瑞格列奈的合成路线图
瑞格列奈 生物催化-概述说明以及解释
瑞格列奈生物催化-概述说明以及解释1.引言1.1 概述瑞格列奈，也称为拉格历那曲（rECACE）是一种具有生物催化特性的重要酶类药物。
它是由重组DNA技术生产的一种重要产物，具有广泛的应用前景。
瑞格列奈作为一种蛋白质酶抑制剂，在治疗某些重要疾病方面显示出了巨大潜力。
生物催化是一种利用酶来加速化学反应的过程，这种催化过程通常比传统的化学方法更高效和环境友好。
瑞格列奈具有极高的催化活性和选择性，可以在温和的条件下催化特定的生物转化反应。
因此，它在药物合成、环境保护、生化工程等领域具有广泛的应用前景。
瑞格列奈的生物催化作用是通过与特定的底物结合并催化化学反应来实现的。
在此过程中，瑞格列奈可以选择性地结合于底物的特定位点，并通过调整底物的构象和键能来降低反应能垒，从而加速反应速率。
这种特殊的选择性和高效性使得瑞格列奈成为生物催化领域的重要研究对象。
瑞格列奈的生物催化机制主要基于其独特的结构和催化位点。
通过对其结构的深入研究，科学家们已经揭示了瑞格列奈催化的关键步骤和催化机理。
这些研究成果为深入理解生物催化的原理和应用提供了新的思路和方法。
综上所述，瑞格列奈作为一种具有生物催化特性的重要药物，具有广泛的应用前景。
通过深入研究其催化机制和应用领域，我们可以更好地发挥瑞格列奈在生物催化领域中的潜力，为药物合成、环境保护和生化工程等领域的发展做出积极贡献。
1.2文章结构文章结构部分的内容如下所示：1.2 文章结构本文将围绕瑞格列奈的生物催化作用展开讨论，并探讨其在生物催化领域的应用前景和意义。
文章主要分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，我们将首先对瑞格列奈进行概述，介绍其基本信息，包括化学结构、物理性质等。
同时，我们还将明确文章的目的，即探究瑞格列奈的生物催化作用及其在生物催化领域中的应用前景。
在正文部分，我们将从两个方面来深入探讨瑞格列奈的生物催化作用。
首先，我们将阐述瑞格列奈在生物催化中的作用机制，包括其通过什么途径催化生物反应、如何提高反应效率以及对环境的友好性等。
2024年上海市高考化学试卷(含答案)
2024年上海市普通高中学业水平等级性考试化学试卷考生注意：1. 试卷满分100分, 考试时间60分钟。
2.本考试分设试卷和答题纸。
答题前，务必在答题纸上填写学校、姓名、座位号(考号)，并将核对后的条形码贴在指定位置上。
作答必须涂或写在答题纸上，在试卷上作答一律不得分。
3.选择类试题中，标注“不定项”的试题，每小题有1~2个正确选项，只有1个正确选项的，多选不给分，有2个正确选项的，漏选1个给一半分，错选不给分；未特别标注的试题，每小题只有1个正确选项。
相对原子质量: Mg-24Al-27Ca-40Br-80一、氟及其化合物氟元素及其化合物具有广泛用途。
1.下列关于氟元素的性质说法正确的是 ( )A.原子半径最小B.原子电离能最大C.元素的电负性最强D.最高正化合价为+72. (不定项) 下列关于18F与19F说法正确的是。
A.是同种核素B.是同素异形体C. ¹⁹F比¹⁸F多一个电子D. ¹⁹F比¹⁸F多一个中子3.萤石 (CaF₂)与浓硫酸共热可制备HF气体，写出该反应的方程式：;该反应中体现浓硫酸的性质是( )A.强氧化性B.难挥发性C.吸水性D.脱水性4.液态氟化氢(HF)的电离方式为：3HF X−+HF2−,其中X为。
HF₂的结构为F——H·····F-,其中F⁻与HF依靠相连接。
5.氟单质常温下能腐蚀Fe、Ag等金属，但工业上却可用Cu制容器储存，其原因是。
1/13PtF6是极强的氧化剂, 用 Xe 和PtF₆可制备稀有气体离子化合物。
六氟合铂酸氙([XeF]⁺[Pt₂F₁₁]⁻)的制备方式如图所示：6.上述反应中的催化剂为( )A. PtF₆B. PtF₇C. F⁻D. XeF⁺7.(不定项)上述过程中属于氧化还原反应的是。
A.②B.③C.④D.⑤8.氟气通入氙(Xe) 中会产生XeF₂、XeF₄、XeF₆三种氟化物气体。
山东潍坊2024-2025学年高三上学期开学考试化学试题
试卷类型：A高三开学调研监测考试化学试题1.答题前，考生先将自己的学校、班级、姓名、考生号、座号填写在相应位置。
2.选择题答案必须使用2B铅笔(按填涂样例)正确填涂；非选择题答案必须使用0.5毫米黑色签字笔书写，字体工整、笔迹清楚。
3.请按照题号在各题目的答题区域内作答，超出答题区域书写的答案无效；在草稿纸、试题卷上答题无效。
保持卡面清洁，不折叠、不破损。
可能用到的相对原子质量：H 1 C 12 N 14 O 16 S 32 Cl 35.5 Fe 56一、选择题：本题共10小题，每小题2分，共20分。
每小题只有一个选项符合题意。
1. 下列叙述不涉及氧化还原反应的是A. 谷物发酵酿造食醋B. 双氧水消毒N参与氮的循环 D. 小苏打作膨松剂C.22. 下列有关物质的应用错误的是A. 氧化铁可用作食品袋内的脱氧剂B. 硫单质用于制备黑火药C. 二氧化硫用作食品添加剂D. 工业生产中用氯化钙做干燥剂3. 下列化学用语或图示正确的是HgCl的分子空间结构为：A.22p的原子轨道示意图为：B.zNCl的电子式：C.3D. H-H键形成的示意图：4. 下列图示实验中，仪器选择正确、操作规范的是A．检验装置气密性B．熔化NaOH固体C．碱式滴定管排气泡D．转移溶液A. AB. BC. CD. D5. 强效降糖药瑞格列奈的合成中间体结构简式如图所示。
下列说法正确的是C H O NA. 分子式为293832B. 该分子中存在2个手性碳原子C. 能发生水解反应的官能团有1种D. 能使酸性高锰酸钾溶液褪色6. W、X、Y、Z是原子序数依次增大的短周期元素，W与Y同主族，工业上通常采用电解熔融氧化物的方法冶炼金属X，Z的原子核外有3个单电子。
下列说法正确的是A. X单质常温下可与水剧烈反应sp杂化B. W的最高价氧化物中心原子为2C. 原子半径：Z>X>WD. 非金属性：Z>W>Y7. 某小组常温下取焦亚硫酸钠(225Na S O )样品溶于水，将溶液分成甲、乙、丙、丁四份，探究其溶液的性质。
瑞格列奈片说明书
核准日期： 2010 年11 月04 日修改日期： 2015 年12 月01 日瑞格列奈片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：瑞格列奈片商品名称：孚来迪英文名称：Repaglinide Tablets汉语拼音：Ruigelienai Pian【成份】本品主要成份为瑞格列奈。
化学名称：(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸。
化学结构式：3分子式：C27H36N2O4分子量：452.59【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者。
瑞格列奈片可与二甲双胍合用，与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。
【规格】（1）1.0mg；（2）2.0mg。
【用法用量】瑞格列奈片应在主餐前服用（即餐前服用）。
在口服瑞格列奈片30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。
通常在餐前15分钟内服用本药。
服药时间也可掌握在餐前0~30分钟内。
请遵医嘱服用瑞格列奈片。
剂量因人而异，以个人血糖而定。
推荐起始剂量为0.5mg(1.0mg,半片；2.0mg，1/4片)，以后如需要可每周或每两周作调整。
接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈片治疗，其推荐起始剂量为1mg(1.0mg,1片；2.0mg，半片)。
最大的推荐单次剂量为4mg(1.0mg,4片；2.0mg，2片)，进餐时服用。
但最大日剂量不应超过16mg(1.0mg,16片；2.0mg，8片)。
对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。
如果与二甲双胍合用，应减少瑞格列奈片的剂量。
尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍应慎用。
【不良反应】低血糖：见注意事项和药物过量。
在临床试验中，对2931名受试者试用了瑞格列奈。
大约1500名2型糖尿病患者至少接受了3个月的瑞格列奈治疗，1000人至少6个月，另有800人至少1年。
孚来迪(瑞格列奈片)
孚来迪(瑞格列奈片)【药品名称】商品名称：孚来迪通用名称：瑞格列奈片英文名称：Repaglinide T ablets【成份】本品主要成份为瑞格列奈。
化学名：S(十)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基-2-氧乙基]苯甲酸。
【适应症】用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖性）患者。
瑞格列奈片可与二甲双胍合同。
与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。
【用法用量】1.瑞格列奈片应在主餐前服用(即餐前服用)。
在口服本品30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。
通常在餐前15分钟内服用本药，服药时间也可掌握在餐前0-30分钟内。
2.请遵医嘱服用瑞格列奈片。
剂量因人而异，以个人血糖而定。
推荐起始剂量为0.5mg，以后如需要可每周或每两周作调整。
接受其他口服降血糖药治疗的患者转用瑞格列奈片治疗的推荐起始剂量为1mg。
3.最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。
但最大日剂量不应超过16mg。
4.当通常饮食能很好控制血糖的2型糖尿病患者出现暂时的控制失败时，短期使用瑞格列奈可有效控制血糖。
5.对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。
如果与二甲双胍合用，应减少瑞格列奈片的剂量。
尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍应慎用。
【不良反应】同其他口服降糖药一样，服用瑞格列奈可能引起血糖变化，如高血糖和低血糖。
同每种糖尿病治疗一样，这些反应的出现依赖于个体因素，如饮食习惯，剂量，运动和应激反应。
瑞格列奈及其他降血糖药物的临床应用显示，服用瑞格列奈可能发生以下不良反应：根据不良反应的发生率分别定义如下：罕见不良反应：发生率>1/10000，【禁忌】1.已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者禁用;2.1型糖尿病患者(胰岛素依赖型，IDDM)禁用;3.伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者禁用;4.妊娠或哺乳妇女禁用;5.8岁以下儿童禁用;6.严重肾功能或肝功能不全的患者禁用;7.与CYP3A4抑制剂或诱导剂合并治疗时禁用;8.75岁以上的患者不宜使用。
瑞格列奈片
瑞格列奈片本词条可能涉及药品内容，网上任何关于药品使用的建议都不能替代医嘱。
瑞格列奈片，适应症为用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。
当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。
治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
主要组成成分瑞格列奈化学名称：S(+)-2-乙氧基-4[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸化学结构式：分子式：C27H36N2O4分子式：452.6性状本品为白色片（0.5mg）、黄色片（1.0mg）或桃色片（2.0mg），表面上刻有诺和诺德公司标志(Apis 牛)。
适应症用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。
当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时，瑞格列奈可与二甲双胍合用。
治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
规格（1）0.5mg（2）1.0mg（3）2.0mg用法用量瑞格列奈应在主餐前服用(即餐前服用)。
在口服瑞格列奈30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。
通常在餐前15分钟内服用本药，服药时间也可掌握在餐前0～30分钟内。
请遵医嘱服用瑞格列奈。
剂量因人而异，以个人血糖而定。
推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。
接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈治疗。
其推荐起始剂量为1毫克。
维持剂量最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。
但最大日剂量不应超过16mg。
患者由其他口服降血糖药（OHAs）转用本品。
患者能直接由其他口服降糖药转用本品。
但本品与其他口服降糖药无明确剂量关系。
转用本品的推荐起始剂量为餐前1mg。
联合用药当单独服用二甲双胍不足以控制血糖时，本品可与二甲双胍合用。
这种情况下，二甲双胍的剂量应与单独服用时相同，本品伴随服用。
瑞格列奈的起始剂量为餐前0.5mg。
《常考题》高中化学选修三第三章《烃的衍生物》检测(含答案解析)(1)
一、选择题1．(0分)[ID ：140792]已知：，如果要合成所用的原始原料可以是①2-甲基1-，3-丁二烯和2-丁炔 ②1，3-戊二烯和2-丁炔③2，3-二甲基1-，3-戊二烯和乙炔 ④2，3-二甲基1-，3-丁二烯和丙炔 A ．①④ B ．②③C ．①③D ．②④2．(0分)[ID ：140794]E 是一种食品添加剂中的防腐剂，可经下列反应路线得到(部分反应条件略)。
下列说法不正确的是A ．A 是苯酚的一种同系物，既能发生氧化反应又能发生还原反应B ．经反应A→B 和C→D 的目的是保护官能团酚羟基不被氧化C ．与B 属于同类有机物的同分异构体有3种(不包含B)D ．1molD 可以消耗1molNaHCO 33．(0分)[ID ：140774]下列化学方程式正确的是 A ．1-溴丙烷与氢氧化钾的乙醇溶液共热：CH 3CH 2CH 2Br+KOH 乙醇Δ−−−−→CH 3CH 2CH 2OH+KBr B ．乙酸乙酯的制备：CH 3CO 18OH+CH 3CH 2OH浓硫酸ΔCH 3CO 18OCH 2CH 3+H 2OC ．用银氨溶液检验乙醛中的醛基CH 3CHO+232Ag(NH )++2OH -水浴加热−−−−→CH 3COO -+4NH ++3NH 3+2Ag↓+H 2OD ．实验室用液溴和苯在催化剂作用下制溴苯：2+Br 23FeBr −−−→2+H 2↑4．(0分)[ID ：140766]除去下列物质中所含少量杂质(括号内为杂质)，所选用的试剂和分离方法能达到实验目的是( ) 选项 混合物 试剂 分离方法 A 乙烷(乙烯) H 2 —— B 乙醇(水) 生石灰 过滤 C溴苯(溴)NaOH 溶液分液D乙酸乙酯(乙酸)——分液A．A B．B C．C D．D5．(0分)[ID：140752]芳香族化合物M的结构简式为，下列关于有机物M的说法正确的是A．有机物M的分子式为C10H12O3B．1 mol Na2CO3最多能消耗1 mol有机物MC．1 mol M和足量金属钠反应生成22.4 L气体D．有机物M能发生取代、氧化、酯化、加成和加聚反应6．(0分)[ID：140741]下列说法不正确的是（）A．分子式为C15H16O2的部分同分异体中可能含有联苯结构单元B．1.0mol的最多能与含5.0molNaOH的水溶液完全反应C．乳酸薄荷醇酯能发生水解、氧化、消去反应D．CH3COOCH2CH3与CH3CH2COOCH3互为同分异构体，1H-NMR谱显示两者均有三种不同的氢原子且三种氢原子的比例相同，故不能用1H-NMR来鉴别7．(0分)[ID：140738]化合物X可用于合成Y。
江苏省前黄高级中学2024-2025学年高三上学期10月月考 化学试卷(含答案)
前黄高级中学2024-2025学年高三上学期10月月考 化学试卷注意事项：1．本试卷共分单项选择题和非选择题两部分。
2．所有试题的答案均填写在答题纸上，答案写在试卷上的无效。
常用原子量：第I 卷选择题39分一、单项选择题：共13题，每题3分，共39分。
每题只有一个选项最符合题意。
1．文物见证历史，化学创造文明。
东北三省出土的下列文物据其主要成分不能与其他三项归为一类的是（ ）A.金代六曲葵花婆金银盏B.北燕鸭形玻璃注C.汉代白玉耳杯D.新石器时代彩绘几何纹双腹陶罐2．下列表示不正确的是（ ）A.的价层电子对互斥模型：B.用电子云轮廓图示意键的形成：C.的电子式：D.二甲基戊烷的键线式：3．温室气体在催化剂作用下可分解为和，也可作为氧化剂氧化苯制苯酚。
下列说法错误的是（ ）A.原子半径：B.第一电离能：C.在水中的溶解度：苯<苯酚D.苯和苯酚中C 的杂化方式相同4．下列说法不正确的是（ ）① ② ③ ④A.装置①可用于铜与浓硫酸反应并检验气态产物B.图②标识表示易燃类物质C.装置③可用于制取氨气D.装置④可用于从碘水中萃取碘阅读下列材料，完成5~7题：H 1C 12O 16S 32K 39Fe 56V 51Mo 96--------，，，，，，，2SO (VSEPR)p p π-2CO O C O∶∶∶∶33-，2N O 2O 2N O N C <<C N O <<卤族元素单质及其化合物应用广泛。
海洋是一个巨大的卤素资源宝库，从海水中能获得的晶胞如下图所示。
以为原料可制得。
工业常通过电解饱和溶液制备氧化卤水中可得到。
酸性溶液中加入可制得黄绿色气体，该气体常用作自来水消毒剂。
能与熔融的反应生成硫酰氟。
标况下，氟化氢呈液态。
5．下列说法正确的是（ ）A.分子中含有键B.原子基态核外电子排布式为C.和中键角相等D.晶胞中，每个周围紧邻且距离相等的构成正八面体结构6．在指定条件下，下列选项所示的物质间转化或化学反应表示正确的是（ ）A.B.C.制备D.用制备7．下列物质结构与性质或物质性质与用途不具有对应关系的是（ ）A.呈弱酸性，可用于漂白纸张B.具有强氧化性，可用于自来水杀菌消毒C.有孤电子对，可与形成D.分子间存在氢键，沸点较高8．某温度下，在密闭容器中充入一定量的，发生下列反应：NaCl NaCl ，NaCl 2234Cl HClO ClO ClO ClO --、、、、NaCl 22Cl ,Cl Br 2Br 3KClO 224H C O 2ClO 2F 24Na SO ()22SO F 221molSO F 2mol σBr 25[Ar]4s 4p 3ClO -4ClO -NaCl Na +Cl -2CO 323NaCl(aq)NaHCO (s)Na CO (s)∆−−−→−−→222Cl H C CH232NaBr(aq)Br CH CHBr =−−→−−−−→22224222SO F :2F Na SO 2NaF SO F O +++熔融224H C O 22324222ClO :2ClO C O 4H 2ClO 2CO 2H O --+++=↑+↑+HClO 2ClO Cl -2Cu +[]24CuCl -HF HF X(g)，测得各气体浓度与反应时间的关系如图所示。
通过酶促拆分制备S( + )3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺
通过酶促拆分制备S( + )3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺赵爽;杨丽娟;吴佳桢;林凡;房学迅;王恩思【摘要】以脂肪酶Novozym435为催化剂, 乙酸乙酯作溶剂和酰基供体, 酶促合成瑞格列奈关键中间体S( + )3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺, 总收率为17%. 该酶促拆分方法较化学拆分法具有高度的对映选择性及底物的专一性, 副反应少, 反应条件温和, 合成路线易于操作, 酶经活化后可重复利用.【期刊名称】《吉林大学学报（理学版）》【年(卷),期】2010(048)006【总页数】4页(P1043-1046)【关键词】酶促合成;瑞格列奈中间体;脂肪酶Novozym435;药物化学【作者】赵爽;杨丽娟;吴佳桢;林凡;房学迅;王恩思【作者单位】吉林大学,生命科学学院,长春,130012;吉林大学,药学院,长春,130021;吉林大学,生命科学学院,长春,130012;东北师范大学,生命科学学院,长春,130024;吉林大学,生命科学学院,长春,130012;吉林大学,分子酶学工程教育部重点实验室,长春,130012;吉林大学,生命科学学院,长春,130012;吉林大学,药学院,长春,130021【正文语种】中文【中图分类】R977.15瑞格列奈(Repaglinide, NovoNorm, AG-EE 623 ZW)是一种胰岛素释放促进剂[1], 主要用于非胰岛素依赖型(NIDDM型/Ⅱ型)糖尿病患者的治疗. 其结构中含有一个手性碳原子, S(+)构型是R(-)构型药效活性的100倍, 因此临床上使用S(+)异构体, 活性是磺酰脲类的18～25倍. 该药疗效确切、口服方便、剂量小、副作用较低. 而S(+)3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺是合成瑞格列奈的关键中间体.文献[2]报道了利用L-N-乙酰谷氨酸化学合成化合物2, 本文采用酶促手性合成方法, 先通过对已有报道的伯胺类化合物1-苯基乙胺的酶促合成, 找到以脂肪酶Novozym435为催化剂, 乙酸乙酯作为溶剂和酰基供体的拆分条件, 再递进地拆分S(+)3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺(化合物1)及与其结构类似的模型化合物, 丰富了手性胺酶促拆分方法. 本文建立的酶促合成方法较化学拆分法具有高度的对映选择性和底物的专一性, 副反应少, 反应条件温和, 合成路线简单, 易于操作. 酶经活化后可重复利用, 降低了成本, 适合工业化生产. 合成路线如图1所示.图1 S(+)3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺的酶促合成路线Fig.1 Synthetical route of S(+)3-methyl-1-(2-(1-piperidinyl)phenyl) butylamine promoted by enzyme1 仪器与药品采用XT4显微熔点测定仪(北京电子光学设备厂)测定熔点; 采用FTS-135型(美国BIO-RAD公司)红外光谱仪测定红外光谱, KBr压片; 采用UNITY-400型(美国Varian公司)核磁共振仪测定1H NMR, 13C NMR, TMS为内标; 采用Vario EL型(德国Elementar公司)元素分析仪进行元素分析；采用美国Perkin Elmer公司Polarimeter 341 LC型(λ=578 nm)旋光测定仪测定旋光值; 采用美国LCQ公司电喷雾质谱仪测定质谱.脂肪酶Novozym435购于广州明远公司, 无明显定位专用性. (±)3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺按照文献[3-4]方法自制. 其他试剂和溶剂均为国产分析纯, 柱色谱用硅胶G(200～300目)青岛海洋化工厂分厂产品.2 化合物2的酶促合成向带塞的磨口三角瓶中加入2 g外消旋化合物1, 2 g Novozym435, 100 mL乙酸乙酯, 盖紧塞子后外套一个充满氮气的气球, 40 ℃(190 r/min)摇瓶48 h, 降至室温, 过滤除去酶, 滤液浓缩后经硅胶柱层析(V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶2)得到白色晶体0.62 g(62%), (c 0.01, 甲醇), m.p.168～171 ℃. 1H NMR(399.95MHz,DMSO-d6)δ： 8.12(d,1H,—NHCO—), 7.28(t,J=6.8 Hz,1H,Ar—H),7.17～7.13(m,1H,Ar—H), 7.09～7.02(m,2H,2×Ar—H), 5.40～5.34(m,1H,—CH—NH—), 3.09(s,2H,Ar—N—CH2—),2.54(s,2H,Ar—N—CH2—),1.82(s,3H,—COCH3),1.70(d,J=2.8 Hz,2H,—CH2—CH), 1.59～1.45(m,6H,3×—CH2—), 1.28(m,1H,—CH), 0.92～0.88(m,6H,2×CH3—)；13C NMR(100.56 MHz,CDCl3)δ：168.65,152.39,139.04,127.87,127.69,125.03,122.76,54.92,49.65,46.92,26.68,2 5.19,24.09,23.45,22.74,22.53.待白色晶体全部分离出来后再用V(甲醇) ∶V(二氯)=1 ∶20分柱, 得到淡黄色油状液体0.35 g(35%), (c 0.01,甲醇), e.e.%=58%. 化学拆分纯品参考值 1HNMR(399.95 MHz,CDCl3)δ： 7.34(dd,J=1.6 Hz,J=7.6 Hz,1H,Ar—H),7.19(t,J=7.6 Hz,1H,Ar—H), 7.14(m,2H,2×Ar—H), 4.47(t,J=8 Hz,1H,Ar—CH—N—), 2.86～2.78(m,4H,Ar—N—2×—CH2—), 1.74～1.69(m,6H,3×—CH2—), 1.60～1.53(m,5H,—CH,—CH2—,—NH2), 0.94(t,J=6 Hz,6H,2×—CH3—)；13C N MR(100.56 MHz,CDCl3)δ：152.22,142.71,127.09,126.34,124.40,120.95,54.91,48.56,47.69,26.63,25.31,24 .24,23.12,22.39.3 结果与讨论3.1 以脂肪酶Novozym435为催化剂对Ⅱ型伯胺类化合物的酶促合成3.1.1 脂肪酶Novozym435催化拆分(±)α-苯乙胺向带塞的磨口三角瓶中加入100 mL乙酸乙酯, 2 g Novozym435, 5 g(±)α-苯乙胺, 盖紧塞子后外套一个充满氮气的气球, 40 ℃(190 r/min)摇瓶反应24 h, 冷却滤出酶, 将母液浓缩后经硅胶柱层析得白色酰胺晶体3.04 g(87.7%), 及淡黄色透明油状物1.72 g(68.8%), (c 1, 甲醇)e.e.%=81.4%. 化学拆分纯品参考值(c 1, 甲醇)[6].3.1.2 脂肪酶Novozym435催化拆分与化合物1结构类似的邻位为氯的乙基和丙基化合物由2-氯苯腈与同溴乙烷、溴丙烷合成化合物3和化合物4(方法与用异溴丁烷合成化合物1的方法[4-5]相同). 再用Novozym435拆分化合物3和化合物4(方法同3.1.1). 结果表明, 反应不产生酰胺晶体, 得不到旋光产物. 化合物3和化合物4的结构如图2所示.图2 化合物3～9的结构Fig.2 Structures of compound 3～93.1.3 脂肪酶Novozym435催化拆分与化合物1结构类似的乙基和丙基化合物用溴乙烷、溴丙烷合成化合物5和化合物6(方法与用异溴丁烷合成化合物1的方法相同). 再用Novozym435拆分化合物5和化合物6各2 g(方法同3.1.1). 结果表明, 含有乙基的化合物5得无色透明液(c 0.01, 甲醇)；含有丙基的化合物6得无色透明液3.1.4 脂肪酶Novozym435催化拆分与化合物1结构类似邻位为氯的异丙基、正丁基和异丁基化合物脂肪酶Novozym435能拆分化合物5和化合物6, 却无法拆分化合物3和化合物4, 由此可推断邻位为氯原子时对该酶的活性具有一定的影响, 继而又设计了化合物7～9(方法与用异溴丁烷合成化合物1的方法相同), 用同3.1.1方法对化合物7～9进行拆分, 结果也不产生酰胺晶体, 母液胺旋光值为零.3.1.5 不同的酰基供体和溶剂对脂肪酶Novozym435催化拆分化合物1的酶促反应效果分别以乙酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、丙烯酸乙酯为酰基供体, 乙酸乙酯、石油醚、异丙醚、甲苯为溶剂, 脂肪酶Novozym435催化拆分化合物1, 通过TLC及旋光测定仪跟踪检测, 在异丙醚为溶剂的情况下, 反应速度为：丙二酸二乙酯>丙烯酸乙酯>乙酸乙酯>丁酸乙酯, 其中以丙二酸二乙酯作为酰基供体反应速度虽然最快, 但有一个杂质点影响产率和光学纯度, 而以乙酸乙酯既作为溶剂又作为酰基供体时, 产率、反应稳定性和光学纯度等综合效果最好.3.2 酶促拆分伯胺类化合物时母液胺极性的变化用脂肪酶Novozym435催化拆分化合物1及与其结构类似的乙基和丙基化合物时, 发现酶促反应后母液胺极性变大. 脂肪酶Novozym435在拆分开结构简单的(±)α-苯乙胺后, 对分子结构较复杂且更有应用价值的化合物却始终拆不开, 通过酶促拆分后的母液胺旋光值为零. 反复研究发现, 在化合物1、化合物5、化合物6这些结构较复杂的伯胺类化合物酶促拆分后的母液胺极性会变得很大, 但由于母液胺与母液中的原料胺在TLC色谱板上比移值(Rf值)完全相同, 在酶促拆分产生酰胺化反应后, 如将未反应完的原料胺作为母液胺, 则没有旋光值. 应先用小极性的洗脱剂(V(甲醇) ∶V(氯仿)=1 ∶20)将极性较小的原料胺分离出, 再用极性稍大的洗脱剂(V(甲醇) ∶V(氯仿)=1 ∶10)将母液胺分离出.X射线衍射分析表明[7], 脂肪酶含有一个大穴和一个小穴, 由于空间位阻效应, 大穴与大的取代基结合, 小穴与小的取代基结合. 在Ⅱ型伯胺类化合物的反应部位为某氨基, 呈R-型的对映异构体首先酰胺化, 故发生反应生成的酰胺为R-构型, 而母液胺为S-构型. 合成瑞格列奈需要S(+)3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基胺, 所以酶促拆分理论上应拆分有正的旋光性的母液胺.综上可见, 脂肪酶Novozym435 对邻位有哌啶基团的化合物1类似物有催化活性, 而对邻位有氯的类似物则无催化活性. 由于哌啶为斥电子基, 氯原子为吸电子基, 因此推断此酶对邻位有斥电子基的类似物有催化活性, 对邻位有吸电子基的类似物则无催化活性. 该酶促拆分方法比其他拆分伯胺类化合物的化学拆分法简单, 不但可以得到光学纯度较高的产物, 而且此工艺适合工业化生产, 化学废物量大幅度减少, 属环境友好型技术, 具有很好的应用前景和开发价值.参考文献【相关文献】[1] LIAO Bin, LIAO Qing-jiang. 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