应，防止锑斑形成） ⑶ 标准砷液制备及用量
第四章 药物的杂质检查
I2110g ＋ 无水吡啶160ml
无水甲醇300ml
冷却，碘溶解
SO2气体至增重72g 无水甲醇
冰浴冷却
1000ml
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
费休氏试液的标定
精称重蒸馏水约30mg或空白
无水甲醇2－5ml
费休氏液滴定
永停指示： 电流不为零
终点
自身指示： 浅黄 棕红
第四章 药物的杂质检查
（700～800 ℃）后所得的硫酸盐残渣
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
炽灼至完全炭化
加硫酸，700～800℃炽 灼使完全灰化
第四章 药物的杂质检查
第三节 一般杂质检查
（三）注意事项 1.取样量残渣限度来决定，一般残渣的量为1～2mg为宜。贵
重药品或样品量少时，可减少取样 2.炭化时要缓慢炽灼，灰化要除尽蒸气，残渣为灰白色 3.残渣留做重金属检查，则炽灼温度必须控制在500～600℃
药物分析 药物的杂质限量及检查方法
（一）化学方法 （二）色谱方法 （三）光谱方法 （四）其他方法
9
（一）
化 学 方 法
1 杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查.
2 杂质与一定试剂反应产生颜色
氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺和5-氯水杨酸的 检查
3 杂质与一定试剂反应产生气体
盐酸乙基吗啡中胺盐检查.
4 滴定法
10
（二）
比较法：取供试品一定量依法检查，测定特定的杂质 参数，与规定的限量相比，不得更大。
三、杂质的限量(Limit Test)
杂质限量计算法如下：
杂质限量(%) 杂质最大允许量 100％ 供试品量
标准溶液的浓度 标准溶液的体积 100％ 供试品量
CV
L(%)
100%
S
注意单位统一！
四、杂质的常用检查法
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
分类
溶剂
三、杂质的限量(Limit Test)
药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )
杂质 限量 控制
限量检查
对照法 灵敏度法 比较法
定量测定杂质含量
注意平行原则
三、杂质的限量(Limit Test)
（二）
色 谱 方 法
3.气相色谱法(GC) ——用于药物中挥发性杂质的检查,
如药物中残留溶剂、农药残留量等.
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法
19
（二）
色 谱 方 法
4.毛细管电泳法 —
20
（三）
光 谱 方 法
1. 可见-紫外分光光度法 2. 红外分光光度法 3. 原子吸收分光光度法
9
（一）
化 学 方 法
1 杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查.
2 杂质与一定试剂反应产生颜色
氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺和5-氯水杨酸的 检查
3 杂质与一定试剂反应产生气体
盐酸乙基吗啡中胺盐检查.
4 滴定法
10
（二）
比较法：取供试品一定量依法检查，测定特定的杂质 参数，与规定的限量相比，不得更大。
三、杂质的限量(Limit Test)
杂质限量计算法如下：
杂质限量(%) 杂质最大允许量 100％ 供试品量
标准溶液的浓度 标准溶液的体积 100％ 供试品量
CV
L(%)
100%
S
注意单位统一！
四、杂质的常用检查法
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
分类
溶剂
三、杂质的限量(Limit Test)
药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm )
杂质 限量 控制
限量检查
对照法 灵敏度法 比较法
定量测定杂质含量
注意平行原则
三、杂质的限量(Limit Test)
（二）
色 谱 方 法
3.气相色谱法(GC) ——用于药物中挥发性杂质的检查,
如药物中残留溶剂、农药残留量等.
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法
19
（二）
色 谱 方 法
4.毛细管电泳法 —
20
（三）
光 谱 方 法
1. 可见-紫外分光光度法 2. 红外分光光度法 3. 原子吸收分光光度法
药物分析 第03章药物的杂质检查
(3) 显色剂：硫代乙酰胺
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
药物的杂质检查药物分析课件
比较法
第一节 概述
习题一 磷酸可待因中吗啡的检查 取本品0.10 g，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠 试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取 无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成100ml] 5.0ml用 同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？
的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作
用及毒副作用.
化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试 剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕
第一节 概述
二、杂质的来源与种类
1.合成过程：原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精
制中未除尽
生产 2.制剂过程
杂 过程 3.生产过程：试剂、溶剂、还原剂残留
•注意事项 ：
•供试液浑浊，含HCl的水洗净滤纸，过滤
•供试液有颜色，内消色法
第二节 一般杂质的检查方法
三、铁盐检查法
1. 硫氰酸铁法 (Ch.P 和USP采用)
F 3 e 6 SC H N C F S leC 63 N
4ml稀HCl/50ml，目的？
红色
加水溶解
供试品
25ml
稀HCl 4ml 过硫酸铵 50mg
❖ 测定条件
▪ C标NaCl = 10µg/ml，50ml溶液中含Cl-50~80µg为宜 ▪ HNO3避免碳酸银、磷酸银、氧化银沉淀（10ml/50ml） ▪ 先使溶液体积为40ml，再加入硝酸银 ▪ 暗处放置
❖ 注意事项
▪ 供试液浑浊，含硝酸的水洗涤滤纸，再过滤 ▪ 供试液若有颜色，可用内消色或外消色法 ▪ 碘的干扰 氨制硝酸银或升华法 ▪ 不溶于水的药物，水溶解过滤 ▪ 有机氯：转化为无机氯
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全国高职高专药品类专业第二轮规划教材
—《药物分析》
第三章
杂质检查
药物中杂质的来源及其种类
一般杂质检查
特殊杂质检查
Page 2
杂质的概念
-
无治疗作用：Cl 、SO42影响药物的稳定性和疗效：水分（青霉素钠） 对人体健康有害的物质： 砷、重金属
Page 3
第一节
药物中杂质的来源及其种类
Page 4
四、重金属检查
（二）操作方法：第二法 供试品
缓缓炽灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml
炭化
加热
500-600℃
H2SO4 除尽
HCl 2ml
蒸干
HNO3
蒸干 水15ml 氨试液
放冷 中性
完全灰化
按第一法检查
注意：做空白试验
Page 41
四、重金属检查
（二）操作方法：第三法
摇匀
供试品
NaOH5ml 20mlH2O
Page 15
三、药物的杂质检查方法
（二）灵敏度法
以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量
特点：不需对照品
纯化水中氯化物的检查
50ml纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液1ml， 要求不得发生浑浊
Page 16
三、药物的杂质检查方法
（三）对照法
取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度
或旋光度等与规定的限量比较，不得更大 特点：不需对照品；能准确测定杂质含量 硫酸阿托品中莨菪碱的检查 取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每 1ml中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得 过-0.40°。
一、杂质的来源
（一）药物纯度及化学试剂纯度 纯度：纯净程度 杂质是影响纯度的主要因素 纯度检查—即杂质检查
Page 5
一、杂质的来源
药用规格 试剂规格 适用范围 目的 稳定性等 化学纯CP 分析纯AR 优级纯GR 基准试剂 光谱纯试剂 色谱纯试剂
考虑因素
安全性 有效性 稳定性 生理作用
合 格 不合格
HCl
白色浑浊
Page 30
二、硫酸盐检查
（二）检查方法
摇匀，放置10min 供试品
稀HCl 4ml H2O
25%BaCl21ml H2 O
标准 溶液
稀HCl 4ml H2 O
25%BaCl21ml
H2O
Page 31
二、硫酸盐检查
（三）注意事项
注意事项 内 容
标准 硫酸钾溶液
标准硫酸钾溶液：0.1mgSO42-/ml
标准 铁溶液
酸性条件 过硫酸胺 处理样品 Page 36 加硝酸
盐酸4ml为宜，防止铁水解
将Fe2+氧化成Fe3+，防止硫氰酸铁光照还原 或分解 不再加过硫酸胺，但必须加热除去一氧化氮
互动：中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的 A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D．防止干扰 E．便于观察、比较
Page 28
互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件 A. 所用比色管需配套
B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察
Page 29
二、硫酸盐检查
（一）检查原理
SO4
2
BaCl2 BaSO4 (白色)
2倍HNO3 对照管
2倍量样品
1/2
样品管
1mlAgNO3
Page 27
一、氯化物检查
（三）注意事项
注意事项 碘（溴）化物中 氯化物的检查 内 容
I H 2 O2 , H 3 PO4 I 2 依法检查 [ O ] 挥去 I2 Cl Cl
(避免AgCl分解)
标准 溶液
Page 23
一、氯化物检查
（三）注意事项
注意事项 标准氯化钠溶液 加入稀硝酸 内 容 临用现配，浓度：10gCl-/ml，用量：5.0 －8.0ml 目的：加速氯化银混浊的生成,避免产生碳 酸银、氧化银、磷酸银沉淀。 稀硝酸10ml为宜 先中和为中性后再检查—避免硝酸银在碱 性条件下生成氢氧化银和氧化银。
Page 37
四、重金属检查
重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试 液作用而显色的金属杂质。以铅为代表
方法 适用范围
无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的无色 硫代乙酰胺法 药物中的重金属检查
炽灼法 硫化钠法
Page 38
含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的 有机药物中的重金属检查 溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀 的药物中重金属杂质的检查
对照法
灵敏度法 比较法
Page 11
三、药物的杂质检查方法
（一）对照法
取一定量待检杂质的对照液与一定量供试品液在相
同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品 中所含杂质是否超过限量 仪器：纳氏比色管
Page 12
三、药物的杂质检查方法
（一）对照法
特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量
注意：平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应
Page 20
一般杂质：在自然界中分布较广，多数药物的生产 和贮存过程中容易引入的杂质 方法：多采用对照法 注意：遵循平行原则
Page 21
一、氯化物检查
（一）检查原理
Cl
+
Ag
+
AgCl
(白 )
白色浑浊
Page 22
一、氯化物检查
（二）检查方法
暗处放置5min 供试品
稀HNO310ml H2 O 稀HNO310ml H2 O AgNO31ml AgNO31ml
（二）操作方法：第一法
供试品 乙
醋酸盐缓冲溶液2ml H2 O
标准 溶液 甲
醋酸盐缓冲溶液2ml H2 O
硫代乙酰胺试液2ml
供+标 丙
Page 40
醋酸盐缓冲溶液2ml H2 O
当丙管中显 出的颜色不 浅于甲管时 ，乙管中显 示的颜色与 甲管比较， 不得更深。 如丙管中显 出的颜色浅 于甲管，应 取样按第二 法重新检查
（三）注意事项： 内消色法（倍量法）： 1ml硝酸银 ½量 过滤至澄清
20ml
供试品 稀硝酸 2倍量
标准Cl-和1ml硝酸银
对照 样品
½量
1ml硝酸银
二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度
Page 26
一、氯化物检查
（三）注意事项：内消色法示意图
1mlAgNO3
标准Cl1mlAgNO3
1/2 过滤
5滴Na2S试液
标准 溶液
NaOH5ml 20mlH2O
5滴Na2S试液
Page 42
四、重金属检查
（三）注意事项
注意事项 反应环境 标准铅溶液 炽灼温度 内 醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) Pb(NO3)2 10µ g/ml 容
在用第二法检查时, 炽灼温度控制在500～ 600℃，温度太低灰化不完全，温度过高重 金属挥发损失
反应，观察方式
Page 24
暗处反应，黑色背景，从上向下观察
一、氯化物检查
（三）注意事项
注意事项 供试品处理 药物不溶解：
药物 水或水，加热 过滤 使所含氯化物溶解 除去不溶物 取滤液检查
内
容
有机氯：
药物 适当的有机方法破坏
无机氯，依法检查
Pag查
2.贮存中引入
保管不当；贮藏时间过长； 温度、湿度、光、空气； 微生物作用；
Page 8
互动：生产过程中引入杂质的途径为 A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成
B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成
C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成
D.所用金属器皿及装置等引入杂质
E.由于贮藏不当，日光曝晒使产品发生分解引入的杂质
C酮体 A 1 0.05 1 1% 1.10 106 ( g / m l) E1cm 100 453 100
C 6 1 . 10 10 酮体 L 100% 100% 0.055% 3 C 2.0 10 药物
Page 19
第二节
一般杂质检查
中国药典
古蔡法 二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法） （一）古蔡法 1、原理： 三价As Zn+HCl 五价As HgBr2试纸
Page 9
二、杂质的种类
分类方法 杂质种类 代表成分
按性质分类 影响药物稳定性 金属离子、水
毒性杂质 信号杂质 按来源分类 一般杂质 特殊杂质
Page 10
重金属、砷盐 氯化物、硫酸盐 广泛，附录 特殊，正文
三、药物的杂质检查方法
杂质限量：在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒 性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量。 表示方法：百分之几（%）或百万分之几（ppm） 杂质的限量检查：一般不要求测定其含量，而是检 查杂质的量是否超过限量 方法：
四、重金属检查
（一）检查原理
第一法和第二法：
pH3.5 CH 3CSNH 2 H 2O CH 3CONH 2 H 2S
Pb
2
H H2S PbS 2H
黄色至棕黑色混悬液
第三法：
Na2S
Page 39
+
Pb
2+
NaOH
PbS
+
+ 2Na
四、重金属检查
级别
Page 6
一、杂质的来源
硫酸钡（BaSO4） 试剂或药用 试剂规格 药用规格 检查项目
—《药物分析》
第三章
杂质检查
药物中杂质的来源及其种类
一般杂质检查
特殊杂质检查
Page 2
杂质的概念
-
无治疗作用：Cl 、SO42影响药物的稳定性和疗效：水分（青霉素钠） 对人体健康有害的物质： 砷、重金属
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第一节
药物中杂质的来源及其种类
Page 4
四、重金属检查
（二）操作方法：第二法 供试品
缓缓炽灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml
炭化
加热
500-600℃
H2SO4 除尽
HCl 2ml
蒸干
HNO3
蒸干 水15ml 氨试液
放冷 中性
完全灰化
按第一法检查
注意：做空白试验
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四、重金属检查
（二）操作方法：第三法
摇匀
供试品
NaOH5ml 20mlH2O
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三、药物的杂质检查方法
（二）灵敏度法
以检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量
特点：不需对照品
纯化水中氯化物的检查
50ml纯化水中加入硝酸5滴及硝酸银试液1ml， 要求不得发生浑浊
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三、药物的杂质检查方法
（三）对照法
取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度
或旋光度等与规定的限量比较，不得更大 特点：不需对照品；能准确测定杂质含量 硫酸阿托品中莨菪碱的检查 取本品，按干燥品计算，加水溶解并制成每 1ml中含50mg的溶液，依法测定，旋光度不得 过-0.40°。
一、杂质的来源
（一）药物纯度及化学试剂纯度 纯度：纯净程度 杂质是影响纯度的主要因素 纯度检查—即杂质检查
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一、杂质的来源
药用规格 试剂规格 适用范围 目的 稳定性等 化学纯CP 分析纯AR 优级纯GR 基准试剂 光谱纯试剂 色谱纯试剂
考虑因素
安全性 有效性 稳定性 生理作用
合 格 不合格
HCl
白色浑浊
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二、硫酸盐检查
（二）检查方法
摇匀，放置10min 供试品
稀HCl 4ml H2O
25%BaCl21ml H2 O
标准 溶液
稀HCl 4ml H2 O
25%BaCl21ml
H2O
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二、硫酸盐检查
（三）注意事项
注意事项 内 容
标准 硫酸钾溶液
标准硫酸钾溶液：0.1mgSO42-/ml
标准 铁溶液
酸性条件 过硫酸胺 处理样品 Page 36 加硝酸
盐酸4ml为宜，防止铁水解
将Fe2+氧化成Fe3+，防止硫氰酸铁光照还原 或分解 不再加过硫酸胺，但必须加热除去一氧化氮
互动：中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的 A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D．防止干扰 E．便于观察、比较
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互动：下列哪些为药物中氯化物检查的必要条件 A. 所用比色管需配套
B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml) C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照 E. 在白色背景下观察
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二、硫酸盐检查
（一）检查原理
SO4
2
BaCl2 BaSO4 (白色)
2倍HNO3 对照管
2倍量样品
1/2
样品管
1mlAgNO3
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一、氯化物检查
（三）注意事项
注意事项 碘（溴）化物中 氯化物的检查 内 容
I H 2 O2 , H 3 PO4 I 2 依法检查 [ O ] 挥去 I2 Cl Cl
(避免AgCl分解)
标准 溶液
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一、氯化物检查
（三）注意事项
注意事项 标准氯化钠溶液 加入稀硝酸 内 容 临用现配，浓度：10gCl-/ml，用量：5.0 －8.0ml 目的：加速氯化银混浊的生成,避免产生碳 酸银、氧化银、磷酸银沉淀。 稀硝酸10ml为宜 先中和为中性后再检查—避免硝酸银在碱 性条件下生成氢氧化银和氧化银。
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四、重金属检查
重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠试 液作用而显色的金属杂质。以铅为代表
方法 适用范围
无需有机破坏，在酸性条件下可溶解的无色 硫代乙酰胺法 药物中的重金属检查
炽灼法 硫化钠法
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含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的 有机药物中的重金属检查 溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀 的药物中重金属杂质的检查
对照法
灵敏度法 比较法
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三、药物的杂质检查方法
（一）对照法
取一定量待检杂质的对照液与一定量供试品液在相
同条件下处理后，比较反应结果，从而判断供试品 中所含杂质是否超过限量 仪器：纳氏比色管
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三、药物的杂质检查方法
（一）对照法
特点：需要对照品，不能准确测定杂质含量
注意：平行原则；正确比浊、比色；结果不合格应
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一般杂质：在自然界中分布较广，多数药物的生产 和贮存过程中容易引入的杂质 方法：多采用对照法 注意：遵循平行原则
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一、氯化物检查
（一）检查原理
Cl
+
Ag
+
AgCl
(白 )
白色浑浊
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一、氯化物检查
（二）检查方法
暗处放置5min 供试品
稀HNO310ml H2 O 稀HNO310ml H2 O AgNO31ml AgNO31ml
（二）操作方法：第一法
供试品 乙
醋酸盐缓冲溶液2ml H2 O
标准 溶液 甲
醋酸盐缓冲溶液2ml H2 O
硫代乙酰胺试液2ml
供+标 丙
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醋酸盐缓冲溶液2ml H2 O
当丙管中显 出的颜色不 浅于甲管时 ，乙管中显 示的颜色与 甲管比较， 不得更深。 如丙管中显 出的颜色浅 于甲管，应 取样按第二 法重新检查
（三）注意事项： 内消色法（倍量法）： 1ml硝酸银 ½量 过滤至澄清
20ml
供试品 稀硝酸 2倍量
标准Cl-和1ml硝酸银
对照 样品
½量
1ml硝酸银
二者平行试验，比较对照与样品的浑浊程度
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一、氯化物检查
（三）注意事项：内消色法示意图
1mlAgNO3
标准Cl1mlAgNO3
1/2 过滤
5滴Na2S试液
标准 溶液
NaOH5ml 20mlH2O
5滴Na2S试液
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四、重金属检查
（三）注意事项
注意事项 反应环境 标准铅溶液 炽灼温度 内 醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) Pb(NO3)2 10µ g/ml 容
在用第二法检查时, 炽灼温度控制在500～ 600℃，温度太低灰化不完全，温度过高重 金属挥发损失
反应，观察方式
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暗处反应，黑色背景，从上向下观察
一、氯化物检查
（三）注意事项
注意事项 供试品处理 药物不溶解：
药物 水或水，加热 过滤 使所含氯化物溶解 除去不溶物 取滤液检查
内
容
有机氯：
药物 适当的有机方法破坏
无机氯，依法检查
Pag查
2.贮存中引入
保管不当；贮藏时间过长； 温度、湿度、光、空气； 微生物作用；
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互动：生产过程中引入杂质的途径为 A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成
B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成
C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成
D.所用金属器皿及装置等引入杂质
E.由于贮藏不当，日光曝晒使产品发生分解引入的杂质
C酮体 A 1 0.05 1 1% 1.10 106 ( g / m l) E1cm 100 453 100
C 6 1 . 10 10 酮体 L 100% 100% 0.055% 3 C 2.0 10 药物
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第二节
一般杂质检查
中国药典
古蔡法 二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法） （一）古蔡法 1、原理： 三价As Zn+HCl 五价As HgBr2试纸
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二、杂质的种类
分类方法 杂质种类 代表成分
按性质分类 影响药物稳定性 金属离子、水
毒性杂质 信号杂质 按来源分类 一般杂质 特殊杂质
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重金属、砷盐 氯化物、硫酸盐 广泛，附录 特殊，正文
三、药物的杂质检查方法
杂质限量：在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒 性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量。 表示方法：百分之几（%）或百万分之几（ppm） 杂质的限量检查：一般不要求测定其含量，而是检 查杂质的量是否超过限量 方法：
四、重金属检查
（一）检查原理
第一法和第二法：
pH3.5 CH 3CSNH 2 H 2O CH 3CONH 2 H 2S
Pb
2
H H2S PbS 2H
黄色至棕黑色混悬液
第三法：
Na2S
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+
Pb
2+
NaOH
PbS
+
+ 2Na
四、重金属检查
级别
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一、杂质的来源
硫酸钡（BaSO4） 试剂或药用 试剂规格 药用规格 检查项目