第十一章_组胺受体拮抗剂药物(1)
组胺受体拮抗剂汇总
2. 1981年以后上市，称为第二代抗组胺药；由此发展出
了非镇静性H1受体拮抗剂。
一、结构类型
1．氨基醚类：苯海拉明 多西拉敏 卡比沙明 2．乙二胺类：曲吡那敏 美吡拉敏 美沙芬林 3．哌嗪类：西替利嗪 赛克力嗪 美克力嗪 4．三环类：赛庚啶 氯雷他定 酮替芬 5．丙胺类：氯苯那敏 吡咯他敏 阿伐斯汀 6．哌啶类：特非那定 阿司咪唑 左卡巴司汀
(产生作用)
组胺的形成、释放及作用过程
组织酸
抗组胺药临床分类
形 成
组织酸脱羧酶
脱羧
1.组织酸脱羧酶抑制剂
酞茂异喹
组胺
2.阻断组胺释放的抗组胺药
释 受到刺
色甘酸钠 里多酸钠
放 激后
3.组胺受体拮抗剂
结 与受体结合
组胺H1R拮抗剂: 苯海拉明 扑尔敏 赛庚啶
合 (H1 H2 H3)
组胺H2R拮抗剂：
产生作用
Ar
安体根 N
美吡拉敏
Ar N
Ar'
Ar'
CH3O
美沙芬林 S
N CH3 CH3
曲吡那敏 松齐拉敏
Ar
Ar'
N
N
CH3O N
（三）哌嗪类
R1
CH N
N R2
R1
赛克利嗪
H
美克利嗪
Cl
布克利嗪
Cl
西替利嗪
Cl
R2 CH3
CH3 CH2
CH2
C(CH3)3
CH2CH2OCH2COOH
（四） 丙胺类（Propylamines）
S
X N(CH3)2
药物化学第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
s）
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
乙二胺类 H1 受体拮抗剂的结构通 式
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
芬苯扎胺 Phenbenzamine
又名安妥根（ Antergen ）
1942 年发现的本类第一个临床应用的抗组胺 药
活性高，毒性较低。
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
1 ）将吩噻嗪母核的 N 原子用 C 原子替换，并通 过双键和侧链相连 。
S
H3C NCH2CH2
H
H3C
Cl
氯普噻
吨 Chlorprot hixene
反式（ E 型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的 17 倍 ，强于顺式异构体。
顺式（ Z 型）氯普噻吨的安定作用比反式（ E 型）异构 体大，为抗精神病药。
应。
NH2 COOH 组氨酸脱羧酶 HN N
NH2 HN N
组氨酸
组胺
组胺受体
Histamine Receptor
主要有三个亚型： H1 、 H2 和 H3 受体。 H1 受体主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其
它广泛组织或器官中。 H2 受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。 H3 受体主要分布在 CNS ，组胺作为神经递质参与
续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。
氯代
CH3 Cl2, Na2CO3
N
CCl4
Sandmeyer反应 NaNO2, HCl
HCl, Cu2Cl2
CH2 N
缩合
N
CH2Cl
PhNH2·HCl 220℃
N
缩合
Cl
第十一章-消化系统疾病的药物治疗【63页】
消化性溃疡治疗的目的：
缓解症状 促进溃疡愈合 预防复发 防止并发症
治疗方法：
药物治疗（为主）
一般治疗：患者保持乐观态度、生活规律、避免过度劳累 和精神紧张；合理饮食、定时进餐、少食多餐、避免辛辣 过咸食物。避免浓茶、咖啡、戒烟戒酒；避免使用NSAIDs、 糖皮质激素。
治疗
一般治疗
❖ 去除病因 ❖ 禁用或避免使用对胃黏 膜有损伤的药物
发病机制：食管抗反流机制减弱
反流物对食管黏膜攻击作用结果。
损害食管黏膜的主要成分：胃酸、胃蛋白酶
发病情况
胃食管反流病是常见的消化道疾病，西方国 家患病率为10%～20%。我国患病率有逐年 上升的趋势，胃食管反流病的患病率为 5%～10%，反流性食管炎接近2%。
临床表现：①胃灼热和反流（典型），餐后1h出现，卧 位、弯腰或腹压增高时加重。。
治疗药物的选用
（2）铋剂：可通过破坏细菌细胞壁、阻滞HP粘附于胃粘 膜上皮和抑制HP尿素酶、磷脂酶、蛋白酶活性发货作用。 与抗生素何用有协同效应。
（3）PPI：在体内外均可抑制HP生长。可提高胃内ＰＨ， 增加抗菌药活性。
５．促胃肠动力药：加速胃排空，减少胃液素分泌，减轻 胃酸对胃粘膜的损害，用于消化性溃疡伴有消化不良或胃 潴留。
饮食 注意
少吃油炸食物 少 吃 腌 制 食 物 含 有 较
多的盐分及某些可致 癌物，不宜多吃 ， 少 吃 生 冷 食 物 刺 激 性 食物 规律饮食 温度适宜 细嚼慢咽
饮食 注意
饮水择时 ，最佳的饮水时间是晨起空腹时及每次进餐前1 小时，餐后立即饮水会稀释胃液，用汤泡饭也会影响食物 的消化。
注意防寒：胃部受凉后会使胃的功能受损，故要注意胃部 保暖不要受寒。
拉唑30mg、奥美拉唑20mg。 根除疗程：7~14天
抗组胺类药
物1．H1受体拮抗剂（1）第一代（镇静型）H1受体拮抗剂：具有镇静、受体选择性差、半衰期短、易通过血脑屏障等特点。
1）苯海拉明（diphenhydramine）：抗组胺作用强，可用于各种湿疹（尤其婴儿湿疹）、荨麻疹、血管性水肿及皮肤瘙痒症等的治疗。
成人剂量为75～150mg／d，分3～4次口服，儿童一般用糖浆，剂量10～15ml，分2～3口服。
它与氨茶碱所组成的盐称为晕海宁，有较强的抗晕动病作用，用于晕船、晕车。
常见不良反应有嗜睡、口干及胃肠道刺激症状，偶可发生皮疹及粒细胞减少。
2）氯苯那敏（chlorphenamine）：适用于荨麻疹、湿疹、药疹、皮肤瘙痒症及普通感冒。
成人口服剂量为12～24mg／d，分3次口服；儿童为0.35mg／（kg•d），分次口服。
3）安泰乐（hydroxiyzine）：对寒冷性荨麻疹、人工性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹等均有较好疗效。
成人剂量为75～150mg／d，分3次口服；6岁以下儿童为25～50mg／d，分3～4次口服。
本品有嗜睡及致畸等不良反应，故孕妇忌用。
4）去氯羟嗪（decloxizine）：除有较强的抗组胺作用外，尚有抗5－羟色胺（5-HT）及支气管扩张作用，且作用持久，镇静等不良反应较弱。
可用于急、慢性荨麻疹、湿疹、皮肤划痕症及支气管哮喘的治疗。
成人剂量75～150mg／d，分2～3次口服，儿童剂量不超过2mg／（kg•d），3岁以下儿童慎用。
不良反应可有嗜睡、口干及致畸等。
5）脑嗌嗪（cinnarizine）：具有抗组胺和钙通道阻滞作用，可扩张脑血管、增加脑血流量和改善脑循环，故尤其适用于老年人。
除可用于各种皮肤粘膜的变态反应性疾病外，尚可用于血管痉挛、微循环障碍等皮肤疾病如寒冷性多形红斑、雷诺氏征及冻疮等的治疗。
成人剂量75～150mg／d，分2～3次口服。
少数人有嗜睡，偶见胃肠道反应。
6）异丙嗪（promethazine）：该药口服吸收较快，中枢安定作用较强，并有镇吐、抗晕动、抗胆碱及局麻作用。
组胺受体拮抗剂
非镇静三环类
第二代抗组胺药在药效学和药动学均 有极大的优点，但仍有一定程度的嗜 睡，并有明显的心脏毒性。 第三代：对H1选择性更高；无镇静作 用；同时具有抗其它过敏介质作用；无 肝脏首过效应，更安全。
第三代抗组胺药
26
非镇静H1受体拮抗剂结构类型
OH N Cl OH N N O O
OH
N
F N N N H N
34
二、其它过敏介质与抗过敏药
白三烯、缓激肽、血小板活化因子等。
色甘酸钠(咽泰 )
（Cromolyn Sodium） 为预防性抗过敏药 ,用于预防过敏 性支气管哮喘的发作。
酮替芬（Ketotifen）
也是H1受体拮抗剂。 多用于哮喘的预防和治疗 不良发应：主要有嗜睡倦怠 ,胃肠道反 应等 ,长期服用可增强食欲 ,进而体重 增加。
29
3.2 不共平面要求
只有当H1 受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1 和Ar2 不共平面 时，药物才有较大的抗组胺活性，否则活性很低。
30
3.3 手性
许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中 心位于邻近芳环部位，在氨基醚类、丙胺类药物中较多 见，这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。
经典的H1受体拮抗剂易透过BBB，产生中枢抑制和镇静作用；在结 构上与局麻药、安定药、肾上腺素药等相近，故H1受体的专一性不强等。
特非那定类
研究中枢抑制药时发现不易进入大脑
99.5%
无心脏毒性
对H1选择性高，作用强，无 镇静副作用； 心脏毒性，撤市。
无活性
22
更有效，作用持续时间更长。
23
阿斯咪唑类
H1受体拮抗剂，中枢抑 制作用降低。优映体： RR(+). ERRR/RS = 29.12
第十一章抗组胺药（无答案）
抗组胺药一、选择题A型题（最佳选择题）1（）可与中枢兴奋药8-氯茶碱形成复盐，为临床常用抗晕动病的是A氯苯那敏B曲吡那敏C苯海拉明D异丙嗪E特非那啶2（）抗组胺药盐酸苯海拉明，其化学结构属于下列哪一类A氨基醚类B乙二胺类C哌啶类D丙胺类E三环类3（）抗组胺药曲吡那敏，其化学结构属于下列哪一类A氨基醚类B乙二胺类C哌啶类D丙胺类E三环类4（）抗组胺药马来酸氯苯那敏，其化学结构属于下列哪一类A氨基醚类B乙二胺类C哌啶类D丙胺类E三环类5（）抗组胺药盐酸异丙嗪，其化学结构属于下列哪一类A氨基醚类B乙二胺类C哌啶类D丙胺类E三环类6（）抗组胺药阿司咪唑，其化学结构属于下列哪一类A氨基醚类B乙二胺类C哌啶类D丙胺类E三环类7（）属于非镇静性H1-受体拮抗剂的是A马来酸氯苯那敏B曲吡那敏C盐酸苯海拉明D盐酸异丙嗪E特非那啶8（）化学名为N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐的药物是A马来酸氯苯那敏B曲吡那敏C盐酸苯海拉明D盐酸异丙嗪E阿司咪唑9（）盐酸苯海拉明虽为醚类化合物，但比一般的醚易受酸的催化而分解，其分解产物之一是A苯甲醇B二苯胺C二甲胺D二乙氨基乙醇E二苯甲醇10（）下列叙述的内容哪一项与盐酸苯海拉明不符A为白色结晶性粉末，极易溶解于水B为醚类化合物，但比一般的醚易受酸的催化而分解C为醚类化合物，但在碱性溶液中稳定D水溶液加盐酸产生白色沉淀E为乙二胺类抗组胺药11（）化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺丁烯二酸盐的是A马来酸氯苯那敏B曲吡那敏C盐酸苯海拉明D盐酸异丙嗪E阿司咪唑12（）下列药物哪一个属于丙胺类H1-受体拮抗剂A盐酸苯海拉明B马来酸氯苯那敏C曲吡那敏D盐酸异丙嗪E阿司咪唑13（）马来酸氯苯那敏加稀硫酸及高锰酸钾试液，试液红色消失，是由于结构中含有A苯基B吡啶环C脂肪叔胺D马来酸中的不饱和键E对氯苯基14（）下列叙述的内容哪一项与马来酸氯苯那敏不符A又名扑尔敏B分子中含有叔胺结构，加枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色C加稀硫酸及高锰酸钾试液，试液红色消失D属于内胺类H2-受体拮抗剂E分子中含吡啶环15（）盐酸异丙嗪容易被空气中的氧氧化，是由于结构可含有A苯环B噻嗪环C吩噻嗪环D乙二胺E异丙胺16（）盐酸异丙嗪加硫酸显色，可用于药物的鉴别，是由于结构中含有A苯环B噻嗪环C吩噻嗪环D乙二胺E异丙胺17（）下列叙述的内容哪一项与盐酸雷尼替丁不符A结构中含有呋喃环B为组胺H2-受体拮抗剂C结构中含有硫原子，用小火缓缓加热，产生的硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色D应遮光，密封，在凉暗干燥处保存E结构中含有咪唑环18（）雷尼替丁化学结构中碱性取代的芳杂环是A咪唑环B噻唑环C呋喃环D嘧啶环E吡唑环19（）西咪替丁化学结构中碱性芳杂环是A咪唑环B噻唑环C呋喃环D嘧啶环E吡唑环20（）法莫替丁化学结构中碱性取代的芳杂环是A咪唑环B噻唑环C呋喃环D嘧啶环E吡唑环B型题（配伍选择题）A马来酸氯苯那敏B曲吡那敏C盐酸苯海拉明D盐酸异丙嗪E阿司咪唑21（）氨基醚类H1-受体拮抗剂22（）乙二胺类H1-受体拮抗剂23（）丙胺类H1-受体拮抗剂24（）三环吩噻嗪类H1-受体拮抗剂25（）哌啶类H1-受体拮抗剂（26-30题）下列药物按化学结构分别属于A马来酸氯苯那敏B西咪替丁C盐酸苯海拉明D盐酸异丙嗪E盐酸雷尼替丁26（）氨基醚类H1-受体拮抗剂27（）吩噻嗪类H1-受体拮抗剂28（）含有咪唑环的H2-受体拮抗剂29（）丙胺类H1-受体拮抗剂30（）含有呋喃环的H2-受体拮抗剂（31-35题）A马来酸氯苯那敏B阿司咪唑C盐酸苯海拉明D盐酸异丙嗪E盐酸雷尼替丁31（）为醚类化合物，但比一般的醚易受酸的催化而分解32（）分子组成中含不饱和酸，加稀硫酸及高锰酸钾试液，则试液红色消失33（）分子中含吩噻嗪环，易被空气中的氧气氧化变色34（）结构中含硫原子，用小火缓缓加热，产生的硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色35（）属于非镇静性的抗组胺药（36-40题）A马来酸氯苯那敏B西咪替丁C盐酸苯海拉明D盐酸异丙嗪E盐酸雷尼替丁36（）ON·HCl该化学结构的名称为37（）·HClNSN该化学结构的名称为38（）N·ClOHOHO该化学结构的名称为39（）NNHSHNHNNCN该化学结构的名称为40（）ON SHNHNNO2·HCl该化学结构的名称为C型题（比较选择题）（41-45题）A氯苯那敏B苯海拉明C两者均是D两者均不是41（）属于丙胺类H1-受体拮抗剂42（）属于氨基醚类H1-受体拮抗剂43（）具有抗过敏作用44（）药用品通常采用马来酸盐45（）属于H2-受体拮抗剂（46-50题）A马来酸氯苯那敏B盐酸异丙嗪C两者均是D两者均不是46（）分子中含有吩噻嗪环，易被空气中的氧气氧化变色47（）分子中含有叔胺结构，加枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色48（）又名扑尔敏的是49（）属于丙胺类H1-受体拮抗剂50（）属于H1-受体拮抗剂（51-55题）A盐酸苯海拉明B盐酸雷尼替丁C两者均是D两者均不是51（）结构中含有呋喃环52（）结构中含有醚键53（）属于H1-受体拮抗剂54（）属于H2-受体拮抗剂55（）属于抗组胺药（56-60题）A雷尼替丁B法莫替丁C两者均是D两者均不是56（）结构中含有咪唑环57（）结构中含有噻唑环58（）结构中含有呋喃环59（）属于H2-受体拮抗剂60（）属于H1-受体拮抗剂X型题（多项选择题）（61-70题）61（）属于H1-受体拮抗剂的药物是A ON·HClB·HClNSNCNN·ClOHOHODNNHSHNHNNCNEON SHNHNNO2·HCl62（）属于H1-受体拮抗剂的化学结构类型有A氨基醚类B乙二胺类C丙二胺类D丙胺类E哌啶类63（）属于非镇静性抗组胺药的是A盐酸苯海拉明B马来酸氯苯那敏C盐酸异丙嗪D特非那啶E阿司咪唑64（）盐酸苯海拉明的化学结构与稳定性的关系A结构中有醚键，易受酸的催化而水解B结构中有醚键，但在碱性溶液中稳定C水解产物之一为二苯甲醇D水解产物之一为二甲胺E结构中虽有醚键，但不易受酸的催化而水解65（）盐酸苯海拉明具有下列哪些性质A结构中有醚键，但在碱性溶液中稳定B结构中有醚键，易受酸的催化而水解C水溶液加盐酸产生白色乳浊，加热煮沸析出油状液体，放冷凝固成白色蜡状固体D加硫酸，初显黄色，随即变成橙红色，加水即成白色乳浊E水溶液加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀66（）盐酸异丙嗪分子中含有吩噻嗪环，易被空气中氧气氧化。
药理综述(组胺拮抗剂)
H1受体拮抗药氯苯那敏【药理毒理】作为组织胺H。
受体拮抗剂，本品能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息．本品抗组胺作用较持久．也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用。
本品主要在肝脏代谢。
【体内过程】口服吸收迅速完全，生物利用度25％～50％，口服给药后15～60分钟起效，肌注后5～10分钟起效。
血浆蛋白结合率约72％。
‰为12～15小时，主要经肝代谢，中间代谢产物无药理活性。
代谢产物和未代谢的药物主要经肾排出。
【适应症】本品适用于皮肤过敏症：荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、13光性皮炎。
也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。
【不良反应】主要不良反应为嗜睡、口渴、多尿、咽喉痛、困倦、虚弱感、心悸、皮肤淤斑、出血倾向。
【注意事项】(1)老年患者应在医师指导下使用。
(2)服药期间不得驾驶机动车、船，从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。
(3)儿童剂量请向医师或药师咨询。
(4)新生儿、早产儿不宜使用。
(5)孕妇及哺乳期妇女慎用。
(6)膀胱颈梗阻、幽门十二指肠梗阻、甲状腺功能亢进、青光眼、消化性溃疡、高血压和前列腺肥大者慎用。
(7)如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。
(8)对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。
(9)本品性状发生改变时禁止使用。
(10)请将本品放在儿童不能接触的地方。
(11)儿童必须在成人监护下使用。
(12)如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
【药物相互作用】(1)本品不应与含抗组胺药(如苯海拉明等)的复方抗感冒药同服。
(2)本品不应与含抗胆碱药(如颠茄制剂、阿托品等)的药品同服。
(3)与解热镇痛药物配伍，可增强其镇痛和缓解感冒症状的作用。
(4)与中枢镇静药、催眠药、安定药或乙醇并用，可增加对中枢神经的抑制作用。
(5)本品可增强抗抑郁药的作用。
不宜同用。
(6)如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。
组胺H1受体拮抗剂PPT课件
抗过敏药的发展
O N
O
哌罗克生
1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 ---H1受体拮抗剂的研究开始
第一代抗组胺药（80年代前） 易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差
第二代抗组胺药----非镇静性H1受体拮抗剂（1981年后上市） 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种
Your company slogan
氨基醚类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
O N
O
Ar'ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱAr O
哌罗克生
R'
N R
S>R
O
N CH3
适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用
CH3 对中枢神经系统有较强的抑制作用
与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药
2-（N-甲基）吡咯烷
Cl
氨基醚类中第一个非镇静 性抗组胺药，对外周H1受体
O
N 有较高的选择性，属于第二
代抗组胺药。不仅作用强大，
且起效快，服用30min后见效，
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄 基或杂环
X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也 可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
Your company slogan
按化学结构分类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
O
Cl
N
药物化学期末整理 (2)
药物化学期末整理第十一章、组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药一、名词解释1、H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。
H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。
2、H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。
H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。
3、质子泵抑制剂：直接作用于分泌胃酸的最后通道的H+/K+-ATP酶，从而减少胃酸分泌。
二、写出下列结构的名称及主要药理作用：1、氯苯那敏2、西咪替丁3、西替利嗪4、雷尼替丁5、法莫替丁6、奥美拉唑三、合成题：1、雷尼替丁（有要求）2、奥美拉唑四、简答题：1、简述经典的H1受体拮抗剂的构效关系答：经典的H 1 受体拮抗剂结构类似，可用以下通式表示：Ar 1 (Ar 2 )X-C-C-NR 1 R 2⑴Ar 1为苯环、杂环或取代杂环，Ar 2为另一个芳环或芳甲基，Ar 1和Ar 2可桥连成三环类化合物。
Ar 1和Ar 2的亲脂性及它们的空间排列与活性相关。
⑵NR 1 R 2一般是叔胺，也可以是环系统的一部分，常见的是二甲氨基和四氢吡咯基。
⑶X 是sp2 或sp3 杂化的碳原子，氮或连氧的sp3 碳原子与二碳短链相接，形成连接部分。
(4) 叔胺与芳环中心的距离一般为50-60nm。
(5) 已知很多药物光学和几何异构体抗组胺活性不同，但看不出准确的立体化学依赖关系。
2、简述H2受体拮抗剂的构效关系（1）碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂。
咪唑环上的甲基取代都会增强活性。
呋喃环取代基和侧链位置以2，5位取代最佳。
噻唑环的甲基取代导致活性下降。
（2）位于桥链的另一端应是平面极性的基团。
通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统结构。
（3）这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。
链的长度为4个原子。
第十二章、作用于肾上腺素能受体的药物一、名词解释：1、肾上腺素能激动剂：是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，且其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺。
第十一章-组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药-杜
CH2N CC
H N
阿伐斯丁
❖吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团， 为 化合物，难以通过血脑屏障，因此
无镇静作用〔为非镇静性抗组胺药〕。 选择性阻断H1受体。E>Z
一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始
分类：按照化学结构分为4类
1、乙二胺类
Ar' NCH2CH2N
ArCH2
2、氨烷基醚类
R
R' Ar'
O
CH3 N
N
CHOCH2CH2NH(CH3)2 · O
N
N Cl 又名晕海宁、乘晕宁
CH3
常用抗晕动病药
茶苯海明
一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始
2、氨烷基醚类
Ar'
R
CHOCH2CH2N
Ar
R'
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
1943年 CHOCH2CH2N(CH3)2 ·HCl 盐酸苯海拉明
痉挛。
有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑〞片的
黑片中含有苯海拉明。
一、经典的H1受体拮抗剂--第一代1933始
2、氨烷基醚类
Ar'
R
CHOCH2CH2N
Ar
R'
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
CHOCH2CH2N(CH3)2 ·HCl 1943年 盐酸苯海拉明 嗜睡和中枢抑制副作用
8-氯茶碱〔中枢兴奋药〕形成的盐， 克服嗜睡和中枢抑制副作用
CH3 CH3
异丙嗪
其盐酸盐称非那根,为吩噻嗪类H1受体拮抗剂。 抗组胺作用比苯海拉明强而持久
第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药（一）名词解释1．奥美拉唑循环（Omelazole Cycle）答：指奥美拉唑在口服吸收后，并不能直接产生质子泵的抑制作用，须经复杂的代谢转化生成活性形式后，才发挥抑制胃酸分泌的作用。
奥美拉唑为一前体药物，口服后在十二指肠吸收，因其具有弱碱性，可选择性得聚集在胃壁细胞的酸性环境中。
进入胃壁细胞后，在氢离子的催化下，发生斯迈尔斯重排形成“螺环形式”，再进一步依次转化成“次磺酸活性形式”、“次磺酰胺活性形式”。
研究发现，次磺酰胺活性形式是奥美拉唑的活性代谢物，它可与H+/K+-ATP酶的巯基相结合并形成二硫键的共价键即酶-抑制剂复合物，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制胃酸分泌的作用。
此复合物在产生长时间的抑制胃酸分泌的作用后，可被体内的谷胱甘肽等含巯基的化合物所复活，经再一次的斯迈尔斯重排形成硫醚化合物，再经肝脏的氧化代谢重新转化成奥美拉唑，继续发挥质子泵的抑制作用。
2．H2受体拮抗剂（H2-Receptor Antagonist）答：指具有阻断组胺分子与受体亲和，从而防止组胺对受体的激动效应，并能产生抗过敏作用的药物。
例如，西咪替丁、雷尼替丁等。
3．质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor）答：又称作H+/K+-ATP酶抑制剂。
具体指能够与该酶发生不可逆的共价键结合，抑制H+/K+-ATP酶催化下的ATP水解，并使H+离子输出受阻，产生胃酸分泌抑制作用的药物。
（二）问答题1．在非镇静性的H1受体拮抗剂中，哪个属于三环类的代表性药物？写出其中英文名称、结构式，并写出其活性代谢物的中英文名称、结构式及生物学特点。
答：在非镇静性的H1受体拮抗剂中，属于三环类的代表性药物是氯雷他定，它的英文名称、结构式及活性代谢物的中英文名称、结构式如下：地氯雷他定（Desloratadine）生物学特点是对H1受体的选择性更强，毒副作用更轻。
2．依据经典H1受体拮抗剂的构效关系，简要说明手性中心对活性的影响。
组胺受体拮抗剂
O→CYBiblioteka 吸收迅速、代谢缓慢、作用持久
Ar2
作用强、用量少、副作用少
Ar1
H2
X
鼻炎、皮炎、荨麻疹、药食过敏
C
P103 嗜睡、口渴、多尿
三环类 N
R'
R
抗组胺作用强、中枢作用弱 构型与活性同氨基醚类
C H
丙胺类
R1 P101
N
R2 阿伐斯汀
丙烯酸基 选择性 不能过BBB
哌嗪类
P106
Ar1
N
Ar2H2C
究和预防的疾病”。
肥粒 大细 细胞 胞
组胺
磷脂酶
H1受体
过敏反应
抗原
IgE
其它过敏介质
抗组胺
抗过敏药分类：
1. 组胺酸脱羧酶抑制剂
2. 过敏介质（组胺）释放抑制剂
3. 组胺受体拮抗剂
3. 皮质激素类药物
4. 调节免疫类
5. 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂
β2受体激动剂
一. 抗组胺药
CH3
O N
N N
N
N
N
HN
m izolastine
O
两个胍基 N在叔胺、酰胺、芳香环中而稳定 弱碱性
拮抗剂；组胺H2 地氯雷他定（Desloratadine）
西可韦片（苏州东瑞制药，盐酸西替利嗪）3.
受体拮抗剂
关于抗过敏药（Antiallergic drugs）
v 2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行 的过敏性疾病流行病学调查结果: 在这些国家的12亿总人 口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。
R2
第二代抗组胺药（1981开始） 克服第一代药物的不足 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类 哌嗪类 哌啶类 其他类
组胺受体拮抗剂
R1
X
(CH2)n N R2
丙胺类 （氯苯那敏）
三环类 （氯雷他定）
哌啶类 （依巴斯汀）
10
H1受体拮抗剂的分类（按药理）
传统的（第一代）H1受体拮抗剂 产生中枢抑制和镇静的副作用 非镇静性H1受体拮抗剂（第二代） 无中枢中枢抑制和镇静的副作用
难以通过血脑屏障进入中枢 易于通过血脑屏障进入中枢 引入亲水性基团 脂溶性较高 克服镇静作用 产生中枢抑制和镇静的副作用 Acrivastine和Cetirizine 选择性不够强 对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用 呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部 Clemastine和Loratadine 麻醉等副作用
18
马来酸氯苯那敏
CH 3 CH 3 N
α
扑尔敏
O H OH OH O
N
γ
β
.
H
1 2
* Cl
N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐
19
光学活性
S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 R-构型（左旋）为消旋体的1/90 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate
5. 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。
40
抗组胺药构效关系
Ar1 Ar2CH2
X(CH2)nN
R1 R2
6.大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体 之间的活性和毒副作用都有差异： – 手性中心近芳环端：右旋体活性高 – 手性中心近氨基端：差别不大 – 几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大
来源：安定药羟嗪 的主要代谢产物 1987年比利时UCB 公司开发
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按作用环节抗组胺药物可分为:
组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂
组胺H1受体拮抗剂 组胺H2受体拮抗剂
间接
直接
§1. 抗过敏药 Related Antiallergic Agents
H1拮抗剂的发现
O
N
对吸入组胺引起的支气 管痉挛有保护作用
O 哌罗克生
开发H1受体拮抗剂
荨麻疹、枯草热、风疹热、 皮肤潮红、哮喘
H１受体拮抗剂的临床用途
主要用于治疗荨麻疹、止痒、花粉病、 过敏性鼻炎、支气管哮喘等过敏性反 应疾病
H2受体
胃、十二指肠壁细胞膜 分泌胃酸和胃蛋白酶
胃、十二指肠溃疡
H２受体拮抗剂的临床用途 主要用于胃和十二指肠溃疡
H3受体
中枢神经系统
调节心功能、胃酸分泌、过敏反 应、睡眠和觉醒、认知和记忆、
Ar1
R1
X(CH2)nN
Ar2CH2
R2
1. Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤 原子取 代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或 两个碳原子键 合后,成为三环类抗过敏药物．
2. X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或 C(丙胺类)
3. n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6 nm
HCOOH,DMF/H2O
Cl
O
O
N
N
四、盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride
1
2
5
3
4
. HCl
.
1 _1
2
H2O
4
N1
1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐
倍半水合物
临床用途:
Cyproheptadine为三环类抗组胺药 Cyproheptadine具有较强的H1受体拮
抗M胆碱和镇静作用。
西替利嗪（仙特明）
Cl
N
N
COOH
O
2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
作用及临床用途
Cetirizine选择性作用于H1受体，作用强而持久， 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。
Cetirizine易离子化，不易通过血脑屏障，进入中 枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药。
2. 鉴别反应:
Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试 液→水浴加热→显红紫色
▪ 此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均 有此反应
Chlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀 硫酸试液反应→红色消失
▪ 高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来 酸生产二羟基丁二酸
第一代抗组胺药
第二代抗组胺药
中枢抑制 镇静副作用 选择性差
非镇静性H1受体拮抗剂 1981年
目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分 成六类
Ar
N
N
Ar'
亲脂性芳环部分 A r
N
O
乙二胺类 氨基醚类
Ar
N
C Ar'
丙胺类、哌啶类、三环类
H1受体拮抗剂代表药物:
1.氨基醚类：苯海拉明 2.乙二胺类：曲吡那敏 3.丙胺类: 马来酸氯苯那敏 4.三环类: 盐酸赛庚啶 5.哌啶类 ：阿司咪唑
临床用作抗过敏药
三、马来酸氯苯那敏: (Chlorphenamine Maleate)
Cl
4
1 γ αN
. 2 1N
O OH OH
O
又名：扑尔敏
N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯 二酸盐
理化性质:
1. 白色结晶性粉末，无臭，味苦。 有升华性 在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶 其1%水溶液pH为4.0~5.0
4. 两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受 体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的 活性和毒副作用都有差异：
O OH OH
O
[ O] H2O
O
HO OH
HO
OH
O
体内代谢:
口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久 主要代谢物:
* N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化
* 马来酸 →酒石酸(羟化)
临床用途:
Chlorphenamine Maleate是一种较强 的抗组胺药，用量少，副作用少，也适合小 儿
抗作用(对外周H1受体选择性较高)，并具 有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 临床用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其 它过敏性疾病 由于可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲 的作用，服用一定时间后可见体重增加
氯雷他定 Loratadine
Cl N
NO O
对外周H1受体有 很高的亲和力， 而对中枢H1受体 的作用却很低
H N N
N H 2
组胺的简介
组胺
4 5
N HN 3
12
NH2
5 4
NH N1
32
NH2
贮存在肥大细胞中
外界刺激（毒素／水解酶／食物／化学品）
释放到细胞间液
H1受体 H2受体 H3受体
H1受体
支气管和胃肠道平滑肌收 缩，严重时导致支气管平 滑肌痉挛，呼吸困难
毛细血管扩张，管壁通透性 增加、水肿、痒、变态反应
一、盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride
O
N
HCl
氨基醚类抗组胺药 适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病 对中枢神经系统有较强的抑制作用
二、盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride
N2
N
1
2 1N
HCl
乙二胺类抗组胺药 H1受体拮抗作用较强而持久，具有一定的
第十一章 组胺受体拮抗剂 Histamine Receptor Antagonists
组胺: Histamine
化学命名: 4(5)-(2-氨乙基)咪唑 体内活性物质 互变异构体:
4 5
N HN 3
12
NH2
5 4
NH N1
32
NH2
组胺的生物合成:
组胺酸脱羧
N H 2组氨酸脱羧酶
H N N O O H
五、阿司咪唑
F N
N
O
N NH
哌啶类药物 又名：息斯敏
作用特点:
1983年上市 哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，曾是广
泛使用的抗过敏药，强效，作用时间长，不 具抗胆碱和局麻作用，不具中枢作用
但有心脏毒性，1999年由FDA决定撤出
该药修改说明书，它不再治皮肤过敏，只治 季节性过敏性鼻炎
抗组胺药构效关系
临床用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜过敏等多 种过敏性疾病
副作用：嗜睡、口渴、多尿
合成
N
Cl2/Na2CO3/CCl4
Cl
N
C6H5NH2/HCl
H 2N
1.NaNO2,HCl C l
2.Cu2Cl2/HCl
N
Chlorphenamine Maleate
=
CHCOOH CHCOOH
Cl
N N
BrCH2CH(OEt)2 NaNH2,C6H5CH3