第三章药物杂质检查
药物的杂质检查
例:ChP中:无水葡萄糖中氯化物检查:
S=0.60g,V=6.0ml,C=10ug/ml,求限量L
L=(V•C/S)×100%=0.010%
讨论: 1.AgCl易感光,变成灰紫色,所以放置时避免直射日光,比较时
背景为黑色。 2.温度30—40℃时比浊度最大,实际检查时不控制温度,室温,
平行操作。 3.最适检出浓度为:0.05—0.08mg/50ml,标准NaCl为
氰酸铁配位离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜 色进行比较,颜色不得更深. 方法: 供试品----加水溶解使成25ml----置于50ml纳氏比色 管中----加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg----加水稀释至35ml---加30%硫氰酸铵溶液3ml----加水成50ml----如显色,立即 与标准铁溶液一定量按相同方法制成的对照品比较. 注意事项: 实验前供试品处理某些药物(如葡萄糖、糊精和硫 酸镁)在检查过程中需加硝酸处理,则不再加过量硫酸铵,但 必须加热煮沸除去氧化氮.
与硝酸银试液作用,生成氯化银白色浑浊液,与一定量标准氯 化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较,浊度不得更 大。 样品管:Ag++Cl-→AgCl(白色浑浊) 标准管: Ag++Cl-→AgCl(白色浑浊) 样品管浊度>标准管浊度,样品不合格 样品管浊度 <标准管浊度,样品合格
方法:取两支50ml纳氏比色管:
成NaCl,再依法检查。
11. 不溶于水的有机药物
(1)加水振摇,过滤,取滤液进行检查。 (2)加热,放冷,过滤,取滤液进行检查。 (3)溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮,可加稀乙醇
或丙酮溶解后进行检查。
二、硫酸盐检查法
原理: 药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成 硫酸白色浑浊,与一定两标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊 比较,浊度不得更大.
药学]第三章 药物杂质检查
质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出,而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质,其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查:氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查:酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度,
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取
第三章药物杂质检查
第三章药物杂质检查一、选择题(一)单选题1.杂质检查又称为()。
A.药物检查 B.均一性检查 C.限量检查 D.有效性检查 E.安全性检查答案:C2.干燥失重主要是检查药物中()。
A.遇硫酸呈色的有机杂质 B.水分及其他挥发性物质 C.表面水D.结晶水 E.微量不溶性杂质答案:B3.药物中有害杂质限量很低,有的不允许检出如()。
A.硫酸盐 B.碘化物 C.氰化物 D.重金属E.氯化物答案:C4.关于药物中杂质及杂质限量的叙述正确的是()。
A.杂质限量通常只用百万分之几表示B. 杂质限量指药物中所含杂质的最大容许量C. 杂质的来源主要是由生产过程中引入的其它方面可不考虑D. 检查杂质,必须用标准溶液进行比对答案:B5.药物的杂质限量是指()。
A.杂质的检查量 B.杂质的最小允许量 C.杂质的最大允许量D.杂质的合适含量 E.杂质的存在量答案:C相同知识点:杂质限量公式的计算6.检查药物中的砷盐,称取样品2.0g,依法检查,与标准溶液2.0ml(砷溶液)在相同条件下制成材的砷斑比较,不得列深。
砷盐限量是()。
A.百万分之一 B.百万分之二 C.百万分之十 D.0.01% E.0.1%答案:C7.检查某药物中的砷盐:取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1μg的As),砷盐限量为0.0001%,应取供试品的量为()。
A. 0.02gB. 2.0gC. 0.020gD. 1.0gE. 0.10g答案:B8.葡萄糖中重金属检查方法为:取本品适量,加水23ml溶解后,加醋酸缓冲溶液(pH3.5)2ml,依规定方法检查,与标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)2.0ml同法制成的对照液比较,不得更深。
如重金属的限量要求为百万分之五,需取本品的量为()。
A.1.0g B.2.0g C.4.0g D.6.0g E.8.0g答案:C9.查某药品杂质限量时,称取供试品W(g),量取标准溶液V(ml),其浓度为C(g/ml),则该药的杂质限量(%)是()。
3章药物的杂质检查
杂质超标的后果: 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低,毒副作用增加
2019-08-15
5
如:ASA中除了SA外,还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物,具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
对于规定中的各种杂质检查项目,系指该药品在既定工艺进行生产和 正常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质 等);改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。——药典凡例第17条
1.杂质的来源:生产过程中引入
贮藏过程中产生
2. 依杂质来源分类:一般杂质
特殊杂质
工艺杂质,降解产物,反应物 及试剂中混入的杂质等
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2019-08-15
6
2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的, 随着分离检测技术的提高,能进一步发现药物中存在的 新杂质,从而加强对药品生产工艺过程的控制,不断提 高药物的纯度要求,使之不断改进,更加完善。
如:盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985,目视比色法检查吗啡 ChP 1990,改为:薄层色谱法检查有关物质。 原因:薄层或红外发现,合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡,还有一未知物质。 ChP 2010,又改为:HPLC法检查有关物质。
物质量的原则下,允许药物存在有一定量的杂质。
这一允许量被称为杂质的限量。即药物中所含杂质
的最大允许量
杂质限量
杂质的最大允许量
供试品量
第3章药物的杂质检查
一、氯化物检查法(掌握) (一)原理 对照法
药物:Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照:NaCl(c, V) AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
(二)检查方法
问题:如何进行比浊观察? 同置于黑色背景上,自上向下观察。
肼中的游离肼。(特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中)
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 < 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几(%) 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 (重点) 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
(1)硝酸铅配制标准铅贮备液(加 硝酸防止Pb2+水解) (2)本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3~3.5。 (3)显色剂:硫代乙酰胺做显色剂
(4)供试品如有色,需经处理后方可
检查。
A. 外消色法:在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
(C)
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥,欲进行 重金属检查,应采用哪种方法 (C) A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后,比较反应结果(比色
或比浊) 特点:不需知道杂质的准确含量
药物的杂质检查
例:肝素钠中杂质
0.005 0.004 0.003
AU
多硫酸软骨素
0.002 0.001 0.000 2 4 6 8 10 Minutes 12 14 16 18
仪器:P/ACEMDQ毛细管电泳仪(Beckman公司,美国) 非涂渍石英毛细管60cm*50mm(i.d.) 条件:检测波长200nm;分离电压-30kV;压力进样 0.7psi,10sec;分离温度25℃; 运行电解液:磷酸二氢钠缓冲液(pH3.5) 样品浓度:15mg/mL纯水溶液
二、杂质检查常用方法 (一)化学法
利用药物与杂质的化学性质的差异,选择
合适的试剂,与杂质发生化学反应,产生颜色、
沉淀、气体等,检查杂质的限量
(二)色谱分析法
1、薄层色谱法(TLC)
(1) 杂质对照品法
适用范围:已知杂质并能制备杂质对照品
方法:取一定浓度的已知杂质对照Байду номын сангаас溶液和供试品 溶液,分别点加在同一薄层板上,展开、定位、 检查,供试品中所含杂质的斑点,不能超过相应 的杂质对照品斑点。 缺点:需要杂质的对照品
方法一:按内标法或外标法测定杂质含量,再扣
除加入的对照品溶液量,即得杂质含量
方法二:分别测定加对照品和未加对照品溶液 浓度
加入对照品 CX+Δ CX
峰面积
Ais
未加对照品
CX
Ax
Ais C x C x Ax Cx
C x Cx Ais 1 A x
(三) 光谱分析法
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的纯度和杂质检查的意义 药物的纯度:指药物纯净程度,反映了药物质 量的优劣,含有杂质是影响药物纯度的主要因 素 例:左旋氧氟沙星具有抗感染功能,右旋氧氟 沙星为无效体, 在药物的使用过程中积累了对药物纯度的认识, 同时随着分离检测技术的进步检测方法有所改 进 例:盐酸罂粟碱中杂质检查:目视比色法 TLC HPLC
第03章药物的杂质检查
(四)气相色谱法
药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查
(1)仪器的配对性 如纳氏比色 管应配对,刻度线高低相差不超 过2mm,砷盐检查时导气管长度 及孔的大小要一致
(2)对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过±2%,>1g不超过±1%
3. 正确的比色、比浊方法
4. 检查结果不符合规定或在限度边 缘时应对供试管和对照管各复查二 份
2、颜色的差异
无色药物中有色杂质的检查,检查 供试品的颜色,来控制有色杂质的 量。
3、溶解行为的差异
利用药物溶于某种溶剂而杂质不溶, 或者反之。
二、化学法 1、酸碱性的差异 利用药物中杂质的酸性或碱性,来进 行检查。 2、氧化还原性的差异 3、杂质与一定试剂产生沉淀
4、杂质与一定试剂产生颜色 A、不得产生颜色 B、目视比色 C、 分光光度法 5、杂质与一定试剂产生气体 氰化物杂质的检查 (1)改进普鲁士蓝法:5μg (2)气体扩散三硝基苯酚锂法:0.5μg
铁铵中氯化物的检查。
(2)外消色法:如高锰酸钾中氯化 物的检查,可先加乙醇适量,使其还原 褪色后再依法检查。
2. 当有其它干扰物质存在时,必需 在检查前除去
(1)碘中氯化物的检查 (2)碘化物中氯化物的检查 (3)溴化物中氯化物的检查
3. 不溶于水的有机药物 (1)加水振摇,过滤,取滤液进行 检查。 (2)加热,放冷,过滤,取滤液进 行检查。
特殊杂质:指某一个或某一类药物的生 产或贮藏过程中引入的杂质,如阿司匹 林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查 方法收载在中国药典正文各药品的质量 标准中。
一、物理法 1、嗅味及挥发性的差异: 根据杂质的特殊嗅味来判断该杂质的 存在。 挥发性药物中检查不挥发性杂质。
第三章 药物的杂质检查
四、杂质的限量及检查方法
(一)、杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量,叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。
(二)、杂质的限量检查方法
1、对照法 2、灵敏度法 3、比较法
1、对照法 不需要知道杂质的准确含量 计算公式:知道杂
杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100%
阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸; 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
三、杂质的分类
按来源分为一般杂质和特殊杂质; 按性质分为信号杂质和有害杂质。
来源
一般杂质是指在自然界中分布较广泛,在多种药物的 生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引 入的杂质。
性质
信号杂质一般无害,但其含量的多少可以反映出药物 的纯度水平,氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质对人体有害,如重金属、砷盐、氰化物等, 在药品标准中必须严格控制。
(2) 供试品有微量Fe3+:
在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫,产生混 浊影响比色,可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化 成Fe2+离子再检查。
第二法:炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、 稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法
500~600℃炽灼后的残渣,经处理后,依一法检查。
2. 操作方法
例如:硫酸阿托品中莨菪碱的检查: 本品溶液(50mg/ml)α<- 0.4
(五)对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法:
苯丙醇中苯丙酮的检查: 可利用供试液的吸收度比来控制杂质; 纯品苯丙醇A247nm/A258nm= 0.59;
99.5% 时A247nm/A258nm= 0.79; 因此规定供试品A247nm/A258nm < 0.79; 即所含苯丙酮<0.5%.
药物分析 第三章 药物杂质检查
6
例如: 药用规格 硫酸钡(BaSO4) 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故。 检查:酸溶性钡盐、重金属、砷盐 试剂规格 硫酸钡 对可溶性钡盐不做检查;检查氯化物、铁、灼烧失 重
7
二、药物杂质的来源
杂 质
药物生产过程引入
的
来
源
药物贮存期间引入
8
(一)生产过程引入的杂质 (1)所用原料不纯、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等。
三、药物杂质的分类
1.按来源可分为:一般杂质和特殊杂质 一般杂质 指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或 贮存过程中容易引入的杂质
如:酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、 硫化物、氰化物、铁盐、铵盐、易炭化物、干燥失重、 炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、有机溶剂残留量等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
30
例:肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
样品
供试品液(2.0mg/ml)
λ=310nm下测定,规定 A310≤0.05
肾上腺酮 肾上腺素
31
一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定: 1. 遵循平行操作原则 (1)仪器的配对性 如纳氏比色管应配对, 刻度线高低相差不超过2mm,砷盐检查时导气 管长度及孔的大小要一致
28
如:蒸馏水中氯化物的检查 操作:在供试品溶液中加入试剂,在实验条 件下反应,不得出现正反应。
50ml蒸馏水
HNO3 AgNO3
不得发生混浊
0.2mgCl-/50ml Cl- 4μg/ml
规定水中氯化物含量不大于4μg/ml
29
比较法 取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂 质参数(如吸光度、旋光度等),与规定数值 (限量)比较,判断供试品中杂质限量。(不 需对照品)
03 药物的杂质检查
(二)测定条件
1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml,50ml溶液中含0.1~
0.5mg的SO42-所显浑浊梯度明显,相当于标准
K2SO4溶液1~5ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行,且以50ml供试 溶液中含稀盐酸2ml为宜。目的是防止碳酸钡
或磷酸钡等沉淀得生成
3. 氯化钡 10%-25% 4. 供试液和对照液稀释后,再加氯化钡溶液, 使生成白色浑浊而不是白色沉淀
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线(TG曲线)。
热重曲线的纵坐标为质量(m),横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点:准确测量物质的质量变化及变化速
度、样品用量少、速度快 本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重
分析。(例:硫酸铜脱去结晶水 ,教材
P113~114。)
V c L 100% S V c 6 Lppm 10 S
例 色氨酸;教材P101,例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中氯的限量
V c 5 10 5 L 100% 100% 0.02% S 0.25
(一)原理 对照法
药物:Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
对照:NaCl(c, V) AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
HNO3
(二)检查方法 药典附录
除另有规定外,取各药品项下规定量的供试
品,加水溶解使成25ml(溶液如显碱性,可滴
加硝酸使成中性),再加稀硝酸10m1;溶液如
3. 不溶于水的有机药物
(1)加水振摇,过滤,取滤液进行检查。
(2)加热,放冷,过滤,取滤液进行
第三章 药物的杂质检查
已知:莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算:莨菪碱的限量(%)?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品(规格:5mg)20片
10ml
对照品:甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板:硅胶G;点样:10µl 展开剂:CHCl3-丙酮(4:1);显色:碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下,药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如:利血平在日光和氧气的作用下,
贮 藏
氧化变质,光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如:四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的:无治疗作用, 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的:如,砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性:如,水分(青霉素钾盐) 3. 对人体无害也不影响药物稳定性:如,
指示性杂质(信号杂质)Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
(一)杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全,中间体或副产物等如,
第三章_药物的杂质检查医学
酸+水使成40ml)+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
(规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml)+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度,供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理:硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5)条件下水解,
产生硫化氢,与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液,与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较,不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论:
• (1). 酸性:(硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查)硝酸、 酸度:加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠:每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-(所显 示梯度明显,便于比较).
• (3). 观察前在暗处放置5min(避免单质银 析出),黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求: • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素,如超过质量标
准规定的纯度要求,就可能使药物活性降低,毒 副作用增加。
• 对杂质的认识:是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制,内容:杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理:
• (1). 供试液如不澄清:需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
药物分析 第03章药物的杂质检查
(二)第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500~600℃炽灼后的残渣,经处理后,依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500~600℃炽灼残渣 样品:S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 (样品管) (对照管)
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 (1)原料、反应中间体及副产物 (2)试剂、溶剂、催化剂类 (3)生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构: 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构: 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例:中国药典(2005)重金属检查法中,所使用的显色剂是( A. 硫化氢试液 )
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 (一)古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.(2005)、BP(2000)
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
3章药物的杂质检查
b <(a-b),符合规定;b >(a-b),不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
(四)其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下,测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时,应取标准 砷溶液2.0ml(每1ml相当于1μg的 As)制备的标准砷斑,今依法检查溴 化钠中的砷盐,规定含砷量不得超过 0.0004%,问应取供试品多少克?
取溴化钠0.5g,检查砷盐,与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较,不得 超过规定限量(0.0004%)。标准砷 溶液的浓度是多少(μg/ml)?
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法:
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上,从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项:
(1)供试品带颜色:内消色法。
葡萄糖中重金属检查:取葡萄糖 4.0g,加水23ml溶解后,加醋酸盐 缓冲液(PH3.5)2ml,依法检查 重金属(中国药典),含重金属不 得超过百万分之五,问应取标准铅 溶液多少毫升(每1ml相当于10μg 的Pb)?
磷酸可待因中吗啡检查:取本品0.10g, 加盐酸溶液(9→100)使溶解成5ml, 加亚硝酸钠试液2ml,放置15min, 加氨试液3ml,所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg,加盐酸溶液 (9→100)使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较,不得更深, 问限量为多少?
药物分析-第三章杂质检查
1、TLC法
优点:设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用:药物中杂质的检查 方法:(1)杂质对照品法
(2)供试品溶液自身稀释对照法 (3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 (4)对照药物法 注意:质量标准中应规定杂质的个数和限量
例:P106
(2)供试品溶液自身稀释对照法 适用范围:①杂质的结构不明确;
②虽然杂质的结构明确,但没有杂质对照品。
在新药的研发中,应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度, 合理地选择杂质检查方法。
(一)有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质),就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称;
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时, 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知,亦不属于具体的类别时, 可用“吸光度”等,与检查方法相应的名称作为项目名 称。
(二)杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的,并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2.葡萄糖中重金属的检查: 已知:S = 4.0g;C = 10μg/ml;L = 5×10-6 求: V = ? 解:V = L×S / C
第三章药物的杂质检查
第三章药物的杂质检查[ 教学目的]一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。
二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。
[ 本章分配学时数] 2 学时[ 教学环节与教学内容][ 复习引入] 2 分钟在上节课里,我们介绍了药物一般鉴别试验的原理,主要有有机氟化物、有机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、- 无机金属盐、无机酸根的鉴别原理;并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、生物学法等几个大类;最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。
通过上节课,同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识,那么今天这节课,我们就要开始介绍有关药物杂质检查的知识。
[ 教授新课]什么是药物的杂质?药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。
杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问题。
进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效,同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
一、概述1.药物的纯度要求(1)药物纯度的概念:即药物的纯净程度,是反映药品质量的一项重要指标。
在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质,如药物的生产中常常要使用盐酸、硫酸等,若洗涤不够,在成品中就会引入氯化物、硫酸盐等无机杂质。
(2)药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度(3)人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来,并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质,从而不断提高对药物纯度的要求。
举例:盐酸哌替啶(度冷丁,I )2.杂质的来源与种类(1)杂质的来源1)生产过程引入的杂质a. 在合成药的生产过程中,未反应完成的原料、反应的中间体和副产物,在精制时未能完全除去,就会成为产品中的杂质。
b. 药物在制成制剂的过程中,也可能产生新的杂质。
c. 在药物的生产过程中,常需用到试剂、溶剂。
这些化合物若不能完全除去,也会引入有关杂质。
第三章+药物的杂质检查
NHCH2CH2NH2
芳伯氨基
O2N
NH2 + NaNO2 + 2HCl
+ O2N
Cl
Cl
杂质:2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
Cl
N2Cl + NaCl + 2H2O NHCH2CH2NH2
2.沉淀反应:杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
治疗高血压、心力衰竭。
生成沉淀
盐酸肼屈嗪
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法(P110)
42
4.毛细管电泳法 ——用于酶类药物中酶类杂质的检查。 检查方法:同高效液相色谱法.
43
1.可见-紫外分光光度法 2.红外分光光度法 3.原子吸收分光光度法
44
紫外分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质 的差异进行.
45
例:肾上腺素中肾上腺酮的检查
47
1.热分析法
在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.
1.1 热重分析法 1.2 差示热分析法 1.3 差示扫描量热法
48
1.热重分析法 (TGA)
W
供试品
W
TGA热重曲线
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
(标准溶液浓度)(标准溶液体积)
L=
CSV ×100% =
10×10-6×1.5
0.30×22— 050
×100%
=
0.04%
(供试品量)
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中,加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度,摇匀,在310nm处测定吸光度不得超过0.05,酮体的 百分吸收系数为435,求酮体的限量
第三章药物的杂质检查
33
b.外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜 色褪去后再依法检查。
例:高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色
消失后再检查。
34
⑤干扰物的排除
a.碘化物中氯化物的检查
I H 2 O 2 , H 3 PO 4 I 2 依法检查 [O] Cl 挥去I Cl
37
⑥有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查。 不溶于水的有机药物——
水 , 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
b
38
c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物
—用该溶剂溶解后依法检查。例:三氯
叔丁醇。
d 杂质中卤素原子连接于苯环上 —先进行有机破坏,使分解后再检查。
写成:
V C L 100% S
22
若用ppm表示杂质限量,则:
VC 6 L(ppm) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
23
例1.
对乙酰氨基酚中氯化物的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂
质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂
质限量。
20
例:肾上腺素中肾上腺酮的检查
规定: A310nm≯0.05
样品
盐酸溶液
(0.05mol/L)
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
21
3.限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
39
二、硫酸盐检查法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡 的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡 在相同条件下生成的浑浊比较。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
第三章药物杂质检查一、选择题(一)单选题1.杂质检查又称为()。
A.药物检查B .均一性检查C .限量检查D.有效性检查E .安全性检查答案:C2.干燥失重主要是检查药物中()。
A.遇硫酸呈色的有机杂质B .水分及其他挥发性物质C .表面水D.结晶水 E •微量不溶性杂质答案:B 3.药物中有害杂质限量很低,有的不允许检出如()。
A.硫酸盐B .碘化物C .氰化物D •重金属E.氯化物答案:C4.关于药物中杂质及杂质限量的叙述正确的是()。
A.杂质限量通常只用百万分之几表示B.杂质限量指药物中所含杂质的最大容许量C.杂质的来源主要是由生产过程中引入的其它方面可不考虑D.检查杂质,必须用标准溶液进行比对答案:B5.药物的杂质限量是指()。
A.杂质的检查量B •杂质的最小允许量C.杂质的最大允许量D.杂质的合适含量E .杂质的存在量答案:C相同知识点:杂质限量公式的计算6.检查药物中的砷盐,称取样品2. 0g ,依法检查,与标准溶液2.0ml (砷溶液)在相同条件下制成材的砷斑比较,不得列深。
砷盐限量是()。
A.百万分之一B .百万分之二C.百万分之十D . 0.01 %E . 0.1 %答案:C7.检查某药物中的砷盐:取标准砷溶液2.0mL (每1mL相当于1 yg的As),砷盐限量为0.0001%,应取供试品的量为( )。
A.0.02gB. 2.0gC. 0.020gD.1.0g E. 0.10g答案:B8.葡萄糖中重金属检查方法为:取本品适量,加水23ml 溶解后,加醋酸缓冲溶液(pH3.5)2ml ,依规定方法检查,与标准铅溶液(每1ml 相当于10y gPb)2.0ml 同法制成的对照液比较,不得更深。
如重金属的限量要求为百万分之五,需取本品的量为( )。
A.1 .0g B .2.0g C .4.0g D .6.0g E.8.0g答案:C9.查某药品杂质限量时,称取供试品W(g),量取标准溶液V(ml) ,其浓度为C(g/ml) ,则该药的杂质限量(%)是( )。
VC C . W答案:C 相同知识点:一般杂质检查方法 10.检查药物中杂质时,若药物溶液有颜色而 干扰检查,常用内消法或外消法消除干扰。
外 消法是指( )。
A.炽灼破坏或加入其他试剂消除药物呈色性 或加入有色溶液调节颜色B. 用仪器方法消除干扰C. 改用其他方法D. 采用外国药典方法消除干扰E. 在溶液以外消除颜色干扰的方法 答案:A 11.《中国药典》(2005年版)规定的"澄清"系 指( )。
VW CWA.B.VD. W100%CV V CW X 100%A.药物溶液澄清度相当于所用溶剂的澄清度或未超过0.5 号浊度标准液B.药物溶液的吸收度不得超过0. 03C.药物溶液的澄清度未超过1号浊度标准液D.目视检查未见浑浊E.在550hm测得吸收度应为0. 12〜0. 15 答案:A12.干燥失重测定,不能采用的方法是()。
A.热重分析法B .减压干燥C .加压干燥D.常压恒温干燥E •干燥剂干燥答案:C13.检查氯化物杂质时,氯化物溶液的最佳浓度是()。
A.0. 1mol/L B . 0. 01mol/L C . 50ml 中含50〜80 ^g的Cl —D.50ml 中含0.〜0.5yg 的Cl - E .50ml中含10〜50 yg的Cl —答案:C14.硫酸盐的检查是检查药物中的()。
A.S B .NaSO4 C .MgSO4 D .SO42-E.HSO4答案:D15.一般杂质的检查方法收载于《中国药典》(2005 年版)的哪部分内容中()。
A.凡例B .正文C .附录D .索引E .目录答案:C16.检查氯化物时,若供试溶液有颜色干扰观察比较结果,处理的方法是()。
A.分离法B .灼烧法C .过滤法D .活性炭脱色法E .内消法答案:E17.药物杂质检查的目的是()。
A.控制药物的纯度 B .控制药物疗效C.控制药物的有效成分D.控制药物毒性E .检查生产工艺的合理性答案:A18.《中国药典》(2005 年版)规定检查纯化水中氯化物、硫酸盐与钙盐的方法如下:取本品,分置3支试管中,每管各5ml。
第1管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml;第2管中加氯化钡试液2ml;第3管中加草酸铵试液2ml,均不得发生浑浊。
该检查方法应属于()。
A.灵敏度法B •对照法 C •沉淀反应D.浊度法E .限量法答案:A19.药物一般杂质的检查方法是()。
A.灵敏度法B .对照品对照法C •自身对照法D.限量法 E .高低浓度对比法答案:B20.检查硫酸盐时加入氯化钡溶液的浓度为()。
A.10%B .15%C .20%D .25%E .30%答案:D21.遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质一般叫作()。
A.易氧化物B .易脱水有机物C .易炭化物D .碳水化合物E .糖类物质答案:C 22.检查药物中杂质时,若药物溶液有颜色而干扰检查,常用内消法或外消法消除干扰。
内消法是指()。
A.自己消除干扰法B.除去所检查杂质成分的供试品溶液作对照溶液的溶剂C.加入稀焦糖溶液D.加入乙醇使颜色褪去E.将有色溶液加入对照溶液内部答案:B 23.药物氯化物检查,适宜的比浊浓度范围是()。
A.(50 〜80 卩g)CI / 50ml B . (10 〜50 卩g)CI /50ml C . (0.5〜0.8mg)CI/50mlD.(0.1〜0.51 it g)CI / 50ml E .(5 〜8 卩g)CI /50ml答案:A24 .氯化物检查中加入硝酸的目的是()。
A. 加速氯化银的形成B. 加速氧化银的形成C. 除去cO+、SO2-、C2O2-、P O T的干扰D. 改善氯化银的均匀度E .作为反应物答案:C25.中国药典规定的一般杂质检查中不包括的项目()。
A. 硫酸盐检查B. 氯化物检查C. 溶出度检查D. 重金属检查E. 澄清度检查答案:C26.澄清度检查法是检查()。
A.不溶性杂质 B. 有色杂质C. 金属的氧化物或盐类D. 水分E. 与硫酸呈色的有机杂质答案:A27.对照法检查药物中的氯化物,氯化物的最大允许量存在于()。
A. 对照溶液中B. 供试品溶液中C. 标准氯化钠溶液中D. 供试品中E. 白色浑浊中答案:A28.炽灼残渣如需留作重金属检查时,炽灼温度应采用()。
A.800 C 以上B. 700-800 CC. 600-700 CD. 500-600 C E . 300-400 C 答案:D29.检查药物中氯化物时,为排除某些弱酸盐的干扰,应加入一定量的()。
A.稀氨液B. 硫酸C. 稀硫酸D. 稀硝酸E .稀盐酸答案:D30.检查铁盐时,要求酸性条件的原因是()。
A.防止Fe 3+还原B. 防止Fe 3冰解C. 提高反应灵敏度D. 使生成颜色稳定E .防止Fe 3+与Cl- 形成配位化合物答案:B31.检查氯化钠的酸碱度,采用的方法是()。
A.酸碱滴定法 B. 指示剂法C.PH 值测定法D.广泛PH 试纸法E .以上都不对答案:A32.检查铁盐的方法中,加入氧化剂过硫酸铵的作用是()。
A.防止Fe 3冰解B. 防止Fe2+变成Fe 3+C.增加稳定性D.将存在的Fe2+氧化成Fe 3+ E .加快生成[Fe(SCN)6]3- 稳定性答案:D33.检查硫酸盐时,对照溶液的制备是用()。
A.NaCl 溶液 B. 标准NaCl 溶液C.氯化钡溶液D.硫酸钾溶液E .标准硫酸钾溶液答案:E34. 炽灼残渣检查法是检查()。
A.不溶性杂质 B. 有色杂质C. 金属的氧化物或盐类D. 水分E. 与硫酸呈色的有机杂质答案:C35. 溶液颜色检查法是检查()。
A.不溶性杂质 B. 有色杂质C. 金属的氧化物或盐类D. 水分E. 与硫酸呈色的有机杂质答案:B36. 铁盐检查()。
A.硫代乙酰胺试液作显色剂B. 硫氰酸铵溶液作显色剂C. 溴化汞试纸作显色剂D. 硝酸银试液作沉淀剂 E. 氯化钡作沉淀剂答案:B37. 硫酸盐检查()。
A.硫代乙酰胺试液作显色剂B. 硫氰酸铵溶液作显色剂C. 溴化汞试纸作显色剂D. 硝酸银试液作沉淀剂E. 氯化钡作沉淀剂答案:E38. 氯化物检查()。
A.硫代乙酰胺试液作显色剂B. 硫氰酸铵溶液作显色剂C. 溴化汞试纸作显色剂D.硝酸银试液作沉淀剂 E. 氯化钡作沉淀剂答案:D相同知识点:重金属杂质39.药物中的重金属杂质系指()。
A .在实验条件下耐高温的金属B.在实验条件下能使蛋白质变性的金属C.在实验条件下能与金属配位剂反应的金属D.在实验条件下比重大于5的金属E.在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属答案:E40.药物中重金属杂质检查时,其溶液的pH 值不要求在3〜3. 5的方法为()。
A.第一法(硫代乙酰胺法)B .第二法C.第三法D .第四法(微孔滤膜法)E .加硫化氢饱和溶液法答案:C41.重金属检查()。
A.硫代乙酰胺试液作显色剂B.硫氰酸铵溶液作显色剂C. 溴化汞试纸作显色剂D. 硝酸银试液作沉淀剂E. 氯化钡作沉淀剂答案:A42.重金属检查法中,若以硫代乙酰胺作显色剂,溶液最适宜的pH值是()。
A・ 3〜3. 5 B . 4〜4・ 5 C . 5〜5. 5 D . 6〜6. 5 E . 7〜7. 5答案:A43.重金属检查中,加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH 值是()。
A. 1.5B. 3.5C. 7.5D.11.5 E. 6.5答案:B44.检查含2〜5卩g重金属杂质须采用《中国药典》2005 年版重金属检查法中哪一种方法()。
A.第一法B .第二法C .第三法D.第四法E •硫代乙酰胺法答案:D相同知识点:砷盐检查法45.砷盐检查法中,在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是()。
A. 吸收砷化氢B. 吸收溴化氢C. 吸收硫化氢D. 吸收氯化氢E. 吸收碘化氢答案:C46.古蔡法检查砷盐时,判断结果依据()。
A.砷斑的形成B •形成砷斑颜色深浅C.砷化氢气体多少D.溴化汞试纸的颜色E .吸收度的大小答案:B47.因砷盐对人体有毒,应严格控制,一般规定其限量是()。
A.百分之二B .百万分之二C . 0. 001% D.0.01%E .千万分之五答案:B48.古蔡氏检砷法测砷时,砷化氢气体与下列那种物质作用生成砷斑()。
A.氯化汞B. 溴化汞C . 碘化汞D. 硫化汞E .砷化汞答案:B49.古蔡法检砷时,加碘化钾和氯化亚锡的主要目的是()。
A.将As5+ 还原为As3+B. 将As3+氧化为As5+ C. 排除硫化物的干扰D. 延缓氢气的产生E . 以上各项都不对答案:A50.砷盐检查()。
A.硫代乙酰胺试液作显色剂B.硫氰酸铵溶液作显色剂C. 溴化汞试纸作显色剂D. 硝酸银试液作沉淀剂E. 氯化钡作沉淀剂答案:C相同知识点:特殊杂质检查。