第六章镇痛药

2. 提高对受体亚型的选择性
• 发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 • 1受体为纯镇痛受体 • 2受体与一些副作用有关
– 如呼吸抑制作用等
• 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非
成瘾性的镇痛药
3. 新镇痛靶点的研究
• 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体
等作镇痛药靶点 • 可望新型无成瘾性的镇痛药 • 减少阿片类的用量和副反应
第六章
镇痛药
疼痛 • 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 • 保护性警觉机能 • 许多疾病的常见症状
• 剧烈疼痛
– 使病人感觉痛苦
• 危及生命
– 血压降低， – 呼吸衰竭， – 甚至导致休克
镇痛药
• 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减
轻或消除的药物
– 不影响 意识 – 不干扰 神经冲动的传导 – 不影响 触觉及听觉等 – 锐痛，作用强
OH N O NH H
镇痛药研究方向
• 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 • 阿片受体和受体亚型的发现 • 新的靶点
1.寻找专属性的κ受体激动
• 目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其
对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结 合的同时，也能与受体结合，产生致幻等 副作用 • 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现 高效、低毒的非成瘾性镇痛药
– 效力为Morphine三分之一 – 为Pethidine的三倍
H N
• 副作用小，成瘾性小
3）哌啶类
N
O O 4 . HCl N
盐酸哌替啶 作用↓，成瘾性↓
O O N NH2
O H
N
O
N
O CH3
N
阿尼利定
芬太尼
安那度尔
4）氨基酮类
N
D N
. HCl
O
A HO O OH
盐酸美沙酮
• 为阿片受体激动剂
– 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 – 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体
N
O
• 适用于各种剧烈疼痛 • 显著镇咳作用 • 成瘾性小---脱瘾疗法
盐酸哌替啶
• Pethidine Hydrochloride • 杜冷丁（Dolantin）
O N O
. HCl
结构和wenku.baidu.com名
• 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 • 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic
双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾性↑ 4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位羟基， 得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。
5）N上甲基被取代：
被大基团取代 N上甲基 被烯丙基取代 活性下降，苯乙基吗啡除外 烯丙吗啡（部分激动剂）
纳洛酮 专一拮抗剂 被环丙甲基取代 被环丁甲基取代 纳曲酮 纳布啡，镇痛作用增加
3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰 化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。
4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇
色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。
5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生 成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下 被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中 国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。
Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。 因成瘾性，稳定性问题未能用于临床
五、阿片受体模型
共同的结构特征为：
• 平坦的芳环 • 碱性中心
– 碱性中心和平坦结构在同一平面上
• 有哌啶类的空间结构
• 起效快，作用时间短 • 常用于分娩疼痛
– 对新生儿呼吸抑制作用影响较小
• 具有解痉作用 • 口服效果较吗啡好
四、内源性镇痛物质
镇痛药
阿片受体
内源性 镇痛物质
脑啡肽
• 74年发现 • 在脑内分布与阿片受体分布相似 • 与阿片受体结合后产生Morphine样作用
H Ty r Gly Gly Phe Leu OH H Ty r Gly Gly Phe Met OH
肝脏代谢
• 主要代谢方式---水解、去甲基
– 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸
• 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
OH O O O N 排出体外 O O N H O OH N H N 葡萄糖醛酸结合物
作用及特点
• 阿片受体 激动剂 • 用于各种剧烈疼痛的止痛
– 镇痛活性 为Morphine的1/10 – 但成瘾性亦弱，不良反应少
– 烃基突出于平面的前方
三点结合的假想受体图象
• 平坦的芳环
碱性中心，碱性中心和 平坦结构在同一平面上

有哌啶或类似于哌啶的空间 结构，烃基突出于平面的前方

阴离子部位 • 平坦的结构 方向合适的空穴， 与哌啶环相适应

解释？

强效镇痛药
激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂
内啡肽类的作用
HO O HO H N OH S H O N H O 吗啡 甲硫氨酸脑啡肽 N O H NH 2 HO
作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反 应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管 理条例》管理。
二、半合成镇痛药
吗啡结构中官能团的改变：
1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用
2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大↑ 3）氧化：
C6-OH C7 C8 O C C7 C 8 双氢吗啡酮
缺点：麻醉性镇痛药
• （Narcotic Analgesics) • “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖
的药品” • 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药 物
– 毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
珍爱生命，拒绝毒品
• 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及
• •
视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓
结构特征：1、五个环组成的刚性分子
2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，
性质：
1、酸碱两性
2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空 气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡
如何防止吗啡注射液的氧化？
acid ethyl ester hydrochloride
O O
4
. HCl N
发现
• 先作阿托品样药物研究（解痉） • 发现较强的镇痛作用 • 1939年作镇痛药引入临床
O N O
. HCl
理化性质
• 水解性 （酯）
– 在酸催化下 易水解 – 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏
O O
4
. HCl N
羟基吗啡酮
被烯丙基取代
6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡
1000倍
1.2万倍
20-30倍，部分激动剂
成瘾性↓
三、全合成镇痛药
吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型 1）吗啡烃类
N
2）苯吗喃类
N
喷他佐辛 Pentazocine
HO
• 镇痛新 • 部分激动剂 • 作用 型受体 • 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 • 用于镇痛
内容小结
• 1，镇痛药的分类 • 2，吗啡的结构改造和修饰 • 3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物 • 4，三点结合学说 • 5，典型药物：吗啡、哌替啶
– 造成惊厥 – 整个神经系统抑制 – 呼吸衰竭而死亡
作用分类
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂
– （混合型激动-拮抗剂）
• 阿片受体拮抗剂
来源分类
阿片生物碱类：吗啡 合成镇痛药：哌替啶 半合成镇痛药：埃托啡 内源性阿片样肽类
一、阿片生物碱类
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）