瑞格列奈生产工艺
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目录
8-1概述:
8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量8-3 制备工艺路线筛选及文献依据
8-4 详细的化学反应式及反应条件
8-5 制备工艺流程图
8-6 详细的制备工艺
8-7 三批实验数据
8-8 原料药中可能夹杂的杂质
8-9 “三废”的处理方案
8-10 化学原料来源与规格一览表
8-11 参考文献
8-1 概述
瑞格列奈为非磺酰脲类结构的胰岛素分泌促进剂,由丹麦诺和诺德和勃林格殷格翰公司联合开发,1998年在美国首次上市, 为抗糖尿病药物，用于治疗Ⅱ型糖尿病; 2000年在中国上市,商品名为诺和龙。
8-2 名称、化学名、化学结构式、分子式与分子量 中文名：瑞格列奈 英文名：Repaglinide 中文化学名：
S （＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸 英文化学名：
(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethy l]benzoic acid 化学结构式：
N H N
CH 3
H 3C
O
OH
O
CH 3
O
分子式：C 27H 36N 2O 4 分子量：452.59
8-3 制备工艺路线筛选及文献依据 8-3-1路线A [1] [2]
以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙
酸为原料, 经DCC 缩合, 水解得瑞格列奈。
H 3
C
CH 3
NH 2HOOC
O
CH 3O
CH 3
H 3C
CH 3
N H O
CH 3O
CH 3
O
N
N 2 HCl H 2O
H 3C
CH 3
N H OH O
CH 3
O
N
O
O
O
工艺分析: 本条路线使用DCC 所产生的DCU 很难除去;并且所得产品须柱层析纯化, 不适合产业化生产需要。 8-3-2 路线B [1] [2]
以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 柱纯化, 氢化,水解得瑞格列奈。
H 3C
CH 3
NH
HOOC
O
CH 3
O CH 3
H 3C
CH 3
N H O CH 3O
CH 3
O
column chromatography
N
N
2
H 3C
CH 3
N H O CH 3O
CH 3
O
N
O
O
O
H 3C
CH 3
N H OH O
CH 3
O
N
O
工艺分析:
(1) 本条路线步骤较多,且起始原料: 3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亚胺需自行
制备
(2) 缩合反应在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中进行。该方法所产生副
产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力。
(3) 中间体需使用柱层析方法进行精制，不适合产业化生产需要。
8-3-3 路线C [1] [2]
以 (s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经N,N ,
-羰基二咪唑缩合, 水解得瑞格列奈。
H 3
C
CH 3
NH 2HOOC
O
3O
CH 3
H 3C
CH 3
N H O
CH 3O CH 3
O
,
-Carbonyl-diimidazole
N
N 2 HCl H 2O
H 3C
CH 3
N H OH O
CH 3
O
N
O
O
O
工艺分析: 该方法所得产物较难纯化，需柱层析方法精制，且所用试剂、溶剂均较昂贵，不适合产业化生产需要。 8-3-4 路线D [1] [2]
以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸为原料, 经“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系缩合, 水解得瑞格列奈。
H 3C
CH
3
NH 2HOOC
O
3O
CH 3
H 3C
CH 3
N H O CH 3O
CH 3
O
N
N
O
O
H 3C
CH 3
N H OH O
CH 3
O
N
O
工艺分析: 本条路线在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”体系中缩合。该方法所产生副产物“三苯基氧膦”较难去除，且使用了一类溶剂“四氯化碳”，增加环保压力; 且需使用柱层析方法进行纯化，不适合产业化生产需要。 8-3-5 路线E [1] [2]
2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五氯化磷作用形成酰氯,与(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺缩合形成酰胺键; 然后水解得瑞格列奈。