第03章 药物的杂质检查
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药物的杂质检查
例：ChP中：无水葡萄糖中氯化物检查：
S=0.60g，V=6.0ml，C=10ug/ml，求限量L
L=（V•C/S）×100%=0.010%
讨论： 1．AgCl易感光，变成灰紫色，所以放置时避免直射日光，比较时
背景为黑色。 2．温度30—40℃时比浊度最大，实际检查时不控制温度，室温，
平行操作。 3．最适检出浓度为：0.05—0.08mg/50ml，标准NaCl为
氰酸铁配位离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜 色进行比较,颜色不得更深. 方法: 供试品----加水溶解使成25ml----置于50ml纳氏比色 管中----加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg----加水稀释至35ml---加30%硫氰酸铵溶液3ml----加水成50ml----如显色,立即 与标准铁溶液一定量按相同方法制成的对照品比较. 注意事项: 实验前供试品处理某些药物(如葡萄糖、糊精和硫 酸镁）在检查过程中需加硝酸处理，则不再加过量硫酸铵，但 必须加热煮沸除去氧化氮.
与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯 化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更 大。 样品管：Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 标准管： Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 样品管浊度＞标准管浊度，样品不合格 样品管浊度 ＜标准管浊度，样品合格
方法：取两支50ml纳氏比色管：
成NaCl，再依法检查。
11. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇
或丙酮溶解后进行检查。
二、硫酸盐检查法
原理: 药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成 硫酸白色浑浊,与一定两标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊 比较,浊度不得更大.
药学]第三章 药物杂质检查
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质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出，而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度，
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取
药物的杂质检查[推荐5篇]
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药物的杂质检查[推荐5篇]第一篇：药物的杂质检查人民卫生出版社药物分析第三章药物的杂质检查第一节概述目的要求：1、掌握杂质的定义、杂质限量的检查与计算2、熟悉杂质的来源与分类3、了解药物纯度与化学纯度的区别重点与难点：杂质限量的检查与计算教学课时：1课时纯度:药物的纯净程度杂质:药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。
一、药物纯度与试剂纯度共同点——均规定所含杂质的种类和限量.不同点①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.注意：化学试剂不能代替药品！化学试剂——一般分为4个等级（基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕二、杂质的来源与种类1、杂质的来源生产过程中引入：合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽储藏过程中引入:在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化2、杂质的种类：按来源分类：一般杂质和特殊杂质按毒性分类：毒性杂质和信号杂质按理化性质分类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂三、杂质的限量杂质的限量(Limit Test)：药物中所含杂质的最大允许量。
通常用百分之几或百万分之几(parts per million, ppm)来表示杂质限量（%）=杂质最大允许量×100% 供试品量杂质限量的控制方法一般分为两种：一种为限量检查法，另一种是对杂质进行定量测定。
进行限量检查时，多数采用对照法，此外还可以采用灵敏度法和比较法对照法是指取一定量的被检杂质标准溶液和一定量的供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。
杂质限量（%）=标准溶液的浓度⨯标准溶液的体积⨯100% 供试品量或 L(%)=C⨯V⨯100%注意单位的统一 S采用该法须注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。
第3章药物的杂质检查
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
药物的杂质检查-全面
c样品
0.20 100
=
2.010-（3 g/ml）
L
c酮体 c样品
100% =
1.15 106 2.0 103
0.06%
§3-2 杂质的检查方法
一、杂质的研究规范
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称
1.以杂质的化学名称作为项目名称 如：阿司匹林中的游离水杨酸
2.以某类杂质的总称作为项目名称 如：硝酸毛果芸香碱中的其它生物碱 黄体酮中的有关物质
取本品0.20g，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9→2000)溶解并
稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，
已知酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量。
E1% 1cm
A/
cl
c酮体
A
/
E1% 1cm
l
0.05 435 1
=
1.1510-（4 g/
100 ml ）
= 1.1510-（6 g/ ml）
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量 第二节 杂质的检查方法 第三节 药物中一般杂质的检查 第四节 特殊杂质的鉴定方法
§3-1 药物的杂质与限量
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度 的主要因素。
2. 药物的杂质
是指药物中存在的①无治疗作用或 ②影响药物的稳定性和疗效,甚至③对 人体健康有害的微量物质.
3.以检测方法作为项目名称 如：杂质吸光度、溶液透光率
（二）杂质检查项目的确定
根据起始原料、生产工艺及稳定性情况确定。 ➢药物在质量研究中和稳定性考察中检出的，并在批量 生产中出现的杂质和降解产物 ➢单一对映体药物：检查其它对映体 ➢消旋体药物：旋光度检查
药物的杂质检查
例：肝素钠中杂质
0.005 0.004 0.003
AU
多硫酸软骨素
0.002 0.001 0.000 2 4 6 8 10 Minutes 12 14 16 18
仪器：P/ACEMDQ毛细管电泳仪（Beckman公司，美国） 非涂渍石英毛细管60cm*50mm（i.d.） 条件：检测波长200nm；分离电压-30kV；压力进样 0.7psi，10sec；分离温度25℃； 运行电解液：磷酸二氢钠缓冲液（pH3.5） 样品浓度：15mg/mL纯水溶液
二、杂质检查常用方法 （一）化学法
利用药物与杂质的化学性质的差异，选择
合适的试剂，与杂质发生化学反应，产生颜色、
沉淀、气体等，检查杂质的限量
（二）色谱分析法
1、薄层色谱法（TLC）
（1) 杂质对照品法
适用范围：已知杂质并能制备杂质对照品
方法：取一定浓度的已知杂质对照Байду номын сангаас溶液和供试品 溶液，分别点加在同一薄层板上，展开、定位、 检查，供试品中所含杂质的斑点，不能超过相应 的杂质对照品斑点。 缺点：需要杂质的对照品
方法一：按内标法或外标法测定杂质含量，再扣
除加入的对照品溶液量，即得杂质含量
方法二：分别测定加对照品和未加对照品溶液 浓度
加入对照品 CX+Δ CX
峰面积
Ais
未加对照品
CX
Ax
Ais C x C x Ax Cx
C x Cx Ais 1 A x
（三） 光谱分析法
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的纯度和杂质检查的意义 药物的纯度：指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因 素 例：左旋氧氟沙星具有抗感染功能，右旋氧氟 沙星为无效体， 在药物的使用过程中积累了对药物纯度的认识， 同时随着分离检测技术的进步检测方法有所改 进 例：盐酸罂粟碱中杂质检查：目视比色法 TLC HPLC
第03章药物的杂质检查
（四）气相色谱法
药物中挥发性杂质及有机溶剂残留量的检查
（1）仪器的配对性 如纳氏比色 管应配对，刻度线高低相差不超 过2mm，砷盐检查时导气管长度 及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不超过±2%，＞1g不超过±1%
3. 正确的比色、比浊方法
4. 检查结果不符合规定或在限度边 缘时应对供试管和对照管各复查二 份
2、颜色的差异
无色药物中有色杂质的检查，检查 供试品的颜色，来控制有色杂质的 量。
3、溶解行为的差异
利用药物溶于某种溶剂而杂质不溶， 或者反之。
二、化学法 1、酸碱性的差异 利用药物中杂质的酸性或碱性，来进 行检查。 2、氧化还原性的差异 3、杂质与一定试剂产生沉淀
4、杂质与一定试剂产生颜色 A、不得产生颜色 B、目视比色 C、 分光光度法 5、杂质与一定试剂产生气体 氰化物杂质的检查 （1）改进普鲁士蓝法：5μg （2）气体扩散三硝基苯酚锂法:0.5μg
铁铵中氯化物的检查。
（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化 物的检查，可先加乙醇适量，使其还原 褪色后再依法检查。
2. 当有其它干扰物质存在时，必需 在检查前除去
（1）碘中氯化物的检查 （2）碘化物中氯化物的检查 （3）溴化物中氯化物的检查
3. 不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液进行 检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进 行检查。
特殊杂质：指某一个或某一类药物的生 产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹 林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、 甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查 方法收载在中国药典正文各药品的质量 标准中。
一、物理法 1、嗅味及挥发性的差异： 根据杂质的特殊嗅味来判断该杂质的 存在。 挥发性药物中检查不挥发性杂质。
第三章 药物的杂质检查
四、杂质的限量及检查方法
（一）、杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常 用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。
（二）、杂质的限量检查方法
1、对照法 2、灵敏度法 3、比较法
1、对照法 不需要知道杂质的准确含量 计算公式：知道杂
杂质限量 = 杂质的最大允许量÷供试品的量×100% = 标准液浓度×体积÷供试品的量×100%
阿托品水解生成莨菪醇和莨菪酸； 麻醉乙醚氧化为醛和有毒的过氧化物。
三、杂质的分类
按来源分为一般杂质和特殊杂质； 按性质分为信号杂质和有害杂质。
来源
一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的 生产和贮藏过程中容易引入的杂质。
特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引 入的杂质。
性质
信号杂质一般无害，但其含量的多少可以反映出药物 的纯度水平，氯化物、 硫酸盐等就属于信号杂质。 有害杂质对人体有害，如重金属、砷盐、氰化物等， 在药品标准中必须严格控制。
(2) 供试品有微量Fe3+:
在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫，产生混 浊影响比色，可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化 成Fe2+离子再检查。
第二法：炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、 稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法
500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
例如：硫酸阿托品中莨菪碱的检查： 本品溶液(50mg/ml)α＜- 0.4
（五）对光吸收性质的差异
1. 紫外分光光度法：
苯丙醇中苯丙酮的检查： 可利用供试液的吸收度比来控制杂质; 纯品苯丙醇A247nm/A258nm= 0.59;
99.5% 时A247nm/A258nm= 0.79; 因此规定供试品A247nm/A258nm ＜ 0.79; 即所含苯丙酮＜0.5%.
药物分析 第三章 药物杂质检查
6
例如： 药用规格 硫酸钡（BaSO4） 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故。 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐 试剂规格 硫酸钡 对可溶性钡盐不做检查；检查氯化物、铁、灼烧失 重
7
二、药物杂质的来源
杂 质
药物生产过程引入
的
来
源
药物贮存期间引入
8
（一）生产过程引入的杂质 （1）所用原料不纯、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等。
三、药物杂质的分类
1.按来源可分为:一般杂质和特殊杂质 一般杂质 指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产或 贮存过程中容易引入的杂质
如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、 硫化物、氰化物、铁盐、铵盐、易炭化物、干燥失重、 炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、有机溶剂残留量等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
30
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
样品
供试品液（2.0mg/ml）
λ＝310nm下测定，规定 A310≤0.05
肾上腺酮 肾上腺素
31
一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对， 刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气 管长度及孔的大小要一致
28
如：蒸馏水中氯化物的检查 操作：在供试品溶液中加入试剂，在实验条 件下反应，不得出现正反应。
50ml蒸馏水
HNO3 AgNO3
不得发生混浊
0.2mgCl-/50ml Cl- 4μg/ml
规定水中氯化物含量不大于4μg/ml
29
比较法 取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂 质参数（如吸光度、旋光度等），与规定数值 （限量）比较，判断供试品中杂质限量。（不 需对照品）
第三篇药物杂质检查
(C6H10O5)y 糊精
H2O,H+ C12H22O11 麦芽糖
酸度：水解试剂带入
2C6H12O6 葡萄糖
乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)
SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全
第三篇药物杂质检查
二、杂质的来源与种类
1．杂质的来源：生产过程中引入 贮藏过程中产生
外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生
标 准 稀 1 硝 m 0 l 酸 液 水 4m 0l
A g 3 1 . 0 N m O l 水 5m 0 ,摇 l 暗 匀 5 ' 处 比
第三篇药物杂质检查
3.讨论 黑色背景下，从上至下观察（纳氏比色管“成对”） 氯化物适宜浓度：50~80μg/50ml（浊度梯度明显） 硝酸酸性：作用（介质条件） 避光（AgCl见光分解） 供试液若不澄清（事先过滤） 供试液若有色（干扰消除） 平行操作原则
供试 水 4 品 m 0 l稀 盐 2l酸
2 % 5 B a 2 5 m C ll 水 5m 0 摇 l 匀 1'后 0 比
第三篇药物杂质检查
3. 讨论
黑色背景下，从上至下观察 硫酸盐适宜比浊浓度：100~500μg/50ml 盐酸酸性（介质） 供试液如浑浊需滤过 供试液若有色（干扰消除） 平行操作原则
供试液 ＞对照液
现象
现象 不合格
NaCl对照液
葡萄糖
稀硝酸10ml 稀硝酸10ml 硝酸银1ml 硝酸银1ml
对照液浊度 > 供试液浊度
第三篇药物杂质检查
杂质限量的计算：
杂质限量=杂质 供 最 试 大 品 允 量 许量
杂质对照 供 液 试 浓 品 度 量 其体积
第三章 药物的杂质检查
已知：莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算：莨菪碱的限量（%）?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品（规格：5mg）20片
10ml
对照品：甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板：硅胶G；点样：10µl 展开剂：CHCl3-丙酮（4:1）;显色：碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下，药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如：利血平在日光和氧气的作用下，
贮 藏
氧化变质，光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如：四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的：无治疗作用， 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的：如，砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性：如，水分（青霉素钾盐） 3. 对人体无害也不影响药物稳定性：如，
指示性杂质（信号杂质）Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
（一）杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全，中间体或副产物等如，
第三章_药物的杂质检查医学
• 2.方法溶解+10ml稀硝
酸+水使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
（规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度，供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5）条件下水解，
产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较，不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论：
• (1). 酸性：（硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查）硝酸、 酸度：加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠：每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-（所显 示梯度明显，便于比较）.
• (3). 观察前在暗处放置5min（避免单质银 析出），黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求： • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素，如超过质量标
准规定的纯度要求，就可能使药物活性降低，毒 副作用增加。
• 对杂质的认识：是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制，内容：杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理：
• (1). 供试液如不澄清：需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
酸+水使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
• 标准 50ml纳氏比色管
（规定量的标准氯化钠溶液+ 10ml稀硝 酸+使成40ml）+硝酸银试液1ml+水使成50ml
5min后比较两者浊度，供试不得超过标准。
• 第一法 硫代乙铣胺法 • 1.原理：硫代乙酰胺在弱酸性（pH3.5）条件下水解，
产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色到棕黑色 的硫化物均匀混悬液，与标准铅溶液经同法处理后 所呈颜色比较，不得更深。
• CH3CSNH2+H2O
CH3CONH2+H2S
• H2S + Pb2+ pH3.5 PbS + 2H +
3.讨论：
• (1). 酸性：（硝酸酸性可以避免弱酸银盐 如碳酸盐、磷酸盐沉淀而干扰检查）硝酸、 酸度：加稀硝酸10ml
• (2). 标准氯化钠：每ml相当10ug的CL-、 浓度以50ml中含50ug---80ug的CL-（所显 示梯度明显，便于比较）.
• (3). 观察前在暗处放置5min（避免单质银 析出），黑色背景从上向下观察、比较。
一、药物的纯度及要求： • 即药物的纯净程度及要求 • 杂质是影响药物纯度的主要因素，如超过质量标
准规定的纯度要求，就可能使药物活性降低，毒 副作用增加。
• 对杂质的认识：是在防治疾病的实践中逐渐积累 起来的,并随分离检测技术的提高进一步发现药物 中新的杂质。
• 药物的纯度是质量标准中“检查”项下杂质检查 来控制，内容：杂质名称、检查项目、 检查方法、 允许的限量.
4.供试品处理：
• (1). 供试液如不澄清：需过滤。滤纸先 用含稀硝酸的水洗涤出去氯化物。
第三章_药物的杂质检查
第三章
样品4.0g 25ml 依法检查
方法： 规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？
V 0.01 5 10 6 4 1000
4 1000 5 V 2.0( ml ) 6 0.01 10
19
例 在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造 成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质
20
第一节 药物的杂质与限量
C V L(%) 100 % S
42
第一节药物的杂质与限量
若用ppm表示杂质限量
第三章
则：
VC 6 L(ppm ) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm
43
第一节药物的杂质与限量
例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
第三章
水 样品2.0g 100ml 过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
第三节 药物中一般的检查
第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
3
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
第三章
4
第一节
药物的杂质与限量
第三章
一、药物的杂质与纯度
杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂质
5
6
第一节 概述—药物的纯度要求 1.药物的纯度
52
第二节 杂质的检查方法
（二）杂质检查项目的确定
药物分析 第03章药物的杂质检查
(3) 显色剂：硫代乙酰胺
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
3章药物的杂质检查
限量检查时：对照品液 = 供试品 + 限量----- a 供试品液 = ------------------ b
b ＜(a-b)，符合规定；b ＞(a-b)，不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
（四）其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下，测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时，应取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的 As）制备的标准砷斑，今依法检查溴 化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？
取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得 超过规定限量（0.0004%）。标准砷 溶液的浓度是多少（μg/ml）？
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法：
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项：
（1）供试品带颜色：内消色法。
葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐 缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查 重金属（中国药典），含重金属不 得超过百万分之五，问应取标准铅 溶液多少毫升（每1ml相当于10μg 的Pb）？
磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g， 加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15min， 加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （9→100）使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较，不得更深， 问限量为多少？
b ＜(a-b)，符合规定；b ＞(a-b)，不合格。
维生素C中铁、铜离子的检查 碳酸锂中钾盐的检查
（四）其他方法
1、热分析法
在程序控制温度下，测量物质的物理 化学性质与温度关系的一类技术。
中国药典规定检查砷盐时，应取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1μg的 As）制备的标准砷斑，今依法检查溴 化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过 0.0004%，问应取供试品多少克？
取溴化钠0.5g，检查砷盐，与标准砷 溶液2.0ml制备的标准砷斑比较，不得 超过规定限量（0.0004%）。标准砷 溶液的浓度是多少（μg/ml）？
Ba2+ + SO42-
BaSO4
2、方法：
50ml纳氏比色管 —规定量的供试品+水→40ml+稀盐酸2ml —规定量的标准硫酸钾溶液+水→40ml+稀盐酸
2ml 分别加入25%氯化钡溶液5ml+水→50ml 放置10分钟 黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较。
3、注意事项：
（1）供试品带颜色：内消色法。
葡萄糖中重金属检查：取葡萄糖 4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐 缓冲液（PH3.5）2ml，依法检查 重金属（中国药典），含重金属不 得超过百万分之五，问应取标准铅 溶液多少毫升（每1ml相当于10μg 的Pb）？
磷酸可待因中吗啡检查：取本品0.10g， 加盐酸溶液（9→100）使溶解成5ml， 加亚硝酸钠试液2ml，放置15min， 加氨试液3ml，所显颜色与吗啡溶液 [取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液 （9→100）使溶解成100ml]5.0ml用 同一方法制成对照液比较，不得更深， 问限量为多少？
药物分析-第三章杂质检查
色谱法可以利用药物与杂质的色谱性质的差异，能有 效地将杂质与药物进行分离和检测，因而色谱法广泛应 用于药物杂质的检查。一般是首选方法。
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
第三章药物的杂质检查
33
b.外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜 色褪去后再依法检查。
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色
消失后再检查。
34
⑤干扰物的排除
a.碘化物中氯化物的检查
I H 2 O 2 , H 3 PO 4 I 2 依法检查 [O] Cl 挥去I Cl
37
⑥有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查。 不溶于水的有机药物——
水 ， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
b
38
c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物
—用该溶剂溶解后依法检查。例：三氯
叔丁醇。
d 杂质中卤素原子连接于苯环上 —先进行有机破坏,使分解后再检查。
写成：
V C L 100% S
22
若用ppm表示杂质限量，则：
VC 6 L(ppm) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
23
例1.
对乙酰氨基酚中氯化物的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂
质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂
质限量。
20
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品
盐酸溶液
(0.05mol/L)
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
21
3.限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
39
二、硫酸盐检查法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡 的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡 在相同条件下生成的浑浊比较。
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（二）贮藏过程中产生
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三、杂质的分类
依杂质来源分类： 一般杂质：含义，品种 特殊杂质：含义
依杂质毒性分类： 信号杂质 毒性杂质
有机杂质 依杂质理化性质分类：无机杂质
残留溶剂
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讨论
1．在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成
B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成
C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等
造成
D. 所用金属器皿及装置等引入杂质
E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入
的杂质
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2．中国药典（2005年版）中规定的一般 杂质检查中不包括的项目是
A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查
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3. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯 度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
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四、杂质的限量
(一)杂质限量 指药物中所含杂质的最大允许
L(%) V c 100% S
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例题※※※ 注意：统一单位
求的目的（L？C？V? S? ） 是否稀释 限量表示方法
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例1：茶苯海明中氯化物检查
取本品0.30g置200ml量瓶中，加水50ml、氨试液 3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加 硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并 时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置 15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀 硝酸10ml，加水稀释成50ml，摇匀，在暗处放置 5min，与标准氯化钠溶液(10μgCl/ml)1.5ml制成的 对照液比较，求氯化物的限量？
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讨论
2.中国药典（2005年版）检查氯化钠中重金属的方法 如下：取本品5.0g，加水20ml溶解后，加醋酸缓冲液 (pH为3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查，含重金 属不得超过百万分之二，则应取标准铅溶液（1ml相当 于10µgPb)的体积是（ ）。
A. 0.5 B. 5ml C. 0.1ml D. 1.0ml E. 2ml
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2.含量测定法
测定杂质的绝对含量，如测定吸 收度、pH值等。
特点：准确测定杂质的量，不需 对照品
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（三） 杂质限量的计算
杂质限量 (%)＝杂质的供最试大品允量许量 100%
杂质限量
(%)＝
标准溶液浓度 标准溶液体积 供试品量
100%
A. 0.2ml B. 0.4ml C．2ml
D. 1ml E. 20ml
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V LS c
10 106 1.0 10 106
1 ml
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讨论
药物纯度符合规定系指（ ）。 A.含量符合药典的规定 B.纯度符合优级纯试剂的规定 C.绝对不存在的杂质 D.对患者无不良反应 E.杂质含量不超过限度规定
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已知：C＝1 g/ml＝1×106 g/ml V＝2ml L＝0.0001%
S V C 100% L
2 1106 100% 0.0001%
2.0g
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2.检查维生素C中的重金属时，若取样 量为1.0g，要求含重金属不得过百万 分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml ＝0.01mg的Pb）多少ml？
V
LS C
10106 1.0 1
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练习．1.检查某药物中的砷盐，取标 准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As） 制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％， 应取供试品的量为
A. 0.20g B. 2.0g C．0.020g
D. 1.0g E. 0.10g
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第一节 概述
一、药物纯度的概念与要求 1.药物纯度及对药物纯度的认识与要求 2.杂质（forin、impurities） 3.药物纯度的评价 4.与试剂的纯度不同
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二、杂质的来源
（一）生产过程中引入
1、精制不完全 2、制剂中生成新的杂质 3、溶剂残留 4、多晶型，异构体
L(%) V c 100% S
10106 1.5 100% 0.04% 0.30 25
200
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例2：谷氨酸钠中重金属的检查
取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲 液（pH3.5）2ml，依法检查，与标准铅溶液 (10μg Pb/ml)所呈颜色相比较，不得更深，重 金属限量为百万分之十，求取标准铅溶液多少 毫升？
《药物分析》课件
第三章 药物的杂质检查
基本要求
掌握：药物中杂质的来源、杂质的分类、杂质限量 的概念和计算，一般杂质和特殊杂质检查方法。 熟悉: 药物中杂质鉴定方法。 了解：热分析法的基本原理及其在杂质研究中的应 用。
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基本内容
一、概述 二、一般杂质的检查方法 三、特殊杂质的检查方法 练习与思考
量，通常用百分之几或百万分之几 （ppm）来表示
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杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
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(二)药物的杂质检查法
1.限量检查法 （Limit Test）
特点：不需知道杂质的准确含量 （1）对照法 特点：需对照品
（2） 灵敏度法 特点：不需对照品 （3） 比较法 特点：需杂质参数
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讨论
1.中国药典（2005年版）规定，在砷盐检查时，取标 准砷溶液2.0ml（1ml相当于1µgAs）制备标准砷斑。现 依法检查氯化钠中含砷量，规定其限度为0.00004%， 则应取供试品的质量是（ ）。
A. 0.5g B. 0.2g C. 0.05g D. 5.0g E. 2.0g