第十一章-基于靶点结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计是指通过对药物分子的结构进行分析和优化，从而设计出更有效、更安全的药物分子的过程。
这种设计方法结合了药物化学、生物化学以及计算建模等相关学科的知识，能够有效地指导药物的设计和开发工作。
在基于结构的药物分子设计中，首先需要确定目标疾病的相关生物分子靶点。
这可以通过对疾病的病理生理机制的研究来确定。
然后，可以利用计算模拟方法预测药物分子和靶点之间的相互作用。
通过计算模拟，可以得到药物分子与靶点的亲和力、空间构型、结合位点等信息，从而指导进一步的药物设计工作。
在药物设计的过程中，可以采用多种策略来优化药物分子的性质。
一种常用的策略是结构修饰，即通过化学合成的手段对药物分子的结构进行改造，以增强其药效和选择性。
例如，可以改变药物分子的骨架结构、加入特定的官能团或者改变官能团的位置等。
另一种策略是虚拟筛选，即利用计算方法从化合物库中找到具有潜在活性的化合物。
虚拟筛选的方法包括分子对接、药效固体性质、分子动力学模拟等。
通过这些策略可以对药物分子的活性、选择性、药代动力学性质等进行优化。
基于结构的药物分子设计的优势在于可以提高药物开发的效率和成功率。
通过计算模拟和合理的化学修饰，可以快速筛选和设计出活性高、毒副作用小的化合物。
同时，这种方法也可以帮助科学家们深入了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，进一步指导药物的有效使用。
此外，基于结构的药物分子设计还可以结合实验验证来进行优化。
实验验证可以通过化学合成合成设计的化合物，并进行生物活性、毒性等的实验测试。
通过实验验证，可以验证计算模拟的准确性，并对分子进行更详细的优化。
总之，基于结构的药物分子设计是一种高效、可行的药物设计方法。
通过结合计算模拟和药物化学，可以优化药物分子的结构、性质和活性，从而为新药的研发提供科学的指导和支持。
未来，基于结构的药物分子设计方法将会进一步发展和应用，为药物研发领域带来更多的创新和突破。
基于靶点的药物设计(tbdd)策略
基于靶点的药物设计(tbdd)策略目录：一、引言二、靶点的药物设计概述三、靶点的药物设计策略1.靶点的筛选2.药物设计3.药物活性验证四、案例分析五、结论一、引言药物设计是一项复杂而又至关重要的工作，药物的研发离不开对靶点的深入研究和设计。
靶点的药物设计(tbdd)策略是近年来备受关注的领域，通过研究和设计药物作用的靶点，可以更精准地制定药物治疗方案，提高疗效、减少副作用，是当前药物研究的热点领域之一。
二、靶点的药物设计概述靶点是指在生物体内具有特定功能并且是可以被药物所作用的分子或细胞器。
靶点的药物设计是指针对这些特定的分子或细胞器进行药物研究和设计，通过药物的特异性作用来干预某种疾病。
靶点的药物设计主要包括靶点的筛选、药物设计和药物活性验证等环节。
三、靶点的药物设计策略1.靶点的筛选靶点的筛选是靶点的药物设计的第一步，也是最为关键的一步。
靶点的筛选是基于对疾病发病机制和相关信号通路的深入研究，以及对潜在靶点的识别和验证。
通过生物信息学、分子生物学、细胞生物学等技术手段，筛选出与某种疾病相关的靶点，为后续的药物设计奠定了基础。
2.药物设计在确定了靶点后，接下来是针对这些靶点进行药物设计。
药物设计的关键是要确保药物具有针对性和特异性，在靶点上产生特定的药理效应。
通过分子模拟、计算化学等手段，可以设计出具有较高亲和性和特异性的药物分子，以达到治疗疾病的目的。
3.药物活性验证药物设计的最终目的是要验证药物的活性和有效性。
在临床前阶段，可以通过体外细胞实验和动物实验来验证药物的活性和毒副作用，通过严格的药物筛选和评价，最终确定具有良好活性和安全性的药物候选化合物。
四、案例分析以抗癌药物的靶点的药物设计为例，通过对乳腺癌细胞的信号通路的深入研究，发现了HER-2靶点对乳腺癌的增殖起到了重要作用。
在靶点筛选的基础上，科学家设计出了特异性的抑制剂赫赛汀（Herceptin），并通过临床实验证实了赫赛汀对HER-2阳性的乳腺癌具有显著的治疗效果，为乳腺癌的治疗带来了重大突破。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释大家好，今天我们来聊聊一个非常有趣的话题：基于靶点结构的药物设计。
这个话题可是医学界的一大热门，因为它能够帮助我们更好地治疗疾病，让患者们过上更健康的生活。
那么，什么是靶点结构呢？简单来说，靶点就是我们想要攻击的目标，而结构则是这个目标的形状和组成。
所以，基于靶点结构的药物设计就是根据这个目标的结构特点，来设计出能够攻击它的药物。
我们来看看靶点结构的种类。
其实，靶点的种类非常多，比如蛋白质、核酸、细胞膜等等。
每种靶点都有自己的特点和结构，所以我们需要根据具体情况来选择合适的药物。
这就像是找对象一样，我们不能随便找一个人就结婚，得看看对方是否合适才行。
接下来，我们再来聊聊如何设计出能够攻击靶点的药物。
这可不是一件容易的事情，需要我们运用很多专业知识和技能。
我们需要了解靶点的结构特点，包括它的分子组成、空间结构等等。
然后，我们可以根据这些特点来设计出能够与靶子相互作用的药物分子。
这个过程就像是打游戏一样，我们需要找到敌人的弱点，才能轻松击败它。
当然了，设计出能够攻击靶点的药物并不是一件容易的事情。
有时候我们需要尝试很多次才能成功，这就像是找工作一样，可能要投很多简历才能找到一份满意的工作。
但是只要我们坚持不懈，相信总有一天会成功的。
我想说的是，基于靶点结构的药物设计虽然看起来很复杂，但其实它是一门非常有意义的学科。
通过它我们可以研发出更加精准、有效的药物，让患者们受益匪浅。
所以，如果你对这个话题感兴趣的话，不妨多了解一下相关知识，也许你会发现自己的兴趣所在呢！。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释一、靶点结构药物设计的基本概念靶点结构药物设计，顾名思义，就是针对特定靶点的生物药物设计。
靶点是疾病发生发展的关键因素，它能够引起细胞内信号传导通路的异常激活，从而导致疾病的发生。
因此，为了治疗疾病，我们需要找到这些关键的靶点，并设计出能够与它们特异性结合的药物。
二、靶点结构药物设计的理论基础1. 生物信息学方法生物信息学方法是靶点结构药物设计的重要理论基础。
它主要通过计算机技术对大量的生物数据进行分析，从而揭示靶点的内在结构和功能特性。
常用的生物信息学方法包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等。
2. 分子对接技术分子对接技术是一种模拟药物与靶点相互作用的方法。
它通过计算机模拟药物分子与靶点的结合过程，从而预测药物的亲和力和选择性。
分子对接技术的核心是虚拟筛选，即在大量的化合物库中寻找具有潜在活性的化合物，然后将其与靶点进行模拟结合，评估其结合效果。
3. 蛋白质结构预测方法蛋白质结构预测是靶点结构药物设计的关键技术之一。
通过对已知结构的蛋白质进行分析，可以揭示其内部的结构特点和功能基团。
常用的蛋白质结构预测方法包括同源建模法、量子化学法、分子动力学法等。
三、靶点结构药物设计的实际应用目前，基于靶点结构的药物设计已经在许多领域取得了显著的成果。
例如：1. 抗癌药物设计：通过对肿瘤细胞中关键靶点的分析，设计出能够抑制肿瘤生长和扩散的新型抗癌药物。
2. 糖尿病治疗药物设计：通过对糖尿病患者体内关键靶点的分析，设计出能够降低血糖水平的药物。
3. 心血管疾病治疗药物设计：通过对心血管疾病患者体内关键靶点的分析，设计出能够改善心血管功能的药物。
四、结论与展望随着生物技术的不断发展，基于靶点结构的药物设计已经成为现代药物研发的重要方向。
未来，我们可以通过进一步深化生物信息学研究、优化分子对接技术、发展新的蛋白质结构预测方法等手段，为靶点结构药物设计提供更加精确和完善的理论指导。
我们也期待通过这种方法开发出更多具有广泛临床应用前景的新型药物，为人类健康事业做出更大的贡献。
药物化学知到章节答案智慧树2023年滨州医学院
药物化学知到章节测试答案智慧树2023年最新滨州医学院第一章测试1.下列名称属于药物的化学名的是（）参考答案:2, 6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1, 4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸二甲酯2.下列名称哪一个是药物的通用名（）参考答案:对乙酰氨基酚3.我国负责药品、化妆品、医疗器械的注册并实施监督管理的部门是（）参考答案:国家药品监督管理局4.下列属于天然产物药物的是（）参考答案:红霉素5.药物的作用靶点包括离子通道、受体、酶和氨基酸。
（）参考答案:错6.通常一个药物只有一个通用名。
（）参考答案:对7.药物设计可分为基于疾病发生机制的药物设计和基于药物作用靶点结构的药物设计。
（）参考答案:对8.药物的化学名由新药开发企业制定，具有专利性。
（）参考答案:错9.药物的功能包括（）参考答案:调节人体功能;治疗疾病;保持身体健康;诊断疾病;预防疾病10.药物化学是一门（）参考答案:发现与发明新药;合成化学药物;阐明药物化学性质;研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律;药学研究领域中重要的带头学科第二章测试1.地西泮的化学名是（）参考答案:1-甲基-5-苯基-7-氯-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂䓬-2-酮2.下列药物属于抗精神病药的是（）参考答案:氯丙嗪3.下列药物属于抗抑郁药的是（）参考答案:氟西汀4.盐酸吗啡的氧化产物主要是（）参考答案:双吗啡5.巴比妥类药物的作用机制为γ-氨基丁酸A型受体激动剂。
（）参考答案:对6.卡马西平为前药，在体内代谢成为奥卡西平起效。
（）参考答案:错7.经典抗精神病药具有阻断DA受体作用，但有运动功能障碍的锥体外系副作用。
（）参考答案:对8.吗啡的3位酚羟基甲基化得到可待因，镇痛活性降低，镇咳活性提高。
（）参考答案:对9.氟哌啶醇的主要结构片段有（）参考答案:对氯苯基;对氟苯甲酰基;对羟基哌啶;丁酰苯10.盐酸吗啡性质描述正确的是（）参考答案:有旋光性且为左旋;结构中有酚羟基第三章测试1.下列药物不属于拟胆碱药的是（）参考答案:溴丙胺太林2.药用的(-)-麻黄碱的绝对构型为（）参考答案:1R, 2S3.属于选择性β1受体激动剂的是（）参考答案:多巴酚丁胺4.若以下图代表局麻药的基本结构，则局麻作用最强的X为（）参考答案:－S－5.拟胆碱药按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
药物设计答案(总)
作业0 导论1. 名词解释①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。
②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。
③受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。
④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。
⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。
⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。
⑧高涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。
⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。
2. 简答题①简述药物发现的基本阶段。
共包括6个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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药物设计学 11第十一章 基于片段的药物分子设计
36
二、片段连接与融合
1.1 基本原理
连接 与受体结合的相邻的两个片断经连接基 连接成活性强的较大分子
37
二、片段连接与融合
1.1 基本原理
融合 与受体结合的相互交盖或接近的两个片 断合并成活性强的较大分子
38
三、片段自组装
1.1 基本原理
分别结合在活性位点中相邻口袋的两个活性片 段含有可相互反应的基团，这两个片段可自发 地反应连接成为高活性的化合物。靶蛋白在整
候选药物 HTS 苗头物 药物
uM
nM
13
生物活性
第二节 活性片段的检测技术
一、磁共振技术
基本原理
配体与生物大分子结合后，许多NMR参数(化 学位移δ)会发生改变，通过检测并分析这些数
据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的
强弱以及结合模式。
分类
检测配体的筛选 LDBS 检测受体的筛选 TDBS
14
1. 检测配体的筛选 LDBS
1.1 原理
弛豫时间长短与分子大小成反比，小分子化合
物的弛豫时间长，大分子靶蛋白的弛豫时间短。
当药物与靶蛋白结合后就变成大分子，弛豫时
间变短。 只要适度延迟回复能量检测时间，就可以做到
只检测到游离小分子药物，而检测不到大分子
靶蛋白及其与小分子化合物的复合物。
3.1 原理
I. 通过二维15N-HSQC谱中15N或1H的化学位移变化
来检测是否有小分子与靶蛋白结合。
II. 配体和蛋白结合常数可通过化学位移的变化和配
体浓度关系测得。 III. 筛选得到结合于靶分子活性位点亚区域的低亲和
性配体，将这些配体连接可以得到具有较高亲和
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释一、靶点结构药物设计的基本概念靶点，顾名思义，就是我们要攻击的目标。
在药物设计中，靶点是指那些导致疾病发生的蛋白质或者酶。
我们的目标就是找到这些靶点，然后设计出能够与它们结合的药物，从而达到治疗疾病的目的。
药物设计是一个复杂的过程，需要涉及到生物学、化学、物理学等多个学科的知识。
在这个过程中，我们需要首先确定靶点的三维结构，然后根据这个结构设计出可能与靶点结合的配体。
我们需要通过实验验证这个配体是否真的能够与靶点结合，并且不会对其他重要的生物分子产生不良影响。
二、靶点结构药物设计的理论基础靶点结构药物设计的理论基础主要包括生物大分子的结构预测、配体的设计和优化以及药物筛选等几个方面。
1. 生物大分子的结构预测：生物大分子，如蛋白质和核酸，是由许多单体组成的多聚体。
这些单体之间的相互作用决定了生物大分子的结构。
因此，我们可以通过计算方法预测生物大分子的结构。
目前，常用的计算方法有蒙特卡洛模拟、量子力学计算和分子动力学模拟等。
2. 配体的设计和优化：配体是能够与目标分子(如蛋白质或核酸)结合的小分子。
配体的设计和优化是靶点结构药物设计的重要步骤。
我们可以通过计算方法预测可能与目标分子结合的配体，然后通过实验验证这些配体的活性和选择性。
3. 药物筛选：药物筛选是通过实验方法找出具有治疗潜力的药物。
常用的药物筛选方法有高通量筛选、计算机辅助药物设计和体外药效学测试等。
三、靶点结构药物设计的实践应用靶点结构药物设计的理论和方法已经广泛应用于药物研发的各个阶段。
在药物发现阶段，我们可以通过计算机模拟预测可能的药物靶点，然后通过实验室实验验证这些预测的准确性。
在药物开发阶段，我们可以通过优化配体的结构和活性来提高药物的疗效和选择性。
在药物上市后，我们还需要通过临床试验来验证药物的安全性和有效性。
四、总结靶点结构药物设计是一种创新的药物研发方法，它将生物学、化学和物理学等多个学科的知识融合在一起，为新药的研发提供了新的思路和手段。
兰州大学网络教育《药物设计学》课程考试考前辅导资料
《药物设计学》课程考试考前辅导资料第二部分考试相关概念、知识点归纳名词解释：（1）受体：是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
（2）组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
（3）创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。
（4）药物筛选：就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。
（5）竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物，减少酶与底物作用。
（6）靶向药物：指利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配体特异性结合为基础的。
（7）苗头化合物：苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
（8）脱靶效应：某些药物对特定的治疗靶标之外的酶或受体产生的抑制作用会诱导产生不同程度的毒副作用。
（9）分子靶向性治疗：以肿瘤细胞过度或特异性表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志物分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、发展和转移。
即增加特异性、选择性，避免一般化疗药物的无选择性、毒副作用和耐药性。
（10）定向筛选：是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。
没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。
（11）基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
基于靶点结构的药物设计的名词解释
基于靶点结构的药物设计的名词解释在药物设计领域，基于靶点结构的药物设计是一种非常重要的方法。
这种方法主要是通过研究目标分子的结构，来寻找与其相互作用的蛋白质或受体，从而设计出能够抑制或促进这些蛋白质或受体活性的药物。
本文将详细介绍基于靶点结构的药物设计的相关知识。
我们需要了解什么是靶点结构。
靶点是指与药物作用的生物大分子，如蛋白质、核酸等。
靶点结构是指这些生物大分子的具体三维结构和它们之间的相互作用关系。
通过对靶点结构的深入研究，我们可以了解到药物作用的机制，从而设计出更加有效的药物。
我们需要了解如何获取靶点结构的信息。
目前主要有三种方法：X射线晶体学、核磁共振(NMR)和质谱(MS)。
其中，X射线晶体学是最常用的方法之一。
它通过测量晶体中的X射线衍射图谱，来确定晶体的结构。
而NMR和MS则可以提供关于化合物中原子种类和相对含量的信息。
接下来，我们需要了解如何利用靶点结构信息进行药物设计。
一种常见的方法是虚拟筛选(Virtual Screening)。
虚拟筛选是指通过计算机模拟药物与靶点的结合过程，来筛选出具有潜在活性的化合物。
这种方法可以大大降低药物研发的时间和成本。
另外，还有一种叫做“定向设计”(Design-based Drug Discovery)的方法。
这种方法主要是通过对已知靶点结构的药物进行改造或合成新的化合物，来获得具有更好活性或更少副作用的新型药物。
我们需要了解一些实际应用案例。
例如，抗癌药物伊马替尼(Imatinib)就是基于靶点结构的药物设计成果之一。
伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可以抑制慢性髓性白血病(CML)患者的BCR-ABL融合蛋白的活性。
通过对BCR-ABL融合蛋白的结构分析和模拟筛选，研究人员成功地设计出了伊马替尼这种高效的抗癌药物。
基于靶点结构的药物设计是一种非常重要的药物研发方法。
通过对靶点结构的深入研究和利用计算机模拟等技术手段，我们可以设计出更加有效和安全的药物，为人类健康事业做出更大的贡献。
第十一章基于靶点结构的药物分子设计
第十一章基于靶点结构的药物分子设计药物设计是药物发现研究的重要组成部分。
药物设计的主要目标是设计出具有良好疗效、能直接作用于治疗靶点的药物分子。
基于靶点结构的药物分子设计是药物设计领域的一个重要研究方向，它通过对靶点结构的认识，设计出更精准、更有效、更具选择性和更安全的药物分子。
一、基于靶点结构的药物设计的原理基于靶点结构的药物设计的原理是先确定治疗的靶点分子结构，然后利用计算机分子模拟等技术，设计出具有较高亲和性、良好选择性和稳定性的药物分子。
通过分析药物分子与靶点分子相互作用的方式、结构和特点，预测药物的生物效应并寻找具有良好效应的化合物。
基于靶点结构的药物设计可以有效地减少药物筛选的时间和成本，提高药物的成功率。
二、基于靶点结构的药物分子设计的步骤（一）靶点制备和结构测定制备给定的靶点，并确定结晶条件，测定靶点的晶体结构。
（二）分析靶点结构特征对靶点的结构进行分析，包括小分子结构、大分子的结构和空间结构。
通过分析靶点的结构特征，确定药物分子在靶点的作用模式和优化结构。
（三）药物筛选利用计算机分子模拟等技术，筛选靶点的药物分子。
药物分子的筛选包括确定药物与靶点的结合位点、寻找靶点结构中能与药物分子作用的区域、设计药物分子的基本结构等。
（四）药物分子的优化设计通过计算机分子模拟等技术，预测药物分子与靶点分子相互作用的方式和结构特点，优化药物分子的化学结构，提高药物分子与靶点分子的的亲和力和选择性。
（五）药物分子的合成和生物测试根据药物分子的结构，设计具有活性的分子，并合成实验室中的物质，进行生物活性测试。
分析分子的适应性和毒副作用。
三、基于靶点结构的药物分子设计应用案例基于靶点结构的药物设计已经成功地应用于药物研究与开发。
以下是本领域标志性的案例：（一）利用靶点结构设计抗HIV药物研究人员通过计算机模拟，预测了HIV-1逆转录酶（RT）的结构，成功地设计出了一些抑制剂。
其中多个抑制剂以不同方式与RT结合，从而抑制了病毒的复制。
基于靶点的药物设计-FudanUniversity
新作用靶点抗癌药物的临床研究
IRESSA™ (gefitinib) Pan-Asia Study (IPASS) (2008)
Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
F
O
N
O
H3C O
HN
Cl
N
N
吉非替尼
疗效比较
口服有效
progression free survival (PFS)
本科生《药物设计学》专业课
基于靶点的药物设计
Target Based Drug Design
复旦大学药学院药物化学教研室 李炜
wei-li@
前言：百年老药的诞生
H3C
CO
OH
OH
O
苯酚
Y1842 动物组织与木材防腐 Y1862 创口消毒，强腐蚀性
柳树树皮提取物
COOH
水杨酸
NH2 NO2
活性：西米替丁X8
N
活性：西米替丁X30
SO2NH2 雷尼替丁X(6-10)
质子泵抑制剂！
OCH3
H3C
CH3 ON
OCH3 奥美拉唑 洛赛克®(1988)
S
N
N
Prodrug Circle
H Smiles rearrangement
H3CO
H H3C NO S N H
OCH3 CH3
• 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失。
How aspirin works?
• Two main actions in the body: • An anti-prostaglandin (anti-inflammation,
基于结构的药物分子设计
基于结构的药物分子设计基于结构的药物分子设计（如QSAR和分子对接）是一种现代的药物发现方法。
它通过计算机辅助设计和分析，利用药物分子的结构和特性，预测其与靶标之间的相互作用，并优化药物分子的结构，以提高其活性、选择性和药代动力学性质，从而实现新药的发现和开发。
药物分子的结构对其在生物体内的药理活性具有重要影响。
通过研究药物分子与蛋白质靶标之间的相互作用，可以揭示药物分子与特定靶标的结合模式和分子机制，并为新药的设计和优化提供重要指导。
基于结构的药物分子设计主要包括两个方面的内容：药物的定量结构活性关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR）和药物分子与蛋白质靶标的分子对接（Molecular Docking）。
QSAR是一种通过建立和分析药物分子结构与生物活性之间的关系模型，预测药物活性的方法。
它是利用统计学方法，将分子结构描述符（如物理化学参数、分子拓扑参数等）与药理活性进行相关分析，建立定量的药物结构与活性之间的数学模型。
在药物设计中，QSAR可以用于筛选候选化合物、优化药物结构，节约时间和资源，并提高药物的活性。
分子对接是一种通过计算机模拟预测药物分子与蛋白质靶标之间的相互作用的方法。
它通过计算药物分子与靶标蛋白的结合能，预测药物分子与靶标的亲和性和选择性，并进行分子结构的优化设计。
通过分子对接，可以预测药物分子在靶标的结合位点上的空间构型和结合模式，揭示药物分子与蛋白质靶标之间的相互作用机制，为药物的设计和优化提供重要的结构信息。
基于结构的药物分子设计在新药发现和开发中发挥了重要的作用。
它可用于筛选化合物库中的候选化合物，降低药物的开发成本和时间，并提高药物的活性和选择性。
此外，基于结构的药物分子设计还可以用于优化已有的药物分子，改善其药代动力学性质、降低不良反应，并开发多靶点药物和新的药物剂型，为临床治疗提供更多的选择。
总之，基于结构的药物分子设计是一种有效的药物发现方法，通过计算机辅助设计和分析，利用药物分子的结构和特性，预测其与靶标之间的相互作用，并优化药物分子的结构，以提高其活性、选择性和药代动力学性质，从而实现新药的发现和开发。
药物设计学第十一章 基于片段的药物分子设计
一、片段生长法
1.1 基本原理
以受体结合的第一个片断为核心，经过理性设
计，在邻近处逐渐生长成活性强的较大分子
33
1.2 实例—Plexxikon发现PPAR激动剂indeglitazar
Dean R. Artis, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009, 106(1): 262-7.
3. 发现新药可行性高
将高通量筛选得到的先导物优化为候选药物，既
要使活性有较大幅度提高，又要保持分子量基本 不变，难度较大。 而从片段优化至候选药物，分子量和活性同步增 长，更加符合新药发现的一般规律，可行性更强。
12
二、基于片段分子设计的优点
700
600
相 对 分 子 质 量
500 400 300 200 100 0 mM 片断
这种方法得到片段与报告配体结合到药靶相同区
域，避免检测到与药靶非功能区域结合的片段， 有效降低假阳性。
19
2. 检测受体的筛选 TDBS
2.1 先决条件
I. 已知靶蛋白的结构
II. 对靶蛋白进行15N标记
2.2 原理
当小分子与靶蛋白结合后，会改变结合位点局部
的化学环境，通过15N标记蛋白的二维15N-HSQC
增加与靶标结合的机会和强度。一般“不敢”
轻易去除基团或片断，以免丢失参与结合的原 子或基团(即药效团)。 V. 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标 相同，易有知识产权纠葛。
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2. 应对策略—基于片段的药物设计
设计理念
药靶的活性位点是由多个口袋组成；
寻找能与药靶各个口袋特异性结合的片段； 将上述各个片段用合适的连接子连接起来，组成 高活性的化合物。将片段连接后会引起结合自由 能跳跃式下降，从而导致亲和力大幅度提高。
基于靶向蛋白结构的药物设计与开发
基于靶向蛋白结构的药物设计与开发药物设计与开发是一项具有重要意义的领域，它对于人类的健康事业有着重要的贡献。
随着生物技术的发展，药物设计和开发也逐渐进入了新的阶段。
目前，基于靶向蛋白结构的药物设计与开发已经成为药物研发的主流方式之一。
本文将从药物设计与开发的角度，探讨基于靶向蛋白结构的药物设计与开发。
一、蛋白质的生物学意义蛋白质是人体内极为重要的一类生物分子。
它们是细胞的组成成分，不仅承担了维持细胞结构和功能的重要任务，还在细胞外部扮演识别分子和媒介信号传递的角色。
因此，蛋白质的研究对于理解细胞生命活动具有重要意义。
二、蛋白质结构与药物设计在药物设计与开发的过程中，蛋白质结构是至关重要的。
药物与蛋白质的相互作用决定了药物的作用效果，而药物与蛋白质的相互作用又取决于蛋白质的结构。
因此，了解蛋白质的结构对于药物设计与开发具有十分重要的意义。
三、靶向蛋白的药物设计靶向蛋白的药物设计是目前药物设计与开发中的主流方式之一。
其基本原理是根据目标蛋白的结构和功能，设计出作用于此蛋白的药物。
这种药物具有高度的特异性和选择性，能够尽可能地减少对其他非靶向蛋白的作用，从而提高治疗效果和减少不良反应。
靶向蛋白的药物设计需要经过以下几个步骤：1. 确定靶向蛋白结构首先，需要确定要靶向的蛋白结构。
这一步通常采用X射线晶体学和核磁共振等技术。
2. 了解靶向蛋白的功能确定了蛋白质的结构之后，需要深入了解蛋白质的功能。
药物设计师需要通过对蛋白质结构和功能的了解，设计出能够在分子水平上调控蛋白质功能的药物。
3. 确定药物与蛋白质结合的方式设计药物与蛋白质结合的方式也是药物设计过程中极为重要的一步。
可以通过计算机辅助分子设计（CAMD）等技术，预测药物与蛋白质结合的位点和方式。
4. 合成和筛选药物通过计算机模拟和实验验证，设计出多种潜在的药物，并将其合成出来。
然后，需要进行药物筛选，筛选出对靶向蛋白结合力强、作用效果好、不良反应小的优质药物。
第十一章-基于靶点结构的药物分子设计
GRID
• GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是将 靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分子力 场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不同的格 点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析探针分子 与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳作用位点。
体片段
全新药物设计
靶点-配体复合物 晶体结构
结合位点 分析
配体设计 片段药物设计
配体合成
片段设计
配体设计
活性测试
数据库搜索 分子对接
购买少量 化合物
基于生物大分子靶点结构的药物设计方法
第一节 靶蛋白结构的预测
• 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战 性的研究课题。
• 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学 方法和多维核磁共振技术。
• 2003年MDL公司为了迎合高通量筛选而开发了数据库 available chemicals directory 3D-screening（ACD-SC）。 该库的数据主要来自于42个商业化学品供应商的产品目 录。这一数据库提供了化学品供应商所能够提供的超过 200万个化合物的三维结构及相关信息。ACD-SC可以说 是ACD-3D的扩展，而且所有的化合物都可以找到相关 购买信息。
• 然后对打分值最高的200个化合物进行严格筛选，评价 这些分子能否与酶的Asp25发生相互作用。最后发现溴 哌醇具有较好的结合作用，经生物学实验测试表明， 其Ki值为100mol/L，且选择性很高。
溴哌醇
高通量筛选的缺陷
• 传统的高通量筛选遇到许多问题，一方面是药理测试 假阳性结果，另一方面是化合物样品来源短缺。尽管 已报道的化合物数量非常庞大，但实际制药公司和有 关研究机构现有的样品库却数量有限，这种情况在我 国表现更为突出。
第十一章基于靶点结构药物分子设计
第十一章基于靶点结构药物分子设计靶点结构是药物设计中至关重要的一个环节。
通过深入了解靶点的三维结构和其与配体的相互作用模式，可以为药物分子的设计提供重要的信息。
本章将从靶点结构药物分子设计的角度来分析这一过程。
一、靶点结构的建立和分析在药物设计的过程中，要首先建立靶点的结构。
靶点的结构可以通过X射线衍射、核磁共振等实验技术和计算机模拟等方法得到。
得到靶点结构后，要进行进一步的分析。
靶点的分析主要包括：1）靶点的物理化学性质，如分子量、溶解性等；2）靶点的空间结构，主要包括靶点分子的几何构型、氢键、离子键、范德华力等非共价相互作用，还有重要的靶点的功能元件（如酶活性中心等）的空间位置和结构；3）靶点的功能机制，即靶点如何与配体（如药物）相互作用发挥生理功能。
二、靶点结构的利用1、筛选候选化合物了解了靶点的结构和与配体的相互作用方式，可以开展化合物的筛选。
基于靶点结构，我们可以设计出一系列的分子结构类似、但稍有不同的化合物库。
然后，我们可以通过筛选在这些化合物库中与靶点结构高度匹配的化合物，这些合适的化合物可以成为候选的药物分子。
2、药物动力学优化药物设计需要考虑四个方面的问题：药物到达靶点的效率（ADME，包括吸收、分布、代谢和排出），药物的安全性（毒性和不良反应），药物的有效性（在靶点产生所需的生物学反应），药物的药代动力学 (PK; 药物在体内分布、代谢和排泄的过程)。
药代动力学是药物设计过程中多方面的考虑，靶点结构的性质可以为药物动力学优化提供重要的信息。
药物动力学优化的主要目标是提高药物在体内的溶解度和生物利用度，降低代谢速度和毒性，并延长药物在体内的半衰期。
这需要在药物设计的早期考虑药物的物理化学属性和药效属性等多个因素。
3、药物优化设计一旦找到了合适的化合物库，我们便可以对这些化合物进行进一步优化设计。
通过对已经筛选的化合物库中的化合物和配体的相互作用进行分析，可以找到可能的结构优化方案。
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全新药物设计
靶点-配体复合物 晶体结构
结合位点 分析
配体设计 片段药物设计
Hale Waihona Puke 配体合成片段设计配体设计
活性测试
数据库搜索 分子对接
购买少量 化合物
基于生物大分子靶点结构的药物设计方法
第一节 靶蛋白结构的预测
• 蛋白质结构与功能研究已成为后基因组时代最具挑战 性的研究课题。
• 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是X-射线晶体学 方法和多维核磁共振技术。
• 代表性的活性位点分析方法的软件有GRID、MCSS和 HINT等相关程序。
GRID
• GRID程序由Goodford研究小组开发，其基本原理是将 靶点蛋白的活性部位划分为有规则的网格，应用分子力 场的方法计算探针分子（水分子或甲基等）在不同的格 点上与受体活性部位的相互作用能，以此解析探针分子 与靶点活性部位的相互作用情况，发现最佳作用位点。
基于配体结构的药物设计
• 是从研究一系列药物分子对同一受体的活性出发， 比较它们的结构变化与生物活性之间的关系，找到 对该受体能发生结合并产生活性的最普遍的结构因 素，并根据此结构特征设计新的药物分子。
以靶点结构为主的药物设计可分为三大类
• 全新药物设计：根据靶点活性位点构建配体 • 分子对接：以靶点结构来搜寻配体 • 基于片段的药物设计：根据靶点活性位置来构建配
• 应用GRID程序研究流感病毒的重要靶点神经氨酸酶时， 以氨为探针分子搜寻神经氨酸酶结合位点时发现用胍基 取代抑制剂Neu5Ac2en的4-羟基，得到的化合物扎那米 韦（zanamivir）活性大为提高，现已作为抗A型感冒病 毒药物上市。
MCSS
• MCSS是Karplus课题组发展的一种活性位点分析方 法，其基本思路与GRID方法相似，但处理方式更为 细致、深入。例如GRID方法中仅考虑探针和蛋白质 的非键相互作用，而MCSS法进一步包括了探子分子 片段的构象能；GRID计算采用系统搜索法将探针分 子片段依次放在每个格点上，而MCSS法将探针分子 以多拷贝形式放置在活性口袋中，利用蒙特卡罗模拟 结合分子力学进行优化来寻找最佳作用位点。
活性位点的分析方法
• 通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大 分子的活性位点很好地结合。用于分析的探针可以是 一些简单的分子或碎片，例如水或苯环作为探针，通 过分析它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这 些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
• 活性位点分析法通常不能直接产生完整的配体分子，但 它得到的有关靶点结合的信息对后面的全新药物设计和 分子对接等都有很好的指导意义。
• 蛋白质结构的测定速度却远远落后于基因组测序和氨 基酸序列的测定速度，无法满足蛋白组学及其相关的 学科需要。
同源模建的主要步骤 （1）目标序列与模板序列的比对； （2）根据同源蛋白的多重序列比对结果，确定同源蛋
白的结构保守区以及相应的框架结构； （3）目标蛋白质结构保守区的主链建模； （4）目标蛋白质结构变异区的主链建模； （5）侧链的安装和优化； （6）对模建结构进行优化和评估。
序列比对
• 序列比对是同源模建的关键，大多数的序列比对方法 都是以目标蛋白质和模板蛋白质序列之间的相似性为 基础的，其准确性可以通过进行多序列比对得到提高。 目前常用的序列比对程序有FASTA和BLAST等。许多 药物设计软件公司也开发了同源模建法预测蛋白的软 件模块，如Tripos公司的Composer、Accelyrs公司的 Homology等。
3. 了解全新药物设计的常用方法、磁共振检测技术的分类 和原理；SAR-by-NMR的原理和应用；Tether和二次 Tether技术的原理；结晶筛选的研究流程。
基于靶点结构的药物设计
• 是指一般应用由X射线衍射、磁共振或分子模拟 （同源建模法等）提供的蛋白质结构信息，来辅助 设计具有生物活性的化合物的过程。
第二节 分子对接与虚拟筛选
一、分子对接
• 分子对接（molecular docking）是通过研究小分子配 体与靶点生物大分子相互作用，预测其结合模式和亲 和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。 根据配体与靶点作用的“锁钥原理”，分子对接可以 有效地确定与靶受体活性部位空间和电性特征互补匹 配的小分子化合物。
从头预测（de novo prediction）
• 蛋白质结构从头预测是一个尚未成熟的研究领域，但 发展潜力十分巨大。因为该方法不需要知道任何一个 目标序列的同源蛋白质，仅从蛋白质的一级结构预测 其高级结构，一旦从头预测的方法获得重大突破，将 有助于人们理解蛋白质折叠的过程，影响蛋白质结构 稳定性的因素等基本问题。
折叠识别（fold recognition）
• 当目标蛋白质找不到已知结构的蛋白质作模板时，可 以采用蛋白质折叠识别方法进行三维结构预测。
• 折叠识别法就是总结出已知的蛋白质结构模式作为目 标蛋白质进行匹配的模式，然后经过现有的数据库的 观察，总结出可以区分正误结构的平均势函数作为判 别标准，来选择最佳的匹配方式。
• Adlington等应用MCSS对前列腺特异性免疫抗原 （PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的 PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性 最高的PSA抑制剂，其IC50为（226±10）nmol/L。
HINT
• HINT（hydrophobic interaction）是Kellogg等研究 的计算分子脂水分配系数及评价的程序，目前已商 业化并已有SYBYL和InsightⅡ下的版本。在SYBYL 最新版本中，HINT已作为一个正式模块推出，并能 够进一步计算和显示疏水场及两分子间的疏水相互 作用，并为CoMFA计算提供疏水场值。
药物设计学
第十一章 基于靶点结构的
药物分子设计
【学习要求】
1. 掌握基于靶点结构的药物设计、全新药物设计、计算机 虚拟筛选、基于片段药物设计的基本概念。
2. 熟悉蛋白质三维结构预测法、分子对接方法及分类、基 于片段药物设计的基本思路、基于片段药物设计的优点； 片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。