糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用

免疫抑制
机 理（二）
? 抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用 ? 调节淋巴细胞数量和分布的变化 ? 干扰和阻断淋巴细胞的识别 ? 抑制抗体反应 ? 阻碍补体成分附于细胞表面
糖皮质激素药物种类的选择 ——药代学特点
类 药物 别
短 氢化可 效 的松
泼尼松
中 泼尼松 龙
效 甲泼尼 龙
倍他米 长松
效 地塞米 松
? 长期： 1-2年？？？
乙肝相关肾炎 (其它病毒相关性肾炎 )
? 病毒复制 时首选积极抗病毒（B）
? 肾病综合征：可试用激素或
?
联合免疫抑制剂
密切观察病毒复制情况
需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病
? 原发性肾病综合征 ? 继发性肾病综合征 ? 急性肾损伤
? 急性药物过敏性间质肾炎 () ? 其他自身免疫性间质肾炎 ? 急进性肾炎 () ? 其他肾小球疾病引起的
1.25-1.5
1.25-1.5 1.25-1.5
1.25-1.5
3.25
2.75
需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病
? 原发性肾病综合征 ? 继发性肾脏疾病 ? 急性肾损伤
原发性肾病综合征
◆ 单独 应用糖皮质激素有效的病理类型 微小病变肾病（） 系膜增生性肾炎（ (包括肾病 ) ※ 局灶节段性肾小球硬化症（）※
药：激素使用不规范、长期使用激 素和免疫抑制剂、药物的相互 作用
人：基因突变、免疫异常
激素疗效不佳的对策
积极应对
二、免疫抑制剂
免疫抑制剂经历了半个世纪的发展历程，根据合成方法、作用机制可以分 为很多类别。
时至今天，免疫抑制剂的临床使用领域已经远远超过减少移植引起的排斥反
应，所有的免疫系统疾病都有涉及，如风湿免疫科、血液科、眼科、皮肤科、肾 内科等，目前临床上用于治疗的疾病多达几十种之多。
免疫抑制剂的应用
? 糖皮质激素类（略） ? 细胞毒类药物 () ? 环孢素A() ? 他克莫司 (506) ? 霉酚酸酯 () ? 西罗莫司 ? 其它中药，如雷公藤
环磷酰胺
环磷酰胺为烷化抗细胞代谢药物，主 要作用于免疫系统的定向干细胞，对T、B 淋巴细胞免疫应答均有直接抑制作用，既 能抑制体液免疫反应，又能抑制细胞免疫 反应，特别对抑制特异性抗体产生效应显 著；可诱导肾小球系膜细胞凋亡，减轻肾 小球炎症，并有改善肾间质病变、防止肾 组织纤维化的作用。
密切追踪
疫血清学检查异常
（不特异；抗，抗抗体 )
二、轻症表现、尿蛋白＜ 3 无大量 ,肾功正常
病理Ⅱ型
P20~40
三、肾病综合征、尿多少不定、
肾功能正常 四、肾炎综合征 +肾病综合征、
病理型、Ⅴ型
P60~80
肾功有损害 五、全身活动性病变和 /或肾炎
病理Ⅳ型、Ⅲ重型 a
综合征、进行性少尿、↑
病理Ⅳ型细胞新月体
免疫抑制剂（按代分类）
?第3代： ?以霉酚酸酯、来氟米特、雷帕霉素(西
罗莫司)为代表
? 作用于抗原分子，与第2代制剂有协 同作用。
免疫抑制剂（按代分类）
? 第4代： ? 抗25单克隆抗体， ?单克隆抗体 (3)， ?抗2单克隆受体： 720 ? 主要针对改变细胞内环境， ? 如抑制1, 增强2。 ?
◆ 必须联合 细胞毒药物的病理类型 特发性膜性肾病（）
对激素的治疗反应
? 激素敏感型 ? 激素依赖型 ? 激素抵抗型
激素敏感型
? 单次发病治疗后迅速缓解（ 2-12周）
? 复发
? 频繁复发 6个月内≥2次，
?
1年内≥3次
激素依赖型
? 激素有效
? 减量过程中复发
? 停用激素2 周内复发
激素抵抗型
? 膜增生性肾小球肾炎
?
单用激素无效
肾病 单纯性镜下血尿
不主张激素治疗 肾功能明显减退，病理表现为重度慢性硬 化性病变
不建议激素治疗 尿蛋白定量 <1.0
肾病 尿蛋白定量≥ 3.5
病理表现轻微者，治疗同。严重 的小球硬化、间质纤维化时，激素疗效 差，如用药后无效，应据病情及时减量 停药。
需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病
FTY 720
免疫抑制剂（按代分类）
?第1代：非特异性 ?以激素类和细胞毒类为代表 ?糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤
? 主要为溶解免疫活性细胞，阻断细胞 分化，为非特异性、广泛的免疫抑制。
免疫抑制剂（按代分类）
?第2代：相对特异性 ?以环孢素A、他克莫司为代表
?主要阻断免疫活性细胞2 产生的环节， 具有相对特异性。
? 足量：
?
强的松：1·d口服8～12周，一般40～60
?
(或甲强龙 32-48)
? 慢减：
?
足量治疗后每2周左右减10%。20后更慢
? 长期：
? 以最小有效剂量（5-10）维持半年左右
肾病综合征治疗
? 以，降压、降脂为基础
(C)
? 足量糖皮质激素，较长时间用药
(B)
?
强的松1﹒d, 4～6M
? 环胞素A
免疫抑制剂分类
①糖皮质激素类
泼尼松， 甲基强的松龙
②细胞毒类
环磷酰胺 硫唑嘌呤 苯丁酸氮芥
③钙调磷酸酶抑
制剂
环孢素A （CsA ）
他克莫司 (FK506)
免疫抑制剂分类
④抑制代谢药物
麦考酚酸酯 （霉酚酸酯）
来氟米特
⑤生物抑制剂
抗胸腺免疫球蛋 白（ATG ）
抗CD25 抗体
OKT3
⑥淋巴免疫调节
剂
1000；总剂量小于 180。 注意水化： 1000～1500 ㎡，使尿量大于 3。
环孢素A ()
移植领域划时代的药物， 1985年与激素联合应用 治疗肾病综合征，属第三代高效免疫抑制剂。其 免疫抑制机理为抑制细胞周期中 G0或G1期，抑 制活化的T细胞产生细胞因子，特别是抑制 2的合 成；抑制 T细胞的增殖和活化；可通过选择性抑 制T辅助细胞及细胞毒效应而抑制 T细胞介导的免 疫反应。它仅抑制 T细胞介导的细胞免疫而不致 显著影响机体的一般防御能力。
每月减量25%，至最小剂量2()维持治疗， 可长期服用。
他克莫司
别名：普乐可复；506。作为一种强力的新 型免疫抑制剂，能抑制2的释放，全面抑制 T淋巴细胞的作用，强100倍。还可以抑制 免疫反应的早期淋巴细胞聚集，并阻止已 聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引。 这种双重抑制作用使506不仅可用于防止免 疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免 疫反应及自身免疫性疾病。
静脉冲击治疗副作用
? 消化道反应； ? 肝肾功能损害； ? 出血性膀胱炎； ? 骨髓抑制、粒细胞减少症； ? 脱发； ? 不育风险； ? 发生恶性肿瘤的风险。
冲击治疗注意事项
冲击量 500~750 m2 ，每月1次； 10，连用2日为一疗程，连用 6－8个疗程；
冲击时间：以 2~3小时左右为宜。 冲击剂量：每次最大不超过 40；每次总剂量不超过
糖皮质激素及免疫抑制剂 在肾内科的应用
一、糖皮质激素
糖皮质激素是 治疗肾小球疾病的基本药物之一
机 理（一）
抑制炎症反应 减少炎症部位白细胞聚集 抑制促炎症因子 1β, 1α , 淋巴毒素β,
8, α, β, 2~4
上调抑制炎症因子 β, 10、10R, 1RⅡ 抑制 B 抑制烷酸产物
糖皮质激素 是治疗肾小球疾病的基本药物之一
? 严格掌握适应症 ? 详细了解病人有无禁忌症 ? 遵循疗程和方案 ? 密切观察副作用
糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因
?????? 诊存肾皮肝导其联代遗断在病质功，量合谢传错影综激能其／使性)；误响合素异药效用肾，糖征的常物关可小肾皮重生的代系能球病质度物患谢更降疾类激水利者动易低病型素肿用可力于糖。对疗的度换学掌皮糖效患明用比握质皮的者显甲较；激质合，降强稳素激并胃低龙定药素症肠，。：物反，道应因呈浓应如的在治既度不：吸一疗非的同感收段剂其；染功时量它（能间甲亦药有明内强非物时显改龙时(影很减用不间响隐退静增依吸匿，脉加赖收）口制肝型或；服剂酶，肝糖；诱故脏
糖皮质激素的疗效评价
评价时间： 8周，可延长至 16周
评价指标： 连续三天的尿蛋白定量 完全缓解：尿蛋白 <0.3 部分缓解： 0.3-0.5<尿蛋白<2-3 尿蛋白下降超过 50%或尿蛋白<3.5
糖皮质激素的疗效评价
成人
儿童
激素抵抗
强的松1·1·1使用4个月而蛋 白尿持续存在，可延长至6 个月
六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂综合征血管炎襻坏死
七、伴恶性高血压 八、临床及病理均呈慢性过程
伴血栓性微血管病
P冲击治疗
P冲击治疗 抗凝 药物或阿司匹
林
首先降压
Байду номын сангаас
不要用 P、
需结合整体病变活动情况
活动性狼疮肾炎的分期治疗原则
? 诱导缓解期
? ? ? ?
? 维持缓解期
逆转炎症病变， 抑制免疫反应 临床活动指标阴转
强的松60·2使用4周而蛋白尿持 续存在
激素依赖
激素治疗有效，但在减量过 程中复发2次以上或减量后 14天内复发
激素治疗有效，但在停用激素 或改隔日疗法14天内复发达2次 以上
反复复发 6个月内复发2次
6个月内复发2次
激素疗效不佳的对策
查找病因
病：病理类型不好，如、 、、
症：合并症，如感染、脂质代谢 紊乱、高凝状态、血栓和栓塞
急性药物过敏性间质性肾炎
肾活检证实后
及时停药并应用激素
30-40
4-6周
其它自身免疫性间质性肾炎
如：综合征
(肾小管间质性肾炎 -眼色素膜炎综合 征)
激素用量、疗程依病情酙定
急进性肾炎（）
分为三型 I型：抗肾小球基底膜型 ( ）血浆置换为首选治疗 型：免疫复合物型 （狼疮性肾炎、过敏性紫癜、肾病等） 型：少免疫沉积型（相关小血管炎肾损害）
? 激素治疗无效
? 强的松1?d治疗 后肾病综合征
? 仍持续存在
?
儿童：8周
?
成人：12周
?
原发肾病综合征应用激素的注意事项
? 仅少年儿童的单纯性可先试用激素治疗
? 中老年肾病综合征 ，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先 肾活检确定病理类型后决定治疗方案
单纯性肾病综合征 伴血尿、高血压的肾病综合征
青、少年起病 中老年起病 先用糖皮质激素
复发、降压保护肾功能
狼疮性肾炎
? 诱导缓解
? 强的松：1 （或甲强龙） x 4-6周
? 甲泼尼龙冲击：1-3个疗程
? 适应证：新月体肾炎，小血管炎 (襻坏死)，
?
肾外严重病变
? 7-15（0.5-1.0）x 3d 1-2-3 疗程
? 加（A），普乐可复（A），（C），爱诺华（C）
? 维持缓解
? 小剂量： 5-10
治疗副作用
? 齿龈增生； ? 多毛； ? 中枢系统和胃肠道反应； ? 高血压； ? 高钾血症、低镁血症； ? 肝功损害、血肌酐增高； ? 肾小管间质损害。
治疗注意事项
? 半衰期为17小时，五个半衰期后测血药浓 度；以后每月需监测血药浓度，同时监测 电解质、肝肾功能、血常规。
? 如浓度低，可加用酮康唑片，硝苯地平。 ? 无撤退现象。但应该逐渐减量停药。常以
甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙 ,甲泼尼龙琥珀酸钠 适于I、、型
7-15（0.5-1.0）x 3d， 1-2-3 疗程
并非均需要冲击 3个疗程，并非每次达到 1g 病程、细胞新月体多少 年龄、一般状态,不良反应的耐受程度
后续口服强的松：1 ，4-12周后减量 需联合或ＭＭＦ、爱诺华，等（Ａ）
肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项
有效（激素敏感） （2-3月内尿蛋白↓）
无效（时间） （激素抵抗）
逐渐撤药
巩固
尿蛋白↑ （激素依赖）
肾活检诊断 明确后用药
疾病诊断 决定是否 加用细胞 毒类药物
微小病变肾病 系膜增生性肾炎 (包括肾病 ) 局灶节段性肾小球硬化症
特发性膜性肾病 膜增生性肾小球肾炎 继发性肾小球疾病 。。。。。。
原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案
不同种类糖皮质激素激素的特点比较
抗炎 糖皮质激 盐皮质激 血浆半衰 与受体 轴抑制作
强度 素作用
素作用
期（） 亲和力 用
1
1
1
90
100
1
4
4
4
4
0.8
60
5
4
0.8
200
220
4
5
5
0.5
180 1190
5
25 20-30
0
100-300 710
50
25 20-30
0
100-300 540
50
轴抑制时间 （d）
(B)
?
2﹒d→5﹒d分二次服，半年以上
?
肾毒性、高血压等不良反应
? 其他免疫抑制剂
(C、D)
? 普乐可复、、爱诺华
膜性肾病肾病综合征治疗
根据病人进展为的风险度决定治疗 ( 蛋白尿＞4，6； 蛋白尿＞8 ；肾功能减退时 )；Ⅰ期单用激素或有 效，Ⅰ期以后单用激素常无效。起始泼尼松 0.51.0或甲泼尼龙 0.4-0.8，缓解后酌情减量维持，总 疗程至少 6-12 个月。 糖皮质激素是治疗的基础 糖皮质激素必须加用、环胞 A、普乐可复等
? 原发性肾病综合征 ? 继发性肾病综合征 ? 急性肾损伤
常见继发性肾病综合征
糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、 乙肝(或其他病毒性肝炎 )相关肾炎、肾淀粉样变
小儿： 遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜 中青年：自身免疫病、感染、药物 中老年：代谢性、新生物相关
狼疮肾炎的分级治疗原则
一、无的临床表现，仅免