瑞格列奈研究

瑞格列奈研究
2009级制药工程1班姓名: ***
学号: *****
瑞格列奈(Repaglinide)
摘要
瑞格列奈是一种新型的复合结构,是在进行临床试验作为一种治疗剂。

在发现瑞格列奈有降血糖的作用之后先进行了一系列理论上的药物作用机理及其药理作用和药动学进行了分析,然后上升到实际的试验中去.在目前的研究中,对瑞格列奈降低血糖的影响进行了调查,并在大鼠和狗身上进行了初期实验。

显示,这里只有弱低血糖的活动,瑞格列奈原来是一种强有力的低血糖复合后大鼠口服以及后静脉注射用。

在动物实验取得初步成果后开始进行人体实验,人体试验比动物实验要更加严谨,更加复杂.在对药物的各个方面在人体做完实验后便进入了临床应用.虽然针对某些特殊体质的人有一定的副作用,但是自1998在美国首次上市到现在,瑞格列奈在降血糖方面有着不可磨灭的功劳,在2型糖尿病的临床治疗上起着非常重要的作用.
引言
随着经济的发展、人口的老龄化、生活方式的改变以及诊断技术的进步,糖尿
病的发病率呈逐年上升趋势,并且病发人群正在逐渐低龄化,在城市,乡镇和富裕农村人群中,20岁以上的糖尿病患者已达11%,另外15%的人血糖调节受损,二者之和约占上述人口的四分之一,成为严重危害人类健康的主要疾病,严重影响了患者及其家庭的生存质量,因此对治疗糖尿病的药物的需求量很大。

到目前为止,虽然在临床上对糖尿病的发病根源及其机制有了较为深入的了解,但是临床上仍缺乏有效的治疗手段.近年世界也在糖尿病研究及其治疗方面投入很大,各种针对糖尿病及其并发症的药物层出不穷,对糖尿病有了一定的抑制作用.尤其在治疗2型糖尿病的药物研究方面取得了长足进步,在降糖药物方面一个突出的成就就是发现了一种全新的非磺脲类降糖药物瑞格列奈,它是由丹麦NovoNordisk和Boehri nger Ingelheim公司联合开发,与1998年在美国首次上市,2000年在中国上市.瑞格列奈通过促进2型糖尿病人胰岛素的分泌发挥降糖作用,它避免了同类传统药物诸多难以克服的缺点,自90年代初发现瑞格列奈的降糖作用至今,对其研究已经取得了很大的进展.其研究论文在内科杂志等专业书刊上也有大量发表可供研究参考.下面是对瑞格列奈药理作用,研发过程以及临床作用的分析.
瑞格列奈的作用机制及药理作用
瑞格列奈化学名为:(S)-2乙氧基-4(2((3-甲基-1-(2-(1-吡啶基)苯基)-丁烷基) -氨基)-2-氧乙基)苯甲酸.瑞格列奈可以明显提高血浆胰岛素水平,降低血糖,糖化血红蛋白水平.它的作用强弱取决于体内血糖浓度高低和用药剂量,低血糖和太高的血糖均会降低瑞格列奈促胰岛素分泌的能力.它刺激胰岛素分泌的机理与磺脲类药物相似:通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合,从而促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性钾离子通道关闭,抑制钾离子从β细胞外流,使细胞膜去极化,从而开放电压依赖的钙离子通道,使细胞外的钙离子进入细胞内,促进储存胰岛素分泌.但瑞格列奈和β细胞结合的位点与磺脲类药物并不一样,并没有磺脲类药物可直接引发胰岛素胞吐的作用.瑞格列奈对功能受损的细胞(如1型患者的胰岛细胞)不能发挥作用,另外瑞格列奈对心肌和骨骼肌的离子通道影响甚微.
服药后瑞格列奈迅速经胃肠道完全吸收,为肠道内的食物对吸收没有明显的影响,平均生物利用度为56%.进入血循环后98%与血浆白蛋白结合,最快15分钟起效,0.5~1小时达峰值浓度,半衰期1小时左右,约经4小时基本代谢清除,稳态分布体积为0.4L/kg.瑞格列奈主要在肝脏清除,通过肝药酶系统氧化代谢成M1,M2,
M7三种无降糖活性产物,其中92%经胆汁由消化道排出.代谢产物的半衰期约为1小时.本产品的作用前提是必须有葡萄糖的存在.综上所述,本品在餐前15分钟服用后,仅在进餐时刺激胰岛素分泌,模拟生理性的胰岛素分泌,改善餐后及空腹血糖控制,可以产生持久的血糖水平改善,避免空腹期间对β细胞的不必要刺激和发生低血糖的危险.作为胰岛素的促进释放剂,本品比格列苯脲活性强3~5倍,且更依赖于D-葡萄糖的存在来发挥活性.本品比外消旋混合物在体内的活性更高1倍,降糖作用迅速,持续时间短,适用于降低餐后血糖.口服后使血浆胰岛素浓度随其血浆药物浓度的升高而增加,一般在下一次进餐前又回到基础水平.
现有研究表明,具有抑制肝药酶活性的药物,如咪唑类抗真菌药,大环内酯类抗生素,会延缓瑞格列奈的清除,增强疗效;而诱导肝药酶增生的药物,如曲格列酮,利福平.卡马西平,巴比妥类药,则会加速瑞格列奈的代谢,简短其作用时间.瑞格列奈不会影响地高辛,茶碱,华法令等药物的效果.与血浆蛋白结合率较高的药物会增加游离的瑞格列奈的水平,从而使药物的降解作用增强,增加低血糖的危险.与水杨酸盐,磺胺类药,双香豆素,丙磺舒,单胺氧化酶抑制剂及β受体阻滞剂等药物合用时也会增强瑞格列奈的降糖效果.
瑞格列奈的药动学
口服本品后快速由肠道完全吸收,空腹或进食均是吸收良好且快速给药1小时后可达到最高血药浓度(Cmax),峰值为15.2~15.5μg/mL.当血浆药浓度达到最高后会快速下降,半衰期约1个小时,约4~6个小时后会完全消失.其平均绝对生物利用度为56%.
本品在人体中与蛋白质结合率很高(超过98%).此外,本品在肝脏几乎完全代谢,在血液中测不到与其相关降血糖作用的代谢产物.
瑞格列奈与其代谢物主要是经胆汁排泄.大约90%由粪便排泄,小部分(< 8%)以代谢物形式出现在尿液中,约0.1%的原药由尿液排出体外,小于2%的原药由粪便排出.
瑞格列奈的研发过程
自90年代发现瑞格列奈的降血糖药物作用直至将其研发成为一种可以用于临床的药物经过了一系列研究以及实验过程.
上世纪90年代,瑞格列奈在试验中被发现有降低血糖的作用后,在糖尿病日
益增多,并且人们无措使,瑞格列奈的出现引起了人们广泛的关注,丹麦NovoNord isk和Boehringer Ingelheim公司联合对其进行开发.根据糖尿病的致病原理对瑞格列奈的作用机理,药理作用及其药动作用进行了全面分析后开始进入正式实验研发阶段.
首先是根据糖尿病的病发原理以及瑞格列奈的药理作用,对大鼠和狗进行了相关的人工实验,并对其实验结果进行了严格的分析,得出相应的结果.根据结果
对瑞格列奈的药理学作用进行了更加深入的分析,在基本确保其安全性的基础上开始了在人体上的临床实验.
下面是几个重要实验的简单摘要:
实验1
瑞格列奈片在健康人体的生物等效性
目的:研究健康受试者单剂量口服2种瑞格列奈片(治疗2型糖尿病药)的药代动力学和生物等效性。

方法采用开放、双周期随机交叉给药方案，24名健康男性受试者单剂量口服2种瑞格列奈片2 mg，用LC—MS／MS法测定血浆中瑞格列奈浓度，计算其主要药代动力学参数。

结果单剂量口服瑞格列奈片受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数：AUC。

一。

分别为(28．78±10．32)和(28．29±10．76)ng·h·mL～；AUCo一。

分别为(31．09±11．91)和(31．10±12．18)ng·h·mL～；C一分别为(11．89±4．99)和(11．38±5．“)ng·mL一；t一分别为(0．92±0．62)和(1．08±0．58)h，tl ／2分别为(1．32±0．46)和(1．42±0．67)h；F为(104．3-I-21．9)％。

结论2种制剂具有生物等效性。

实验2
瑞格列奈对吡格列酮及其主要活性代谢物在健康人体的药代动力学影响
目的研究瑞格列奈(短效促胰岛素释放剂)对吡格列酮(胰岛素增敏剂)及其主要活性代谢物在健康人体中的药代动力学影响。

方法采用随机交叉试验设计，将12名男性健康受试者随机分为吡格列酮单药给药组和吡格列酮与瑞格列奈片合并给药组，清洗期为2周。

采用HPLC—MS法测定吡格列酮及其代谢产物M一Ⅳ、M一Ⅲ的血药浓度。

结果合并瑞格列奈给药后，PIO、M—IV、M一Ⅲ的AUC o．，分另U为(6．15±2．71)，
(12．88±5．16)，(5．72±3．06)雌·h·mL～；C一分别为(626．77±208．21)，(272．24±153．76)，(132．04±78．42)ng·mL+1；f。

分另0为I．0(0．5～3．0)，12．0(12．0—72．0)，12．0(12．0一15．O)h，与吡格列酮单药给药组相比，均无显著性改变(P>0．05)。

吡格列酮单药和吡格列酮与瑞格列奈片合用在健康人体的药代动力学行为相近。

结论瑞格列奈对吡格列酮及其主要活性代谢物在健康人体的药代动力学无显著影响。

实验3
国产瑞格列奈的有效性和安全性再观察
研究对象：符合下列条件方可人选：①按1999年WHO标准确诊为T2DM；②35周岁<年龄<75周岁；③T2DM病程>3个月；④7mrml／L<R虹≤13rrm∞l／L；⑤已接受3个月以上的饮食、运动治疗。

采用磺脲类药物治疗者，用药时间<36个月，入选时格列本脲剂量≤7．5mg／天、格列吡嗪≤20mg／天、格列齐特≤240rag／天；
⑥19kg／rf≤B蛐≤32kg／n／。

有以下情况之一者未予入选：①心衰、不稳定性心绞痛、严重心律失常或曾经发生心肌梗死、脑血管意外；②严重的并发症，如大量蛋白尿、严重糖尿病视网膜病变和神经病变等，或对低血糖无感觉，或半年内有酮症酸中毒史；③血压>160／100mmHg；④VBG，<7．0mnfDl／L，或R好>13rm 瑚l／L；⑤明显肝肾功能异常(丙氨酸转氨酶>正常值上限的2．5倍，血清肌酐>140tanol／L)；⑥白细胞<4．0X 109／L或血小板<80×109／L；⑦近3个月内或正在使用其他影响m糖的药物(胰岛素、类周醇、甲状腺激素等)；⑧近90天内参加过其他研究药物的临床试验；⑨近期准备怀孕、妊娠或哺乳期妇女；或患有精神类疾病或肿瘤；⑩不能合作。

方法：(1)本研究为多中心开放性临床试验，有18个中心参与，包括3个时期：清洗期(2周)，剂量调整期(8周)和剂量维持期(4周)。

清洗期中除二甲双胍(维持剂量不变)外，停用以往使用的任何El服降糖药，以往使用饮食、运动治疗的患者继续原治疗，直接进入剂量调整期。

清洗期后(o周)若FBG仍>7mmol／L且≤13mmol ／L，则给予瑞格列耐(0．5～4．0mg／日三次)，根据血糖水平及个人经验给药，餐前15rain服用。

在治疗的第2⋯ 6 8周根据FBG水平调整药物剂量。

二甲双胍全程剂量不变。

如血糖不能达标(FBG>7．0mmol／L)，则加大药物剂量(最大剂量≤
4mg／次)。

当FBG<4．4mmol／L时，药物减量以维持FBG≥4．4mmol／L。

如FBG>13mrrol／L，3～7天后复查仍不降，则退出试验。

8周剂量调整期过后，
进入剂量维持期，药物剂量维持不变不能调整，除非发生低血糖或FBG<4．4mmol ／L。

(2)观察指标：定期观察FBG、2hBG、HbA-C、肝肾功能、血脂、血尿常规，以及体重、血压、心率等，详细记录低血糖及其他各种不良反应。

低血糖反应按轻、中、重3级判定：轻度指出现交感神经兴奋症状，如饥饿、心慌、出汗等，血糖值正常偏低；中度指有明显交感神经症状，且血糖<2．8mmol／L；重度指出现中枢神经症状如抽搐、昏迷等，血糖严重降低。

疗效判断指标：治疗后FBG下降30％为显效、10％～29％为有效，无变化或低于10％为无效。

结果
1．总体疗效评价：本试验共入选病例282例，完成278例(平均年龄56士8岁，平均病程24士3个月)，失访4例。

278例中无效17例(6．1％)，有效160例(57．6 0A)，显效101例(36．3％)。

总体有效率93．9％。

Logistic回归分析发现有效性
与不同研究中心、患者年龄、病情及病程均无关。

2．血糖、HbAlc的变化：治疗12周，FBG平均下降2．9mmol／L(下降31．8％)，2hBG平均下降4．6rnrnol／L(下降34．9％)，HbAl C下降1．2％(下降15％)，差异均有统计学意义(P<O．05)(表1)。

3．不良反应发生情况：治疗12周，共发生低血糖20人次，总发生率7．19％，均为轻度，能自行缓解；发生消化道反应8例，表现为上腹部不适，纳差、恶心，除1例服用奥美拉唑缓解外，其余均自行缓解。

4. 肝肾功能、血脂、血尿常规的变化：治疗12周，肝肾功能指标没有明显变化。

入选时1例血肌酐超过正常上限(133tanol／L)，治疗后(126utrDl／L)没有进一步上升。

比较一般人群和老年人群试验前后尿素氮和肌酐的差值，均无统计学意义(P>0．05)。

治疗后，TG和TC轻度下降(P<o．05)，白细胞记数、血红蛋白和血小板记数无明显变化(表1)。

经配对资料秩和检验，试验前后尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞差异均无统计学意义。

5．BMI、血压、心率的变化：治疗12周，BMI、收缩压
(SBP)和舒张压(DBP)均轻度下降，差异有统计学意义(P<
0．05)。

心率(HR)在治疗前后没有明显改变.
在进行了一系列的实验后瑞格列奈进入了临床正式使用期,在临床期间也进行着跟随实验,以使瑞格列奈对糖尿病的治疗达到最好的效果.
感想
作为制药工程专业的一名学生,通过对"新药创制"这门课程的学习对制药有了更多的理解,虽然课时很短,接触到的专业知识也是很少,但是通过听老师的讲解及课下对作业的完成让我认识到制药真的是一件极其严谨的事情,每一种新药的研发都要经历很长的时间,每一步的化学研究都要经过反复的实验,其在生物体上的药理学作用的研究更是要严谨又严谨.这样一个研究过程需要极大地耐心和对科学的热爱.这份执着深深地震撼着我,同样也出于一种社会责任感,为了让更多的人可以过上健康的生活,我们有义务担负起这份责任,为制药的明天努力.。