神经性钠离子通道Nav1.8对心脏功能和疾病的影响论文

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自从１９９２年编码的“心脏”钠通道Ｏｔ一亚基（Ｎａ。１．５）的 ＳＣＮ５Ａ基因被克隆以来，传统的心脏电生理学一直认为，它 掌控着心肌细胞动作电位的０相除极和心肌组织的快速传 导性能…。ＳＣＮ５Ａ突变所致的通道动力学和蛋白合成转运 等方面的改变可导致峰钠电流（，№，）降低和（或）晚钠电流
（，…．）增大，从而诱发心脏钠离子通道病。与ＳＣＮ５Ａ突变
节。Ｂｏｏｇａａｒｄ等在ＳＣＮ５Ａ—ＳＣＮｌ０Ａ位点确定了２个增强子，
它们是通过ＴＢＸ３及其家庭成员和激活物，ＴＢＸ５调控。研 究还表明，ＳＣＮｌ０Ａ增强子的一个单核苷酸多态性（ＳＮＰ）可 改变人体心脏传导的模式，破坏与ＴＢＸ３／ＴＢＸ５的结合，降低 增强子在体内的心脏活性，并且可能增加心律失常的易感 性¨…。进一步研究确认ＳＣＮｌ０Ａ的一个常见ＳＮＰ （ｒｓ６８０１９５７）可与ＳＣＮ５Ａ的启动子相互作用，在人体心脏中 与ＳＣＮ５Ａ的表达水平有关。从而认定ＳＣＮｌ０Ａ的常见变异 可以影响心脏电生理，增加心律失常易感性’２“。目前在 Ｎａ。１．５和Ｎａ。１．８之间所观察到的功能相互作用，可能是在 ２个通道间直接存在的，亦或是在一个较大的蛋白质复合物 间间接产生的。 三、ＳＣＮｌ０Ａ常见与少见变异在心脏疾病中的影响 近期大量的ＧＷＡＳ研究支持Ｎａ。１．８通过影响人群的 ＰＲ问期、ＱＲｓ时程、心率以及致心律失常的风险，在调节人 体心脏电生理上扮演着非常关键的角色。有几个影响心脏 传导和心率的独立ＳＣＮＩＯＡ位点已经确定，包括ｒｓ６７９５９７０ （Ａ１０７３Ｖ）［４－９］、ｒｓ６７９８０１５（ＩＶＳ８．１８６ Ｇ＞Ａ）㈨…、ｒｓ６８００５４１
ｓｔｕｄｙ，ＧＷＡＳ）意外提示编码Ｎａ。１．８（曾命名为
ＰＮ３，ＳＮＳ）钠电流的ＳＣＮＩＯＡ基因，是心电图上心脏传导参 数（如ＰＲ间期，ＱＲＳ间期等）的重要决定因素之一，其关联 性甚至强于ＳＣＮ５Ａ。４。１“。后续的研究进一步确认，这个以前 认为主要在神经系统（背根神经节）中分布的钠电流，也存 在于人类心脏，并可能与多种心律失常的发生有关¨“。在 过去的５年，尽管医学界对ＳＣＮｌ０Ａ与心脏的关系进行了大 量的研究，对于它的认识也取得了不小的进步，但是目前对 于ＳＣＮｌ０Ａ和（或）其相关产物是如何影响心肌传导和心律 失常的发生出现了空前的争论，并且迄今为止尚无任何针对 性的药物或治疗措施可以有效纠正ＳＣＮｌ０Ａ异常所致的心 脏事件。本文就目前ＳＣＮＩＯＡ与心脏的关系予以总结，并对 其中热点问题进行总结讨论。 一、Ｎａ。１．８在心脏中的表达分布 哺乳动物的钠通道现已发现９种，分别是Ｎａ。１．１一 Ｎａｖｌ．９，其中Ｎａｖｌ．５、Ｎａｖｌ．８和Ｎａｖｌ．９同为Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （１ｆｒｘ）一耐受性电压门控钠通道，其他亚型均为ＴＹＸ一敏感性。 ＳＣＮｌ０Ａ位于人类染色体３Ｐ２１－２２区域，与ＳＣＮＳＡ和 ＳＣＮｌｌＡ毗邻¨３。“ｊ。人类ＳＣＮｌ０Ａ和ＳＣＮ５Ａ的氨基酸序列 相似度高达７０．４％。一直以来，Ｎａ。１．８作为经典的外周神
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１６．７％，但其中１／４的患者合并其他ＢｒＳ的基因突变。相较 没有ＳＣＮｌ０Ａ突变的ＢｒＳ患者而言，阳性突变的携带者的症 状更加明显，心电图检查呈现显著延长的ＰＲ和ＱＲＳ间期。 ＳＣＮｌ０Ａ基因Ｒ１４Ｌ突变或Ｒ１２６８Ｑ突变与ＳＣＮ５Ａ的野生型 共表达时，Ｎａ。１．８与Ｎａ。１．５出现了共沉淀现象，并且分别 使钠离子通道电流下降７９．４％和８４．４％，以及激活、失活和 恢复曲线出现显著偏移。这种改变可以降低心肌的兴奋性， 可导致致心律失常基质的出现。结果说明ＳＣＮＩＯＡ是ＢｒＳ 的主要易感基因，其作用可能是通过影响ＳＣＮ５Ａ而达到。 该研究是自１９９８年发现第一个ＢｒＳ易感基因（ＳＣＮＳＡ）以 来，第２个具有重大临床和基础研究意义的易感基因，也是 首个针对遗传性心律失常综合征患者，采用ＧＷＡＳ提示的 候选基因进行筛查而发现致病型突变的例子１３…。随后的多 个研究组均证实，虽然ＳＣＮｌ０Ａ变异在ＢｒＳ患者中的阳性率 各不一样，但不可否认的是，其在ＢｒＳ发病过程中具有重要 作用‘３卜３３］。 除此之外，ＳＣＮｌ０Ａ与ＡＦ的发生也成为研究热点。有 研究对大样本人群进行调查发现ｒｓ６７９５９７０与ＡＦ及其他心 律失常的发生关系密切‘５。。后续研究表明ｒｓ６７９５９７０除了 与ＰＲ间期有关之外，还可能和ＡＦ时心室率的反应性相 关口“。他们的另一项观察在２７４例早发孤立性ＡＦ的患者 中发现了１８个突变（１７个错义突变和１个移码突变， ６．６％）。将突变转染到ＮＤ７／２３细胞中后，４１７ｄｅｌＫ几乎完 全失能，而Ａ１８８６Ｖ和Ｙ１５８Ｄ—Ｒ８１４Ｈ突变的／Ｎａ．Ｖ和ＩＮ．，Ｌ都有 显著的增加＂５。。丹麦的一个研究组在２２５例孤立性ＡＦ患 者中发现９个罕见错义突变和一个剪接位点突变（４．４％）， 相关性研究认定ｒｓ６７９５９７０的Ａ１０７３可增加ＡＦ易感性。而 功能学研究发现错义突变（Ｖ９４Ｇ和Ｒ１５８８Ｑ）可导致通道失 能，两个常见的ＳＮＰ（ｒｓ６７９５９７０的Ａ１０７３和ｒｓｌ２６３２９４２的 Ｐ１０９２）相反导致通道获能。３“。虽然相关结果与其他报道不 一致，功能学分析也令人费解，但这两个结果至少首次确认 ＳＣＮＩＯＡ的外显子的突变可以导致ＡＦ。丹麦的另一项相关 研究发现，与ＢｒＳ显著相关的ｒｓｌ０４２８１３２却可能是ＡＦ的一 个保护因素¨“。 正常心肌细胞中Ｎａ。１．８的表达较少，人们推测在病理 情况下其表达量可能会增加。相关的基因型和临床表型的 分析表明，ＳＣＮＩＯＡ突变患者出现胸痛症状的比例要明显高 于非ＳＣＮｌ０Ａ突变患者或正常对照，这一点也与假设不谋而 合旧“。结合Ｎａ。１．８的表达可能与神经相关因子有关，提示 心脏重构过程中神经纤维的再生和Ｎａ。１．８的表达和分别存 在着一定的联系。对犬模型的研究表明Ａ一８０３４６７可抑制迷 走神经刺激（ＶＮＳ）对心脏传导和诱发ＡＦ的影响，最有可能 是通过抑制心脏神经节丛（ＧＰ）的神经活动的影响旧…。由 此设想，在其他与可以导致心脏电重构和离子通道异常的疾 病，如心力衰竭、心肌梗死和各种类型心肌病等，Ｎａ。１．８均 可能参与其中。 总之，ＳＣＮｌ０Ａ对心脏的调节作用是毋庸置疑的，其疾 病谱也与Ｎａ。１．５的类似。ＳＣＮＩＯＡ异常在ＢｒＳ、ＡＦ、传导障
状态下具有较小的，№¨且对Ａ一８０３４６７不敏感。与抑制
，…．一致的是，Ａ一８０３４６７也可抑制小鼠和家兔心室肌细胞中
由ＡＴＸ一１Ｉ诱发的早后除极化（ＥＡＤ）。其结果表明ＳＣＮＩＯＡ 表达有助于心肌细胞的，№。形成，并且直接调节心脏电生
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８．２０１６．１ １．０２０
理。另一方面，Ｖｅｌｄｋａｍｐ及其同事报道称，Ａ一８０３４６７能部分 地阻滞心内的神经元，№，，但是对心室肌细胞没有作用。该 药物了通过减少内向钠电流而减缓神经元去极化的发放频 率，但对分离的心肌细胞的动作电位的参数和钠电流密度没 有影响０１７ ３。Ｌｉｕ等的体内电生理研究表明，将Ａ－８０３４６７注 人心内脂肪垫处神经节后，以右颈迷走神经刺激，与对照组
相关的疾病主要有进行性心脏传导疾病（ｃａｒｄｉａｃ
ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＣＤ）、Ｂｒｕｇａｄａ综合征（Ｂｍｇａｄａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＢｒＳ）、早期 复极综合征（ｅａｒｌｙ
ｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＥＲＳ）、窦性心动过
缓、窦房结功能障碍、心房颤动（ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ，ＡＦ）、长ＱＴ 综合征、特发性心室颤动（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ
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虫堡！坚鱼暨痘苤查！！！ｉ生Байду номын сангаас！旦笠竺鲞箜！！塑ｇ！垫』垦！型ｉ！！：盟！！！翌！竺垫！！：！尘：竺盟！：！！
．综述．
神经性钠离子通道Ｎａｖ １．８对心脏功能和疾病的影响
胡丹
陈晓梦Ｈｅｃｔｏｒ Ｂａｒａｊａｓ Ｍａｒｔｉｎｅｚ杨韬
经钠通道主要分布于脊髓背根神经节以及ｃ类感觉神经纤 维，参与伤害性感受器反射弧过程，与外周神经炎症及慢性 疼痛有关，其表达水平增加见于神经瘤、鼻炎和牙髓炎等情 况¨。”Ｊ。目前人们对Ｎａ。１．８（ＳＣＮＩＯＡ）在心脏的具体分布 还不甚了解¨…。ＲＴ—ＰＣＲ和免疫染色方法检测到，ＳＣＮＩＯＡ 在小鼠和人类心脏组织中低水平表达，在浦肯野等传导系统 中表达水平略高ｍ’９’“’”ｏ。另有学者在人类心房和心室组织 中发现，Ｎａ。１．８主要分布于心脏内神经节和神经元中；而在 心肌纤维中呈现出与连接蛋白或Ｎａ。１．５相似的分布，主要 出现在闰盘和缝隙连接处‘１ ６’…。对于组织切片进行血管标 志物（内皮型一氧化氮合酶和血管性血友病因子）和Ｎａ。１．８ 的免疫染色，结果提示感觉神经支配和小的心肌毛细血管之 间有着密切关系Ⅲｏ。与此同时，也有少数研究表明Ｎａ。Ｌ
（ＩＶＳｌ５－４４４０ Ｇ＞Ａ）［７．１１］、ｒｓ７４３０４７７（ＩＶＳｌ８－４４６Ｇ＞Ａ）［７ ２和
ｒｓｌ２６３２９４２（Ｌ１０９２Ｐ）‘６１等。其中ｒｓ６７９５９７０和ｒｓｌ２６３２９４２无 疑是影响最显著和最令人瞩目的。在对肥厚性心肌病研究 中发现，ｒｓ６７９５９７０与传导异常的关系，发现携带有Ａ等位基 因的肥厚性心肌病患者发生传导异常比例显著增高Ⅲ。。对 唐氏综合征老鼠模型的分析表明，ＳＣＮｌ０Ａ水平在心房和心 室的显著降低可能是此类患者出现心脏传导障碍的原因之 一＂“。Ｎａ。１．８的一个亚效等位基因突变的小鼠 （Ｎａ。１．８“…）的心电图表现与正常小鼠类似，但是在抓颈 时则出现了与血压无关的心动过缓和显著的心率变异。抗 胆碱能药物阿托品可预防这种现象的发生，提示ＳＣＮＩＯＡ突 变可能引起迷走神经张力过高而导致心动过缓‘２…。 一个ＧＷＡＳ研究对３１２例ＢｒＳ患者和ｌ １１５名健康对照 者进行了分析，发现在ＳＣＮＩＯＡ基因的ｒｓｌ０４２８１３２和
ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ，
ＩＶＦ）、扩张性心肌病以及急性心肌梗死后的电风暴等，而这 些疾病具有极高心脏性猝死的风险旧…。 自２０１０年起，多个全基因组关联研究（ｇｅｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
不存在或极少量表达于心肌细胞本身Ⅲｏ。最近的一项研究 利用３０ ｄ左右的人胚胎干细胞分化的心肌细胞，发现确有 Ｎａ。１．８蛋白的表达，且ＳＣＮＩＯＡ转录水平为ＳＣＮ５Ａ的一半 左右［２１］。 二、Ｎａ。１．８对心脏电生理的调节功能及相关机制 体外研究Ｎａ。１．８电流的特性显示，其激活较Ｎａ。１．５ 慢，且其失活特性也较Ｎａ。１．５慢，窗口钠电流较Ｎａ。１．５更 大。因此该特性可能导致了不同细胞之间去极化速度的差 异，由此影响了心肌电信号的传导。目前，在小鼠的体内和 体外电生理研究中也存在相互冲突的结论。Ａ一８０３４６７ （ｃ。。Ｈ，。ＣＬＮＯ。）是Ｎａ。１．８的高度选择性抑制剂，为呋喃类 似物，其在缓解炎性、神经性和机械性疼痛方面具有明显的 功效’２２｜。有报道显示使用Ａ．８０３４６７可显著延长小鼠心脏 的ＰＲ、ＱＲＳ和ＨＶ间期旧ｏ；而涉及ＳＣＮｌ０Ａ敲除 （ＳＣＮＩＯＡ。一）的小鼠研究报道，基因敲除组的ＰＲ间期反而 比正常的ｗＴ组要短一１。Ｙａｎｇ等¨副报道称，在小鼠和家兔 的心肌细胞中低浓度的Ａ一８０３４６７可选择性阻断ｌｌ、ａ并缩短 动作电位；而 Ａ０ｌＮＣＳＬ，出示显中胞细肌心的鼠小一。 在基础