组胺h受体拮抗剂
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15
经典的H1受体拮抗剂化学结构类型
▪ 结构类型
丙胺类
Ar' Ar
R1 N
R2
▪ 代表药物
氯苯那敏
Cl O
N OH
N
OH
O
N
H N
阿伐斯汀 Acrivastine
OH O
16
经典的H1受体拮抗剂化学结构类型
▪ 结构类型
Ar
氨基醚类
N
Ar' O
▪ 代表药物 苯海拉明
O 28.1
N CH3 CH3
H N
▪ 非镇静性抗组胺药
不易透过血脑屏障 进入中枢神经的量极少
▪ 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小
▪ 高效、长效、低毒、非镇静性
OH . 2HCl O
34
临床作用及代谢
▪ 抗过敏药 ▪ 吸收 很快和很好 ▪ 绝大部分 以原形经肾消除
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
35
哌嗪类抗组胺药 -P127
10
H4受体作用的效应
▪ 2000年首次报道
分布于小肠、免疫活性细胞、甲状腺等
▪ 可能的作用
免疫调节功能
未分类的组胺受体：H5
11
组胺的应用
▪ 作为诊断剂
检查胃酸分泌能力和测定壁细胞群
▪ 治疗作用争议较大
NH2 HN N
12
抗组胺药物的分类
▪ 间接作用
▪ 组胺酸脱羧酶抑制剂 ▪ 阻断组胺释放的抗组胺药
组胺H1受体拮抗剂—分类
经典的H1受体拮抗剂
非镇静H1受体拮抗剂（无嗜睡作用的）
F
NN N
NN HN O
O
N CH3
CH3
苯海28.1拉明
咪唑斯汀
Cl
O
N OH
N
OH
O
氯苯那敏
20
主要学习内容
▪ 马来酸氯苯那敏 Cl ▪ 盐酸西替利嗪
O
N
.
OH
N
OH
O
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
21
马来酸氯苯那敏
▪ H1作用强，并各有特色
去氯羟嗪（平喘）
氯环力嗪、美克洛嗪、(抗晕动)
氟桂利嗪（改善脑缺血、缺氧）
R1
N R2
H N
36
H1受体拮抗剂的发展
▪ 第一代H1受体拮抗剂--经典
缺点 脂溶性高、易于通过血脑屏障
产生中枢抑制和镇静作用
与受体作用的选择性较低
（肾上腺素、M胆碱、5－羟色胺、多巴胺、吗啡等受体）
Cl O
N OH
N
OH
O
24
合成
碱性条件？
Leuckart,还原氨化
25
Cl
Cl
Cl
H + HN
H
-H2O
N
N
O N
OH N
N
Cl HCOOH
N H
NH O O
Cl -CO2
N H N
Cl -H+
N N
26
代谢
▪ 吸收迅速而完全 ▪ 排泄缓慢
• 作用持久
▪ 极性代谢物
• N-去一甲基 • N-去二甲基 • N-氧化物 • 未知的
NH2 HN N
O OH Histidine
组胺酸脱羧酶
NH2 HN N3
Histamine
6
组胺的受体 ▪ H1, H2, H3, H4 受体
NH2 HN N
7
组胺H1受体作用的效应
▪ 主要分布在肠道、子宫、支气管 ▪ 参与变态反应
毛细血管扩张产生水肿、痒感
▪ 引起肠道、子宫、支气管等器官的 平滑肌收缩
▪ 重要的化学递质 ▪ 在细胞之间传递信息 ▪ 参与一系列复杂的生理过程
NH2 HN N
4
组胺的存在和释放
• 组胺与肝素-蛋白质结合，以复合物 形式存在于肥大细胞中
▪ 组胺释放进入细胞间液
• 多种因素可诱导组胺的合成、释放
（如毒素、水解酶、食物及化学品刺激等）
NH2
HN N
5
Histamine的生物合成
17
组胺H1受体拮抗剂的分类
N
赛庚定
18
Table ：H1受体拮抗剂化学结构类型
结构类型 乙二胺类
哌嗪类
氨基醚类 丙胺类
三环类
基本结构
R1
Ar' N
N R2
Ar
Ar' Ar O
Ar' Ar Y
R1 N
R2
R1 N
R2
X N
代表药物 曲吡那敏 西替利嗪 苯海拉明
氯苯那敏 赛庚啶 酮替芬 氯雷他啶
19
27
作用
▪用于过敏性疾病
• 鼻炎、皮肤粘膜的过敏 • 荨麻疹、接触性皮炎、花粉病 • 药物或食物引起的过敏性疾病等
抗组胺作用强、用量少、副作用小
28
副作 用
口渴 ▪嗑睡
多尿 等
29
来自百度文库
盐酸西替利嗪
▪ Cetirizine Hydrochloride
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
30
结构和化学名
一氮原子上带二苯甲基 • 有时苯环对位有氯取代
另一氮原子上取代基的变换较多
Ar'
H N
Ar
N R
32
来
▪ 安定药羟嗪的主要代 谢产物
氧化
源
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
Cl
N
OH
O
H N
羟嗪 Hy drooxy zine
33
作用特点
Cl
▪ 选择性作用于H1受体
作用强而持久
N O
▪ Chlophenamine Maleate
▪ 又名扑尔敏
Cl O
N OH
N
OH
O
22
结构与命名
▪ N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-
2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐
Cl O
N OH
N
OH
O
23
光学活性
▪ （+）S-构型的活性：比消旋体强约两倍, 急性毒性也较小
▪ （-）R-构型活性：消旋体的1/90 ▪ 扑尔敏为消旋的马来酸盐
▪ 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]
乙氧基乙酸二盐酸盐
▪ [2-[4-[(4- Chlorophenyl)phenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
31
结构特点
▪ 哌嗪类抗组胺药
▪ 受体拮抗剂
• 组胺H1受体拮抗剂 • 组胺H2受体拮抗剂
13
经典的H1受体拮抗剂化学结构类型
▪ 结构类型
R1
乙二胺类、哌嗪类
Ar' N
N R2
代表药物 曲吡那敏、西替利嗪
N
Cl
N
N
Tripelennamine
Ar
N N
O O
OH
西替利嗪
14
丙胺类
Ar
N
Ar'
N
Ar
Ar'
N
脂溶性增强， 抗组胺作用增强
外周神经系统用药分类
作用受体
药物类别
乙酰胆碱 肾上腺素
拟胆碱药
抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药
组胺
H1受体拮抗剂
1
第四节 组按H1受体拮抗剂
Histamino H1 Receptor Antagonists
2
组胺H1受体拮抗剂
▪ 组胺的结构
▪ 4（5）-（2-氨乙基）咪唑
3
Histamine的生理作用
支气管平滑肌痉挛而导致呼吸困难
8
组胺H2受体作用的效应
▪ 主要分布在胃、十二指肠 ▪ 引起胃酸、胃蛋白酶分泌增加
可直接导致消化道溃疡
9
H3受体作用的效应
▪ 在中枢神经系统及外周组织中发现 ▪作用
反馈抑制组胺的合成和释放 抑制NE、 ACh、神经肽的释放
• 调节中枢神经系统、消化道、呼吸道、血管和心脏等功能
经典的H1受体拮抗剂化学结构类型
▪ 结构类型
丙胺类
Ar' Ar
R1 N
R2
▪ 代表药物
氯苯那敏
Cl O
N OH
N
OH
O
N
H N
阿伐斯汀 Acrivastine
OH O
16
经典的H1受体拮抗剂化学结构类型
▪ 结构类型
Ar
氨基醚类
N
Ar' O
▪ 代表药物 苯海拉明
O 28.1
N CH3 CH3
H N
▪ 非镇静性抗组胺药
不易透过血脑屏障 进入中枢神经的量极少
▪ 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小
▪ 高效、长效、低毒、非镇静性
OH . 2HCl O
34
临床作用及代谢
▪ 抗过敏药 ▪ 吸收 很快和很好 ▪ 绝大部分 以原形经肾消除
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
35
哌嗪类抗组胺药 -P127
10
H4受体作用的效应
▪ 2000年首次报道
分布于小肠、免疫活性细胞、甲状腺等
▪ 可能的作用
免疫调节功能
未分类的组胺受体：H5
11
组胺的应用
▪ 作为诊断剂
检查胃酸分泌能力和测定壁细胞群
▪ 治疗作用争议较大
NH2 HN N
12
抗组胺药物的分类
▪ 间接作用
▪ 组胺酸脱羧酶抑制剂 ▪ 阻断组胺释放的抗组胺药
组胺H1受体拮抗剂—分类
经典的H1受体拮抗剂
非镇静H1受体拮抗剂（无嗜睡作用的）
F
NN N
NN HN O
O
N CH3
CH3
苯海28.1拉明
咪唑斯汀
Cl
O
N OH
N
OH
O
氯苯那敏
20
主要学习内容
▪ 马来酸氯苯那敏 Cl ▪ 盐酸西替利嗪
O
N
.
OH
N
OH
O
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
21
马来酸氯苯那敏
▪ H1作用强，并各有特色
去氯羟嗪（平喘）
氯环力嗪、美克洛嗪、(抗晕动)
氟桂利嗪（改善脑缺血、缺氧）
R1
N R2
H N
36
H1受体拮抗剂的发展
▪ 第一代H1受体拮抗剂--经典
缺点 脂溶性高、易于通过血脑屏障
产生中枢抑制和镇静作用
与受体作用的选择性较低
（肾上腺素、M胆碱、5－羟色胺、多巴胺、吗啡等受体）
Cl O
N OH
N
OH
O
24
合成
碱性条件？
Leuckart,还原氨化
25
Cl
Cl
Cl
H + HN
H
-H2O
N
N
O N
OH N
N
Cl HCOOH
N H
NH O O
Cl -CO2
N H N
Cl -H+
N N
26
代谢
▪ 吸收迅速而完全 ▪ 排泄缓慢
• 作用持久
▪ 极性代谢物
• N-去一甲基 • N-去二甲基 • N-氧化物 • 未知的
NH2 HN N
O OH Histidine
组胺酸脱羧酶
NH2 HN N3
Histamine
6
组胺的受体 ▪ H1, H2, H3, H4 受体
NH2 HN N
7
组胺H1受体作用的效应
▪ 主要分布在肠道、子宫、支气管 ▪ 参与变态反应
毛细血管扩张产生水肿、痒感
▪ 引起肠道、子宫、支气管等器官的 平滑肌收缩
▪ 重要的化学递质 ▪ 在细胞之间传递信息 ▪ 参与一系列复杂的生理过程
NH2 HN N
4
组胺的存在和释放
• 组胺与肝素-蛋白质结合，以复合物 形式存在于肥大细胞中
▪ 组胺释放进入细胞间液
• 多种因素可诱导组胺的合成、释放
（如毒素、水解酶、食物及化学品刺激等）
NH2
HN N
5
Histamine的生物合成
17
组胺H1受体拮抗剂的分类
N
赛庚定
18
Table ：H1受体拮抗剂化学结构类型
结构类型 乙二胺类
哌嗪类
氨基醚类 丙胺类
三环类
基本结构
R1
Ar' N
N R2
Ar
Ar' Ar O
Ar' Ar Y
R1 N
R2
R1 N
R2
X N
代表药物 曲吡那敏 西替利嗪 苯海拉明
氯苯那敏 赛庚啶 酮替芬 氯雷他啶
19
27
作用
▪用于过敏性疾病
• 鼻炎、皮肤粘膜的过敏 • 荨麻疹、接触性皮炎、花粉病 • 药物或食物引起的过敏性疾病等
抗组胺作用强、用量少、副作用小
28
副作 用
口渴 ▪嗑睡
多尿 等
29
来自百度文库
盐酸西替利嗪
▪ Cetirizine Hydrochloride
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
30
结构和化学名
一氮原子上带二苯甲基 • 有时苯环对位有氯取代
另一氮原子上取代基的变换较多
Ar'
H N
Ar
N R
32
来
▪ 安定药羟嗪的主要代 谢产物
氧化
源
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
Cl
N
OH
O
H N
羟嗪 Hy drooxy zine
33
作用特点
Cl
▪ 选择性作用于H1受体
作用强而持久
N O
▪ Chlophenamine Maleate
▪ 又名扑尔敏
Cl O
N OH
N
OH
O
22
结构与命名
▪ N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-
2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐
Cl O
N OH
N
OH
O
23
光学活性
▪ （+）S-构型的活性：比消旋体强约两倍, 急性毒性也较小
▪ （-）R-构型活性：消旋体的1/90 ▪ 扑尔敏为消旋的马来酸盐
▪ 2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]
乙氧基乙酸二盐酸盐
▪ [2-[4-[(4- Chlorophenyl)phenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetic acid dihydrochloride
Cl
N
OH . 2HCl
O
H
O
N
31
结构特点
▪ 哌嗪类抗组胺药
▪ 受体拮抗剂
• 组胺H1受体拮抗剂 • 组胺H2受体拮抗剂
13
经典的H1受体拮抗剂化学结构类型
▪ 结构类型
R1
乙二胺类、哌嗪类
Ar' N
N R2
代表药物 曲吡那敏、西替利嗪
N
Cl
N
N
Tripelennamine
Ar
N N
O O
OH
西替利嗪
14
丙胺类
Ar
N
Ar'
N
Ar
Ar'
N
脂溶性增强， 抗组胺作用增强
外周神经系统用药分类
作用受体
药物类别
乙酰胆碱 肾上腺素
拟胆碱药
抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药
组胺
H1受体拮抗剂
1
第四节 组按H1受体拮抗剂
Histamino H1 Receptor Antagonists
2
组胺H1受体拮抗剂
▪ 组胺的结构
▪ 4（5）-（2-氨乙基）咪唑
3
Histamine的生理作用
支气管平滑肌痉挛而导致呼吸困难
8
组胺H2受体作用的效应
▪ 主要分布在胃、十二指肠 ▪ 引起胃酸、胃蛋白酶分泌增加
可直接导致消化道溃疡
9
H3受体作用的效应
▪ 在中枢神经系统及外周组织中发现 ▪作用
反馈抑制组胺的合成和释放 抑制NE、 ACh、神经肽的释放
• 调节中枢神经系统、消化道、呼吸道、血管和心脏等功能