第三章-药物的杂质检查
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第三章 药物的杂质检查
药物分析教研室 刘巍 liuwei@xxmu.edu.cn
主要内容
第一节、药物的杂质和限量 第二节、杂质的检查方法 第三节、药物中一般杂质的检查 第四节、特殊杂质的检查和鉴定方法
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度：
药物的纯度是指药物纯净的程度。是反映药品质量 的一项重要指标。
如：乳酸中杂酸的检查
取本品0.5g 加水至5ml 氨试液调至微碱性 CaCl2试液1ml 水浴5min不得发生浑浊
葡萄糖酸度检查（实验二）：取本品2.0g，加新沸过的 冷水20ml溶解后，加酚酞指示剂液3滴与氢氧化钠滴定 液（0.02mol/ml）0.2ml，应显粉红色。
比较法：
取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质的 参数（如吸光度）， 与规定限量比较，判断供试品 中杂质限量。
按毒性分类
有毒杂质
重金属、砷盐等
信号杂质
一般无毒，含量多少可反映 出药物的纯度情况
按化学类别 和特性分类
有机杂质
残留溶剂
无机杂质
特定 杂质
非特定 杂质
影响药品的稳定性， 并反映生产工艺本 身的情况
四、杂质的限量
1.杂质限量
在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提 下，药物中所含杂质的最大允许量。
来
5.使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质
源
储藏 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或
过程 因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化
生产过程中引入杂质例子1: 双氯非那胺
（反应不完全引入邻二氯苯）
SO2Cl
氯磺化
胺化
Cl
Cl
SO2Cl
Cl
了解药物中可能存在的杂质 ——决定杂质检查的项目
了解药物中杂质的来源与种类 ——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度
二、杂质的来源与种类
二、药物杂质的来源
1.合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、
副产物在精制中未除尽
生产
杂 质
过程
的
2.制剂过程 3.试剂、溶剂、还原剂残留 4.异构体、多晶体
标准对照法：最常用
取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液，与 一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理， 比较反应结果，判断供试液中所含杂质限度是否符 合规定。
操作:
平行试验比较两比色管的 颜色或浊度，判断杂质限量 是否符合规定。
管1
管2
（样品管） （对照管）
2.限量计算公式（标准对照法）
杂质限量
ClSO3H
NH4OH
Cl
Cl
SO2NH2
胺化
SO2Cl
Cl
NH4OH
Cl
SO2NH2
SO2NH2 Cl
（未洗净引入氯化物）
（分解产生氯化铵）
生产过程中引入杂质例子2：（第六章）
阿司匹林及双水杨酯的合成路线：
ONa CO2
ONa H+
COOH
OH COOH
COOH
+(CH 3CO) 2O
OH
+
HOOC HO
允许杂质存在的最大量 供试品量
例：肾上腺素中肾上
腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品 盐酸溶液 供试品液(2.0mg/ml)
(0.05mol/L)
A310nm
葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛的检测（实验二）：
精密称取本品适量（约相当于葡萄糖1.0g），置于 100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度 法在284nm波长处测定，吸光度不得大于0.32
COOH OCOCH3
H
O
O
HO OH
HO
OH
O
CH2N(C2H5)2 NH
• HCl • H2O
氧化：具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基、不饱和键结构
的药物，容易在空气中氧化
HN
H
H3C
N
CH3
N
H3COOC
COOCH3
NO2
Cl
N O
贮藏过程中引入的杂质例子1:
抗甲状腺药卡比马唑
OC2H5 胺化
OC2H5 环合
ClCH2
CH CH3NH2，CH3OH H3CHN OC2H5
CH2
CH OC2H5 KSCN
CH3
N SH
缩合
N
ClCOOC2H5,C5H5N
CH3
N SCOOC2H5
N
重排
（甲巯咪唑）
COOC2H5
N S
N CH3
贮藏过程中引入的杂质例子2：（第八章）
贮藏过程中水解
盐酸普鲁卡因注射剂
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
限量表示方法：
杂质限量控制方法
百分之几表示（%） 百万分之几表示（ppm）
定量测定 限量检查法
杂质的限量检测方法： 比较法 灵敏度法 标准对照法
灵敏度法：
在供试品溶液中加入试剂，在试验条件下反应，不得出 现正（负）反应。 既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限 量。
杂质超标可使药物的外观性状、物理化学常数发生 变化，甚至影响药物的稳定性、使活性降低、毒副作 用增加
wenku.baidu.com
影响药物纯度的物质统称为杂质，是指药物中 存在的①无治疗作用或②影响药物的稳定性和疗效， 甚至③对人体健康有害的微量物质。
为保证药品质量，确保用药安全、有效，必须检 查杂质，控制药物纯度。
注意：药物纯度与试剂纯度 共同点——均规定所含杂质的种类和限量 不同点
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
NH2 水解
NH2
NH2
O
脱羧
[O]
COOCH2CH2N(C2H5)2
COOH
O
三、药物杂质的分类 按来源分类
一般杂质
可用于考核生产工艺和生产 控制是否正常——指示性杂 质 如：水分、 Cl- 、SO42-等
特殊杂质 （有关物质）
特定药物在生产和贮藏过程 中引入的杂质，随药物的不 同而不同
①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑 ②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂 的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作
用及毒副作用. 化学试剂不 能代替药品！
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区 别是（ A ）
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
COOH
OCOCH3 +
CH3COOH
COOH O
O OH
+ H2O
2. 贮藏过程中引入
(1)保管不善或贮存时间过长 (2)包装不当
药品
外界条件
温度、湿度、日光、
空气、微生物等
水解、氧化、分解、 聚合、异构化、晶型 转化、潮解、发霉。
产生杂质
水解和氧化是药物贮存过程常见的杂质来源
水解：具有酯键、酰胺键、苷键结构的药物容易发生水解， 酸、碱催化下及加热下水解更甚
药物分析教研室 刘巍 liuwei@xxmu.edu.cn
主要内容
第一节、药物的杂质和限量 第二节、杂质的检查方法 第三节、药物中一般杂质的检查 第四节、特殊杂质的检查和鉴定方法
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度：
药物的纯度是指药物纯净的程度。是反映药品质量 的一项重要指标。
如：乳酸中杂酸的检查
取本品0.5g 加水至5ml 氨试液调至微碱性 CaCl2试液1ml 水浴5min不得发生浑浊
葡萄糖酸度检查（实验二）：取本品2.0g，加新沸过的 冷水20ml溶解后，加酚酞指示剂液3滴与氢氧化钠滴定 液（0.02mol/ml）0.2ml，应显粉红色。
比较法：
取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂质的 参数（如吸光度）， 与规定限量比较，判断供试品 中杂质限量。
按毒性分类
有毒杂质
重金属、砷盐等
信号杂质
一般无毒，含量多少可反映 出药物的纯度情况
按化学类别 和特性分类
有机杂质
残留溶剂
无机杂质
特定 杂质
非特定 杂质
影响药品的稳定性， 并反映生产工艺本 身的情况
四、杂质的限量
1.杂质限量
在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提 下，药物中所含杂质的最大允许量。
来
5.使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质
源
储藏 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或
过程 因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化
生产过程中引入杂质例子1: 双氯非那胺
（反应不完全引入邻二氯苯）
SO2Cl
氯磺化
胺化
Cl
Cl
SO2Cl
Cl
了解药物中可能存在的杂质 ——决定杂质检查的项目
了解药物中杂质的来源与种类 ——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度
二、杂质的来源与种类
二、药物杂质的来源
1.合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、
副产物在精制中未除尽
生产
杂 质
过程
的
2.制剂过程 3.试剂、溶剂、还原剂残留 4.异构体、多晶体
标准对照法：最常用
取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液，与 一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理， 比较反应结果，判断供试液中所含杂质限度是否符 合规定。
操作:
平行试验比较两比色管的 颜色或浊度，判断杂质限量 是否符合规定。
管1
管2
（样品管） （对照管）
2.限量计算公式（标准对照法）
杂质限量
ClSO3H
NH4OH
Cl
Cl
SO2NH2
胺化
SO2Cl
Cl
NH4OH
Cl
SO2NH2
SO2NH2 Cl
（未洗净引入氯化物）
（分解产生氯化铵）
生产过程中引入杂质例子2：（第六章）
阿司匹林及双水杨酯的合成路线：
ONa CO2
ONa H+
COOH
OH COOH
COOH
+(CH 3CO) 2O
OH
+
HOOC HO
允许杂质存在的最大量 供试品量
例：肾上腺素中肾上
腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品 盐酸溶液 供试品液(2.0mg/ml)
(0.05mol/L)
A310nm
葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛的检测（实验二）：
精密称取本品适量（约相当于葡萄糖1.0g），置于 100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度 法在284nm波长处测定，吸光度不得大于0.32
COOH OCOCH3
H
O
O
HO OH
HO
OH
O
CH2N(C2H5)2 NH
• HCl • H2O
氧化：具有酚羟基、巯基、亚硝基、醛基、不饱和键结构
的药物，容易在空气中氧化
HN
H
H3C
N
CH3
N
H3COOC
COOCH3
NO2
Cl
N O
贮藏过程中引入的杂质例子1:
抗甲状腺药卡比马唑
OC2H5 胺化
OC2H5 环合
ClCH2
CH CH3NH2，CH3OH H3CHN OC2H5
CH2
CH OC2H5 KSCN
CH3
N SH
缩合
N
ClCOOC2H5,C5H5N
CH3
N SCOOC2H5
N
重排
（甲巯咪唑）
COOC2H5
N S
N CH3
贮藏过程中引入的杂质例子2：（第八章）
贮藏过程中水解
盐酸普鲁卡因注射剂
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
限量表示方法：
杂质限量控制方法
百分之几表示（%） 百万分之几表示（ppm）
定量测定 限量检查法
杂质的限量检测方法： 比较法 灵敏度法 标准对照法
灵敏度法：
在供试品溶液中加入试剂，在试验条件下反应，不得出 现正（负）反应。 既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限 量。
杂质超标可使药物的外观性状、物理化学常数发生 变化，甚至影响药物的稳定性、使活性降低、毒副作 用增加
wenku.baidu.com
影响药物纯度的物质统称为杂质，是指药物中 存在的①无治疗作用或②影响药物的稳定性和疗效， 甚至③对人体健康有害的微量物质。
为保证药品质量，确保用药安全、有效，必须检 查杂质，控制药物纯度。
注意：药物纯度与试剂纯度 共同点——均规定所含杂质的种类和限量 不同点
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
NH2 水解
NH2
NH2
O
脱羧
[O]
COOCH2CH2N(C2H5)2
COOH
O
三、药物杂质的分类 按来源分类
一般杂质
可用于考核生产工艺和生产 控制是否正常——指示性杂 质 如：水分、 Cl- 、SO42-等
特殊杂质 （有关物质）
特定药物在生产和贮藏过程 中引入的杂质，随药物的不 同而不同
①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑 ②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂 的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作
用及毒副作用. 化学试剂不 能代替药品！
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区 别是（ A ）
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
COOH
OCOCH3 +
CH3COOH
COOH O
O OH
+ H2O
2. 贮藏过程中引入
(1)保管不善或贮存时间过长 (2)包装不当
药品
外界条件
温度、湿度、日光、
空气、微生物等
水解、氧化、分解、 聚合、异构化、晶型 转化、潮解、发霉。
产生杂质
水解和氧化是药物贮存过程常见的杂质来源
水解：具有酯键、酰胺键、苷键结构的药物容易发生水解， 酸、碱催化下及加热下水解更甚