幽门螺杆菌疫苗的研究进展
幽门螺杆菌疫苗免疫保护机制及其研究进展
型 产 生 Ｙ干 扰 紊 “ Ｎ１ 白 细 胞 介 紊 （Ｌ ２ Ⅱ ．２ 在 细 胞 － Ｆ 、 Ｉ ）和 １，
免 疫反应 中起 作用 ； ２ Ｔｈ 型产 生Ｉ ＿、Ｌ ５ Ｌ４ Ｉ －和Ⅱ ． ， １ 可刺 激 ３ 抗体反 应 ， 针对肠道病原 体的保护性免 疫反应 中起 主要 在
作用。
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许多研究证实Ｈ ｙｏ ｉ ｐ ｌｒ感染个体 中Ｔ ｌ ｈ 反应 起主要作 用。 ｈ ｍｍａ ｉ Ｍｏ ａ ｄ等 以螺 杆菌抗 原 体外重 复刺 激小 鼠脾
细 胞 ， 果 产 生 Ｔ ｌ 胞 因 子 ７Ｉ Ｎ ， 未 发 现 Ｔ ２ 胞 因 结 ｈ细 ． Ｆ 而 ｈ细
病原微 生物感 染肠道后 可刺激 机体免疫反 应， 产生抗 体分 泌 细胞 ， 泌 以［Ａ为主 的抗 体 ， 而杀 伤病 原 微生 分 ｇ 从 物。 这是粘膜免疫 系统 的一 个主要防御 手段。 许多实验 已证 实， 螺杆菌 届细菌感 染能诱 发包括ＩＡ在内 的抗体。 ｇ 但抗 体
细胞株 ， 接受Ｔ ２ ｈ 细胞株的小 鼠其细 菌定植程度减轻 。 … 另 外 ，ａｄｎ ｅ等 用Ｈ ｙｏ ｉ Ｓ ｌｉｇ ｒ ｐ ｌｒ尿素酶刺激接受治疗免疫 小 鼠脾ＣＤ Ｔ细胞 ， 救免疫 与Ｉ ．分 泌增加 和ｖＩ Ｎ减 少 有 Ｌ４ ． Ｆ 相关。 由此推断如果 自然感 染诱发完全无效 的Ｔ ｌ ｈ 反应 ， 那 幺保护性 免疫 可能因Ｔ ２ ｈ 细胞而产生。 但 也有 相反的结果报道 。 给感染Ｈｆ 的小 鼠接 种腺病 毒 可明显 减少细 菌定植。 病毒 在Ｔ ｌ ｈ 细胞 因子ＹＩ Ｎ或Ｉ －２ ． Ｆ Ｌ１ 缺陷 的 剔除” 小鼠体 内无 作用 ， 明Ｔ ｌ 说 ｈ 细胞 因子ｖＩ Ｎ ． Ｆ 在螺杆菌感染的保 护性 免疫 中比Ｔ ２ ｈ 细胞 因子Ⅱ ．更重要。 ４ Ｎｅ ｒ ｄ等 以螺 杆 菌抗 原 系统 免疫 小 鼠， ｄｕ 以可诱 发 Ｔ ２ ｈ 免疫反 应 的铝 或诱 发Ｔ ｌ ｈ 反应 的氟氏完全 佐剂作为佐
幽门螺杆菌疫苗——消化系统疾病(8)(待续)
小 鼠的 试验 发州 ｎ抗 幽门螺杆 菌的有救免疫 中抗体并不重 要 缺乏 Ｂ细 胞的小 鼠无法 产生任何抗体 ，若 耐 ｆ 预 防性 免疫 ．可刘抗幽 门螺 杆佯 的感 染 ．埘其感 染幽门螺杆 ｆ
简 后 进 行 治 疗 恺 免 疫 也有 技 显然 免疫 接 种 后 存 在 除鼠模
型米研究幽 门螺杆菌 及其疫 苗的免疫 机制 ，也取得 了很大 的进展 一除 小 鼠外 ，还建 立 ｒ其它感 染幽门螺杆菌 的啮齿 动物模型 一 自然感染鼬 鼠螺 杆菌 的雪 貂能反 应感染后 宿主 病 原的 天 然关 系 ．还能 定期 做 胃镜 而不 需 处死 动物 。 （ ｅ 等 ｆ９ ６年 １雌 幽 门 螺 杆 菌 尿 素 酶 加 霍 乱 毒 豢 ；ｎ ｕ ｃ １９ ｆｈ ｌａｌｘ ｌ清除 约 ｌ ３雪 貂的鼬 鼠螺杆 菌。以幽 门螺 ｃｏｅ ｏＪ ｒ ｎ ／ 杆 菌感染 的蒙 占沙 土 鼠 ｆ ｏｇ ｉｎＧ ｒｉ ￣ ｎｄ ａ ｅｂｌ Ｇ）模 型可 出 ，Ｍ 现 萎缩 、肠化生 、溃疡及异型增生 ，并在感染幽 门螺杆菌
菌疫 苗 接 种 后 可 刺 激 机 体 产生 同 于 自然 感 染 的保 护 性 免 硅反应 ： ２ １ 体 液 免疫 反 应 ． 用 死 的 幽 ’螺 轩 苗 给小 鼠 口服 能 产 生抗 幽 门螺 杆 菌 ｌＡ 】 ｇ
染 ．要用经 过体外一定次 数继代培养 后仍 能感染动 物的稳
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幽 门螺杆 菌疫 苗
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ｌ 引 言
幽门螺杆菌尿素酶B亚单位的疫苗研究进展
ｐ ｌｒ 可 溶性 蛋 白的 ５ ～ １ ， 构 亚 单 位 为 尿 ｙ ｏｉ ０ 结 素酶 Ａ 和 尿 素 酶 Ｂ。其 中 ， 素 酶 Ｂ亚 单 位 （ ｅ 尿 Ｕｒ—
ａ ｅｓ ｂ ｎｔ ｅａ ＵｒＢ 为尿 素 酶 的活 性 亚 基 ， 幽 ｓ ｕ ｕ ｉ ｂ ｔ ， ｅ ） 在 门螺 杆菌 的致 病 过程 中起 着 至关 重 要 的 作 用 ， 对 相 分子 质 量较 大 ， 约为 ６ ０ ， ４０ ０ 具有 高 度 的保 守 性和 免 疫原 性 ， Ｈ． ｙ ｏｉ 佳 的疫 苗候 选抗原 之 一 。 是 ｐ ｌｒ 最
③联 合 疫苗 ／ 多价 疫 苗—— 两 种 或 多种 抗 原 成
是一 种 定植 在人 胃和 十 二 指肠 的微 需 氧 、 兰 氏 阴 革
性、 螺旋 弯 曲菌 。Ｈ． ｙ ｏｉ ｐ ｌｒ 是上 消化 道 的主 要致 病
菌 ， 胃炎 、 与 消化 性 溃 疡 、 胃粘 膜相 关 淋 巴组 织 淋 巴 瘤（ ＭＡＩ 和 胃癌 等 疾 病 的发 生 密 切 相 关 。近 几 Ｔ） 年 的研究 显示 ， ｐ ｌｒ 感 染 还 与缺 血 性 心脏 病 、 Ｈ． ｙ ｏ ｉ 动 脉粥样 硬 化 、 铁 性 贫 血 等 胃外疾 病 相 关 Ｌ 。尿 缺 １ ］ 素酶 是 Ｈ． ｙ ｏ ｉ中含 量 最 为 丰 富 的 蛋 白， Ｈ． ｐ ｌｒ 占
较好 等 特点 。表 位 疫 苗 ， 近 年来 疫 苗 设 计 的新 思 是 路， 具较 好 的应 用前景 。
２ 尿素 酶 Ｂ亚 单位 的主 要特 性 无 论疫 苗是 什 么形 式 ， 核 心仍 是 组 成 疫 苗 的 其
渐 增加 ， 使其 应 用 受 到 了较 大 的 限制 。且 根 除治 疗
幽门螺杆菌感染的相关研究现状
幽门螺杆菌感染的相关研究现状幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种能够寄生在胃黏膜上的螺旋形细菌，是人类胃部最常见的感染源之一。
多年以来，幽门螺杆菌感染与许多胃疾病如胃溃疡、慢性胃炎和胃癌等密切相关。
针对幽门螺杆菌感染的研究已经取得了许多重要发现，本文将就幽门螺杆菌感染的相关研究现状进行探讨。
一、幽门螺杆菌感染的传播途径根据广泛临床观察和实验室研究，人类主要通过口-口接触和食物-口接触途径感染幽门螺杆菌。
这意味着亲密接触（如家庭成员之间）、不洁食品及水源会增加感染的风险。
此外，虫媒也被认为是其中一种可能的传播途径。
母体传播也是导致婴儿和儿童幽门螺杆菌感染的常见原因。
二、幽门螺杆菌感染的致病机制幽门螺杆菌感染主要通过其特有的致病因子引起。
其中最为重要的是尿素酶（urease）和细胞毒素（cytotoxin-associated gene A，简称CagA）。
尿素酶可以将胃内尿素分解为氨和二氧化碳，从而中和胃酸，提供适宜的生存环境给细菌。
CagA则可以通过进入寄主上皮细胞并与其相互作用来引发一系列生物学效应，并介导肠上皮细胞炎症反应。
此外，还有其他一些致病因子如细菌表面黏附分子（adhesins）、组蛋白变构酶等也参与了幽门螺杆菌感染过程。
这些致病因子协同作用引发的产物，如氧化应激、促炎性因子和错过免疫反应等，均对宿主组织产生直接或间接的损害。
三、幽门螺杆菌感染与消化系统疾病1. 胃溃疡：多数胃溃疡患者（超过80%）被证实为幽门螺杆菌感染。
细菌通过破坏胃粘膜抵御感染，引起黏膜屏障功能紊乱，从而导致胃酸和消化酶对黏膜产生直接损害。
2. 慢性胃炎：幽门螺杆菌引起的慢性胃炎是最常见的胃部疾病之一。
感染后，机体会产生炎性细胞浸润和局部免疫反应，释放大量促炎因子和氧自由基等，导致黏膜组织发生变性、坏死以及纤维化。
3. 胃癌：幽门螺杆菌感染是胃癌发展的重要诱导因素之一。
细菌引起的持久慢性肠上皮炎症可导致DNA突变、细胞增殖异常以及凋亡抑制等，从而增加了癌前期阶段及早期癌变的风险。
幽门螺杆菌疫苗的研究进展
幽门螺杆菌疫苗的研究进展
邹全明
【期刊名称】《胃肠病学》
【年(卷),期】2007(12)9
【摘要】幽门螺杆菌(H.pylori)是人类上消化道疾病的重要致病菌,为慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的主要病因.目前临床治疗尚存在诸多不足,研制疫苗对预防和控制H.pylori感染具有十分重要的意义.经过20余年的发展,H.pylori疫苗在动物模型建立、候选抗原的选择、佐剂和投递方式的优化等方面均已取得了较大突破.本文主要就全菌疫苗、亚单位疫苗(基因工程疫苗)、活载体疫苗和DNA疫苗四种类型的H.pylori疫苗的研究现状作一概述.
【总页数】4页(P567-570)
【作者】邹全明
【作者单位】第三军医大学临床微生物学及免疫学教研室,重庆市生物制药工程技术研究中心,400038
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.幽门螺杆菌活载体疫苗的研究进展 [J], 罗夙医;吴利先
2.幽门螺杆菌尿素酶B亚单位的疫苗研究进展 [J], 杨武晨;郭红
3.幽门螺杆菌疫苗的研究进展 [J], 林梨平;余菲菲
4.幽门螺杆菌疫苗递送系统的研究进展 [J], 孙红武;刘唯;邹全明
5.幽门螺杆菌疫苗的研究进展 [J], 黄桂柳(综述);黄赞松;周喜汉(审校)
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中国幽门螺杆菌感染研究进展
19世纪末，人们发现在胃粘膜中存在一种螺旋形的微生物，以后虽有不少类似的报道，但均未受到应有的重视。
直到1983年澳大利亚学者Warren和Marshall报告了从人胃粘膜中分离到幽门螺杆菌〔（Helicobacter pylori,Hp；当时称之谓幽门弯曲菌（Campylobacter pylori,Cp）〕，认为该菌与慢性胃炎和消化性溃疡有关。
我国于1984年开展Hp的研究工作，近15年来，通过我国医学工作者的努力，在Hp 的基础与临床研究方面，均取得了重要的进展，现扼要综述如下。
一、幽门螺杆菌的病原学与遗传变异1985年上海第二医科大学张振华在国内首先分离培养了Hp,并对其生物学性状作了研究。
发现该菌与弯曲菌属在一些重要的酶类（尿素酶、DNA酶、碱性磷酸酶、亮氨酰胺肽酶等）、超微结构、菌体蛋白质SDS-PAGE、菌体脂肪酸组成及耐热抗原等方面存在着本质上的差异。
1987年中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所陈晶晶等对300例各型胃病患者进行了Hp检查，阳性率为65%。
用血液双相培养基测定了Hp的生长曲线，起始接种浓度为1.02×102cfu/ml，第4天达2.87×105cfu/ml，以后又开始下降，从Hp染色体DNA酶切图谱分析，表明Hp与空肠弯曲菌用BagⅢ、BamHⅠ、Xb aⅠ和PstⅠ酶切，均显示出两菌的不同带型。
有关Hp对组织粘附特异性研究，第一军医大学周殿元等（1997）在Barrett食道上皮化生区发现Hp定植，我们（1996）发现Hp菌对胎儿胃粘膜的胃窦和胃体下部有较强的粘附能力。
近年北京医科大学王蔚虹（1997）和中山医科大学陈湖（1997）等应用PCR扩增技术，所得产物以2%琼脂糖凝胶电泳分析（RAPD分析）鉴定Hp，可用于区别不同来源的Hp菌株。
北京医科大学（1997）应用PCR单链构象多态技术（PCR-SSCP），南京医科大学（1997）用CagA/VacA毒素基因测定及上海第二医科大学（1997）应用菌体蛋白电泳和免疫印迹法对该菌进行了分型研究。
幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展
幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展一、本文概述幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，简称H. pylori）是一种革兰氏阴性、微需氧的细菌，长期寄居在人体胃部和十二指肠的黏膜层。
自其被发现以来，H. pylori与多种胃肠疾病的关系逐渐得到揭示，包括慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡，以及更为严重的疾病如胃癌等。
因此，针对幽门螺旋杆菌感染的治疗方案研究一直是医学领域的重要课题。
本文旨在全面综述幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展。
文章首先将对H. pylori的生物学特性、感染机制及其与疾病的关系进行简要概述，为后续治疗方案的讨论提供背景知识。
随后，文章将重点介绍目前临床上常用的幽门螺旋杆菌感染治疗方法，包括抗生素联合疗法、质子泵抑制剂（PPI）的应用以及新兴的非抗生素治疗方法等。
文章还将探讨治疗过程中的耐药性问题、治疗效果的评估方法以及治疗后的复发预防策略。
通过本文的综述，我们期望能够为临床医生和研究者提供关于幽门螺旋杆菌感染治疗方案的全面、系统的认识，并为未来治疗策略的研发和改进提供参考和启示。
二、幽门螺旋杆菌感染的基础知识幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是一种革兰氏阴性、微需氧的细菌，具有螺旋形或弯曲杆状的形态，能够在人类胃黏膜上生存。
自1983年首次成功分离出这种细菌以来，H. pylori 与多种上消化道疾病的关系得到了广泛的研究和确认。
这些疾病包括但不限于慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，以及胃癌等。
H. pylori感染在全球范围内都非常普遍，感染率因地区、年龄、社会经济状况和卫生条件等因素而异。
H. pylori感染通常是通过人与人之间的口口或粪口途径传播的。
感染者的唾液、牙菌斑和粪便中都可能含有这种细菌。
在发展中国家，由于卫生条件较差和人口密度高，H. pylori感染率通常较高。
而在发达国家，由于卫生条件的改善和公共健康教育的普及，H. pylori感染率逐渐下降。
2024年幽门螺杆菌致病机制的最新进展
2024年幽门螺杆菌致病机制的最新进展一、黏附与定植机制幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，简称H. pylori）对胃黏膜的黏附与定植是其致病的首要步骤。
近年来的研究表明，H. pylori通过其表面的多种黏附素，如尿素酶、血凝素、脂多糖等，与胃黏膜上皮细胞表面的受体相结合，实现紧密黏附。
这些黏附素不仅增强了细菌在胃黏膜上的定植能力，还通过激活信号通路诱导细胞损伤。
此外，H. pylori还能通过调节自身运动性和趋化性，在胃黏膜上寻找并定植于合适的微环境。
二、炎症与免疫反应H. pylori感染后，胃黏膜会发生慢性炎症，伴随着免疫反应的发生。
这种炎症反应主要由H. pylori的多种毒力因子引起，如细胞毒素相关蛋白（CagA）、空泡毒素（VacA）等。
这些毒力因子能够激活宿主细胞内的信号通路，诱导炎症反应和免疫应答。
同时，H. pylori 还能触发Th1/Th2/Th17等细胞因子的产生，导致胃黏膜的免疫损伤。
三、毒力因子与致病性H. pylori的毒力因子在其致病过程中发挥着关键作用。
其中，CagA和VacA是最具代表性的两种毒力因子。
CagA能够通过T4SS （Type IV Secretion System）系统注入宿主细胞，干扰细胞内的信号转导，导致细胞损伤和凋亡。
而VacA则能形成空泡，破坏宿主细胞的正常结构，引起细胞功能障碍。
此外，H. pylori还表达多种其他毒力因子，如尿素酶、过氧化氢酶等，共同参与了其致病过程。
四、基因突变与耐药性随着抗生素的广泛使用，H. pylori的耐药性问题日益严重。
近年来的研究表明，H. pylori的基因突变是导致其耐药性的重要原因。
这些突变主要发生在抗生素作用靶点相关的基因上，如23SrRNA基因、尿素酶基因等。
这些基因突变使得H. pylori能够逃避抗生素的杀灭作用，从而导致治疗失败。
五、宿主遗传因素与易感性宿主遗传因素在H. pylori感染及其相关疾病的发生发展中起着重要作用。
幽门螺旋杆菌的检测方法研究现状
研究方法
幽门螺旋杆菌的诊断方法主要包括组织学检查、尿素呼气试验、血清学检测 和粪便抗原检测等。治疗手段包括抗生素、质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂等，近 年来还出现了以幽门螺杆菌疫苗为代表的免疫治疗手段。
研究成果与不足
幽门螺旋杆菌的研究取得了显著的成果。我们已经明确了该菌的生物学特性， 包括其独特的生存环境、致病物质和耐药机制。然而，尽管诊断方法和治疗策略 不断进步，仍存在诊断准确率不高和治疗耐药性问题。此外，疫苗免疫治疗效果 仍需进一步验证。
结论
本次演示综述了H. pylori检测方法的研究现状，包括免疫检测、生物传感 器和分子生物学等方法。研究发现，这些方法均具有较高的准确性和灵敏度，但 在操作简便性、灵敏度和特异性等方面存在差异。在实际应用中，应根据具体需 求选择合适的检测方法。未来研究方向应包括优化现有检测方法的性能、开发新 型H. pylori检测技术和开展大规模临床试验验证等。
研究方法
本研究采用文献综述和实验研究相结合的方法。首先，通过查阅国内外相关 文献了解H. pylori检测方法的研究现状；其次，利用实验研究对比分析不同检 测方法的性能特点；最后，运用统计分析方法对实验结果进行整理和分析。
结果与讨论
通过文献综述发现，免疫检测、生物传感器和分子生物学等方法在H. pylori检测中均具有较高的准确性和灵敏度。然而，不同检测方法的性能特点存 在差异。例如，免疫检测方法操作简便、可用于批量检测，但易受交叉反应和样 品中非特异性干扰因素的影响；生物传感器方法具有快速、简便的优点，适用于 临床标本的筛查，
文献综述
自1982年巴里·马歇尔（Barry J. Marshall）和罗宾·沃伦（Robin Warrell）首次分离出幽门螺旋杆菌以来，关于该菌的研究呈指数级增长。早期 的研究主要集中于幽门螺旋杆菌的生物学特性、致病机制和流行病学特征。随着 科学技术的进步，研究者们逐渐开发出更先进的诊断方法和治疗策略，并对该菌 的耐药性和免疫学防治进行了深入探讨。
幽门螺杆菌菌苗及免疫相关问题研究进展
幽门螺杆菌菌苗及免疫相关问题研究进展【摘要】本文总结了幽门螺杆菌菌苗及免疫相关问题研究的最新进展。
在我们介绍了研究背景和研究意义。
在我们详细介绍了幽门螺杆菌菌苗的发展历程、免疫机制研究、疫苗接种策略研究、临床试验进展以及免疫相关问题研究。
结论部分分析了未来展望、研究挑战和研究成果。
本文旨在为幽门螺杆菌相关疾病的预防和治疗提供重要参考，为进一步研究提供指导。
【关键词】幽门螺杆菌菌苗、免疫、研究进展、疫苗接种、临床试验、免疫机制、疫苗策略、免疫相关问题、未来展望、研究挑战、研究成果1. 引言1.1 研究背景幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种革兰氏阴性杆菌，主要寄生在人类胃部，被确认是慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌的主要致病因素之一。
自从1982年Barry Marshall和Robin Warren首次发现幽门螺杆菌后，人们开始关注这种细菌对人体健康的危害。
根据统计数据，全球约有一半以上的人口携带幽门螺杆菌，其中西部国家的感染率更高。
幽门螺杆菌的传播途径主要通过口-手-口、食物、水源以及近距离接触等多种途径。
在很多情况下，感染者并不会出现明显的症状，但长期感染可能会导致各种胃部疾病的发展。
幽门螺杆菌的防治问题一直备受关注。
在过去的几十年里，人们对于幽门螺杆菌的菌苗研发及相关免疫机制的研究取得了许多重要进展。
本文将对幽门螺杆菌菌苗及免疫相关问题的研究进展进行综述，探讨当前研究的热点和趋势，为该领域的进一步发展提供参考。
1.2 研究意义幽门螺杆菌是一种常见的胃部细菌，与胃溃疡、胃癌等消化系统疾病密切相关。
近年来，幽门螺杆菌感染率逐渐增加，给世界各国的公共卫生和医疗系统带来了巨大的负担。
研究幽门螺杆菌菌苗及免疫相关问题具有重要的意义。
通过幽门螺杆菌菌苗的研究和开发，可以有效预防幽门螺杆菌感染，减少相关疾病的发生。
这对于改善人们的健康状况和降低医疗费用具有重要意义。
深入研究免疫机制和疫苗接种策略，有助于提高疫苗的有效性和安全性，为幽门螺杆菌感染的防控提供科学依据。
幽门螺杆菌活载体疫苗的研究进展
幽门螺杆菌活载体疫苗的研究进展罗夙医;吴利先【摘要】@@ 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)被公认为是慢性活动性胃炎、消化性溃疡等疾病发生的主要病因,并与胃腺癌、胃淋巴瘤的发生密切相关,是一级致癌因子[1].虽然HP确切的致病机制尚未完全阐明,但HP必须首先定植于胃粘膜,然后再进一步侵入宿主防御系统,由其毒素的直接作用和诱导的炎症反应等间接作用损伤组织而致病.流行病学调查研究显示,我国幽门螺旋杆菌感染率约为40%～60%,儿童也有相当高的感染率.【期刊名称】《中国人兽共患病学报》【年(卷),期】2011(027)005【总页数】3页(P447-449)【作者】罗夙医;吴利先【作者单位】大理学院基础医学院微生物学及免疫学教研室,大理,671000;大理学院基础医学院微生物学及免疫学教研室,大理,671000【正文语种】中文【中图分类】R379.9幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H P)被公认为是慢性活动性胃炎、消化性溃疡等疾病发生的主要病因,并与胃腺癌、胃淋巴瘤的发生密切相关,是一级致癌因子[1]。
虽然 H P确切的致病机制尚未完全阐明,但 H P必须首先定植于胃粘膜,然后再进一步侵入宿主防御系统,由其毒素的直接作用和诱导的炎症反应等间接作用损伤组织而致病。
流行病学调查研究显示,我国幽门螺旋杆菌感染率约为40%～60%,儿童也有相当高的感染率。
虽然联合化学药物治疗对 H P感染可取得较好的根除率,但也存在菌株耐药、药物副反应、价格昂贵等问题,难以推广。
因此,人们期待 H P疫苗的早日问世。
很多实验证明,减毒菌株能有效激发机体产生免疫应答。
将限制性突变引入减毒菌,可使其变得更安全,所以减毒胞内菌已被许多科研工作者用作载体携带外源抗原,即活载体疫苗[2]。
接种这种重组活疫苗后,能同时获得对病原体本身的防御作用和异源抗原的特异性免疫应答。
因此,在使用多种疫苗载体携带抗原激起黏膜免疫途径的方法中,活菌作为疫苗载体具有相当好的应用和开发前景。
重组幽门螺杆菌疫苗的研究现状
助 蛋 白 （ＵｒｅＩ、ＵｒｅＥ、ＵｒｅＦ、ＵｒｅＧ 和 ＵｒｅＨ）。天 然 蛋 白 相 对 分 子 质 量 为 ５５０ｋｄ，所有 ＨＰ均产 生大 量 的 Ｕｒｅ，其 产 量 占整个 细 菌 蛋 白 的 ６ ，Ｕｒｅ将 尿 素 分 解 为 氨 和 二 氧 化 碳 ，产 生 中 和 酸 的“氨 云 ”，从 而保 护 细 菌 抵 御 胃酸 的破 坏 。 Ｕｒｅ参 与 ＨＰ的 定 居 和 致病 过程 ，是 ＨＰ生 存 所 必 需 因子 ，并 且 尿 素 酶 在 不 同 菌 株 间 有 高 度 的 保 守 性 ，故 Ｕｒｅ将 成 为 ＨＰ的 最 佳 候 选 抗 原 之
文 章 编 号 ：１６７卜８３４８（２００９）０８—０９８４ ０４
幽 门螺 杆 菌 （ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ，ＨＰ）为 定 植 于 人 胃 黏 膜 的一 种 微 需 氧 、螺 旋 状 的革 兰 阴 性 杆 菌 ，已 被 公 认 为 是 慢 性 胃 炎 、胃 十 二指 肠 溃 疡 的 重 要 病 因 ，并 与 胃 癌 、胃 黏膜 相 关 性 淋 巴 样 组 织 （ＭＡＬＴ）淋 巴瘤 的 发 生 密切 相 关 。全 世 界 约有 ５Ｏ 以 上 的人 感 染 ＨＰ，多 数 感 染 者 无 任 何 临 床 症 状 ，约 有 ３Ｏ 的 感 染 者 可 发 展 为慢 性 胃炎 ，约 １Ｏ ～ ２Ｏ％ 的 人 可 发 展 为 消 化 性 溃疡 。此 外 ，还 有 部 分 感 染 者 在 慢 性 活 动 性 胃炎 的 基 础 上 ，可 出现 胃黏 膜 萎 缩 和肠 上 皮 化 生 ，并 有 少 数 人 发 展 为 胃癌 。 目前 常用 的治 疗 方 案 是 抗 生 素 加 质 子 泵 抑 制 剂 或 ／及 铋 剂 的 “三 联 ”、“四联 ”疗 法 ，但 药 物 治 疗 存 在 一 定 的不 良反 应 ，停 药 后 易 复发 ，治疗 费用 较 高 ，患 者 依 从 性 差 及 耐 药 菌 株 的不 断 增 加 等 问题 使 其 发 展受 到 限 制 。 而 免 疫 防治 将 成 为 解 决 这 一 难 题 的 新 途 径 。 １ 抗 原 的选 择 １．１ 全 菌 疫 苗 １９９４年 Ｉ ｅｅ等 用 猫 胃螺 旋 杆 菌 （ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｌｉｓ，Ｈｆ）裂 解 物 加 上 黏膜 佐 剂 霍 乱 毒 素 （ｃｈｏｌｅｒａ ｔｏｘｉｎ，ＣＴ）及 霍乱 毒 素 Ｂ亚 单位 （ｃＴＢ）口服 免 疫 小 鼠 ，然 后 用 Ｈｆ攻 击 免 疫 后小 鼠 ，结 果发 现 ９６ 的小 鼠获 得 了 免 疫 保 护 ，此 实 验 表 明 了 全菌 抗 原 作 为 预 防 性 疫 苗 的可 行 性 。此 外 ，有 人 研 究 了 ＨＰ 全 菌抗 原还 可 以治 疗 ＨＰ长 期 感 染 。 可见 ，应用 全 菌 灭 活 菌 苗 免 疫 动 物能 得 到 明显 的 免疫 保 护 。但 由 于 ＨＰ培 养 条 件 苛 刻 ，耗 时较 长 ，大量 培 养 几 乎 不 可 能 ，且 全 菌粗 制 抗 原 成 分 复 杂 ，虽 然 包括 了大 多 数 ＨＰ保 护 性 抗 原 ，但 存 在 不 良反 应 较 大 、免 疫 效 果 较 差 、易 通 过 交叉 免 疫 导 致 自身 免 疫 性 疾 病 等 缺 点 ，故 不 适 用 于 人体 。用 含 有 一种 或 几 种 已确 定 的 抗 原 构 成 亚 单 位 疫 苗 代 替 全 细胞 灭 活 疫 苗 已 成 为普 遍 趋 势 。 １．２ 重 组 亚 单 位疫 苗 重 组 亚 单 位疫 苗 由于 其 安 全 性 好 和 便 于 工 业 化 大量 生 产 而 成 为 各 种疫 苗 的研 究 重 点 ，目前 关 键 问 题 是 寻 找 有 效 的抗 原 及 抗 原 组 合 。研 究 表 明 ，ＨＰ毒 力 因 子 主 要 有 空 泡 毒 素 （ｖａｃｕｏｌａｔｉｎｇ ｅｙｔｏｔｏｘｉｎ，ＶａｃＡ）、细 胞 毒 素 相 关 蛋 白 Ａ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）、尿 素 酶 、中性 粒 细 胞 激 活 蛋 白 （ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｎａｐ）、黏 附 素 、热 休 克 蛋 白 等 ，它 们 是 引 起 人类 胃部 严 重 疾 病 的 主 要致 病 因素 ，也 是 制 备 疫 苗 的 重 要 候 选 抗原 ，其 中 研 究较 多 的是 尿 素 酶 及 其 亚单 位 抗 原 。 １．２．１ 尿 素 酶 （ｕｒｅａｓｅ，Ｕｒｅ） ＨＰ 的 尿 素 酶 基 因 由 ７个 基 因 组 成 一基 因族 ，编 码 ＵｒｅＡ 和 ＵｒｅＢ两 个 结 构 亚 单 位 和 ５个 辅
幽门螺杆菌疫苗研究进展
疫 苗 的研 究 也 取 得 长 足 进 步 。
１ 接 种 方 式
Ｈ． ｙｏ ｉ 一 性定 居 于 胃 粘 膜上 皮 细 胞 表 面 ，因 ｐ ｌｒ 专
的疗 法治 疗Ｈ ｙｏ／目 ｐ ／ｒｆ关疾 病取 得 了很 好 的疗 效 ，但 是 ）
由于 细 菌 耐 药 性 的 日益 严 重 、费 用 和 患者 依 从 性等 问 题 而 面 临 严 峻 的挑 战 ；而 且 根 除 细 菌 的 疗 法 只是 感 染
而 普 遍 认 为 粘 膜 免 疫 能 够 很 好 地预 防 和 治疗 Ｈ． ｌｒ ｐｙｏ ｉ
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÷ 幽 门螺杆 菌是 各种 消化 性 胃炎、 胃溃 疡 、 胃癌 和ＭＡＬ 淋 巴瘤 的主要 致病 Ｔ ｊ 因素 ，在 人群 中感 染率较 高 ，世 界卫 生组 织 已将 其列 为 Ｉ类致癌 因子 。 目前 对 ；Ｈ． ｏ Ｐ ｌ ｒ的联合 药物治 疗 由于费用 昂贵 、病人依 从性 差 、抗 生素耐 药等原 因受 ； 到一定 限制 ，为 了有效控制Ｈ． ｒｏｉ 染 ，疫苗的研发逐 渐成 为１． ｒｏｉ 究领 ｐ ｒ ｉ 感 ４ｐ ｒ ｉ 研 ； 域的热点 ，疫苗接种是 防治Ｈｌ ｒ ｒ感 染最有 前景的方 法。本文综述 了Ｈ＿ ｒｏｉ： ｉ ｉ ｐｏ ｐ ｒ ｉ
及 Ｈ． ｙｏ ｉ 因 组 、 蛋 白 质 组 研 究 的 深 入 ， Ｈ． ｙｏ ｉ ｐ ｌｒ 基 ｐ ／ｒ
2024幽门螺杆菌领域近十年临床研究进展
2024幽门螺杆菌领域近十年临床研究进展幽门螺杆菌(Helicobacter pylori , H. pylori)感染及其相关疾病(胃癌、消化性溃疡、消的良症状、慢性萎缩性胃炎/肠上皮化生等)是全球重要的卫生健康问题，尤其在我国H. pylori高感染率地区，影响人群广泛，消耗大量医疗资源，严重威胁国民健康。
过去十年间，国内外在H. pylori 领域取得了一系列研究进展,聚焦在多个研究热点。
一、近十年的研究进展(-)经验性根除治疗锁剂四联方案仍然是国内外H. pylori感染根除治疗的主要推荐方案，世界各国和地区由于H. pylori菌株耐药率的不同、药物可获得性的差异等因素，抗生素的选择侧重存在区别。
相关研究显示，了解大环内酯类、e 诺朗类以及硝基咪嗖类抗生素的既往用药史，有利于更合理地选择根除治疗药物。
全剂量甲硝理通过增加用药频率和剂量，能够有效地提高甲硝理的实际根除疗效。
根据我国相关法规，映喃嗖酶仅能用于难以根除的H. pylori感染患者治疗中。
曾经广受关注的非统剂四联方案，包括序贯方案、伴同方案和杂合方案, 由于我国大部分地区克拉霉素和甲硝嗖的双耐药率较高(超过15% ),未显示出满意的根除疗效；而且该方案不符合目前减少抗生素不合理使用的用药理念，因此未被我国最新的H. pylori感染根除治疗指南所推荐。
双联方案近期备受瞩目，其利用药代动力学、药效学以及药物基因组学等原理，将阿莫西林的杀菌效果进行了充分的优化，获得了不劣于锌剂四联方案的根除疗效和依从性，以及更佳的安全性，同时有效地减少了高耐药抗生素的使用，因此被我国最新的H. pylori感染根除治疗指南所推荐使用。
新的可用于H. pylori感染根除治疗的药物不断出现，比如头徇映辛用于替代阿莫西林在青霉素过敏患者中的使用；经典四环素难以获得情况下可以考虑使用半合成四环素米诺环素进行替代治疗；钾离子通道酸阻滞剂能够获得比常规质子泵抑制剂更强、更快和更稳定的胃酸抑制效果，可以通过增加抗生素的生物利用度、提高H. pylori菌株对抗生素的敏感性等机制，进一步提高根除疗效。
幽门螺杆菌疫苗研究进展
使小 鼠获 得 免 疫 保 护 至少 需 要 ５ ｇ的 Ｕｒ。Ｂａ — ｖ ｅ ｌ ｎ ｃ ａｄ等 （１ ｈｒ ６用抗 Ｕｒ 的 单 克 隆 抗 体 孵 育 猫 螺 杆 菌 ， 出
及抗原组合 。
２ １ 尿 素 酶 （ ｅｓ ， ｅ ． Ｕｒａｅ Ｕｒ）
癌 、 膜 相 关 性 淋 巴 瘤 等 疾 病 ， ＨＯ 癌 症 中 心 于 粘 Ｗ １９ ９ ４年 宣 布 Ｈｐ为 第 一 类 致 癌 因 子 … 。根 除 Ｈｐ感 染 可 以降 低 胃癌 的 发 病 率 与 死 亡 率 。 临床 治 疗 Ｈｐ
维普资讯
展 ２０ ０ ２年 第 ３ ０卷 第 ３
５ ３
幽 门 螺 杆 菌 疫 苗 研 究 进 展
衣 作 安 综述 陈 翠 萍 审校
（ 中国预 防 医 学科 学 院病 毒 学研 究所 病 毒 基 因工 程 国 家 重 点 实验 室 ， 京 北
摘
１０５ ） ０ ０ ２
会发展为慢性 胃炎 、 二 指 肠肠 炎 、 化性 溃 疡 、 十 消 胃
免疫 原 性 弱 的缺 点 ， 能 激 发 有 效 的 体 液 和 细 胞 免 不
疫， 当机 体 再 次 感 染 Ｈｐ时 ， 能 产 生 有 效 的免 疫 反 不 应 将 之 清 除 ， 此 现 在 主 要 致 力 于 寻 找 有 效 的抗 原 因
果 优 于单 一 抗 原 疫 苗 。但 由 于 ＨＰ培 养 条 件 苛 刻 ， 费 时长 ， 本 高 ， 量 培 养 几 乎 不 可 能 ， 且 粗 制 抗 成 大 而
原 含 有 较 多 的 蛋 白 成 分 ， 中 很 多 蛋 白 的 功 能 尚未 其 明 确 ， 分 蛋 白可 能 与 机 体 发 生 免 疫 病 理 反 应 ， 部 应用 后 副 反 应 大 ， 以 目前 这 方 面 的 研 究 进 展 不 大 。 所
幽门螺杆菌疫苗相关研究进展
幽门螺杆菌疫苗相关研究进展
杨钰欣;李丹丹
【期刊名称】《中国免疫学杂志》
【年(卷),期】2012(028)005
【摘要】@@ 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是定植于人胃内的革兰
氏阴性螺形杆菌,为微需氧菌,营养要求较高.幽门螺杆菌感染是人类最常见的传染病之一.在发展中国家,近80%未满10岁的儿童和超过90%的成年人被感染[1,2].它
能导致慢性胃炎,十二指肠和胃溃疡,并且是导致胃癌的一个重要因子.除此之
外,H.pylori还是胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤发展的一个重要因素[3].目前临床治疗尚以三联疗法为主.但药物存在副作用,且根除率在逐年下降,无法达到群体防治的效果.所以,研制H.pylori疫苗在预防和控制感染方面显得尤为重要.据文献报道,国内
外有关H.pylori疫苗的研究主要包括:H.pylori疫苗的构建、免疫途径、免疫佐剂、递送系统、Hp疫苗的免疫机制等.本文在研究人员对幽门螺杆菌疫苗及相关问题研究的基础上,作一综述.
【总页数】3页(P478-480)
【作者】杨钰欣;李丹丹
【作者单位】遵义医学院微生物学教研室,遵义563003;遵义医学院微生物学教研室,遵义563003
【正文语种】中文
【中图分类】R392.9
【相关文献】
1.表达幽门螺杆菌NAP蛋白的减毒沙门疫苗菌株预防幽门螺杆菌感染
2.幽门螺杆菌中性粒细胞激活蛋白C-末端区域疫苗治疗小鼠幽门螺杆菌感染
3.幽门螺杆菌黏唾液酸黏附素疫苗治疗小鼠幽门螺杆菌感染
4.幽门螺杆菌与胃外疾病的相关研究进展
5.以源于幽门螺杆菌尿素酶的重组抗原作为幽门螺杆菌相关疾病的疫苗
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幽门螺杆菌的研究进展及检测方法
幽门螺杆菌的研究进展及检测方法摘要】幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）是许多慢性消化道疾病发生发展的一个重要致病因子，快速、灵敏、特异的检查方法是诊断ＨＰ感染和临床疗效评价的关键。
本文就Ｈｐ的生物学特征、致病机制、流行病学特征、耐药性问题及检测方法等的研究进展作一综述。
【关键词】幽门螺杆菌检测方法研究进展幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ，Ｈｐ）是一种革兰阴性微需氧杆菌。
２００５年的诺贝尔生理学和医学奖获得者Ｗａｒｒｅｎ及Ｍａｒｓｈａｌｌ在１９７９年从慢性胃炎病人的胃镜活检标本中分离出Ｈｐ以来，受到国内外医学界众多学者的高度关注。
Ｈｐ感染呈全球性分布，Ｈｐ和一些上消化道疾病发生有紧密联系［１］，是慢性胃炎、胃十二指肠溃疡的重要致病因素，与胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤发生密切相关，世界卫生组织已将其列为一类致病因子。
现就其研究进展做一综述。
１生物学特征［２］Ｈｐ是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，有１～２个微小弯曲，菌体长２～４μｍ，宽０．５～１．０μｍ，只有一条环状染色体。
１９９７年底已成对Ｈｐ基因组全序列测定，其中约２／３的基因可以在基因数据库查到功能基因，并可推测其可能的生物学功能，１／５的基因功能未知，１／４的基因为Ｈｐ特有基因。
细菌常排列成Ｓ形或海鸥状、革兰染色阴性。
电子显微镜下菌体一端或两端可有多跟带鞘鞭毛，运动活泼，通常在黏液层下面，黏膜上皮表面，在胃小凹内及腺腔内，呈不均匀的集团状分布。
微需氧，生长时需二氧化碳，营养要求高，培养时需动物血清或血液，最适生长温度３７℃，ＰＨ值为６～８时繁殖最为活跃，另外还需一定湿度（相对湿度９８％），培养３～６天可见针尖状无色透明菌落。
过氧化氢酶和氧化酶阳性，尿素酶丰富，可迅速分解尿素释放氨，是鉴定该菌的主要依据之一。
２致病机制Ｈｐ感染率在不同人群中各不相同，Ｈｐ感染后临床结局的多样性提示了其致病机制的复杂性，Ｈｐ致病机制包括：Ｈｐ的定植、毒素引起的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤以及Ｈｐ感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌异常等［３］，涉及炎症、免疫、泌酸、氧化等多方面，有毒力因子、细胞因子、自由基、毒力基因等多种Ｈｐ致病因子参与。
口服重组幽门螺杆菌疫苗研制成功等
口服重组幽门螺杆菌疫苗研制成功等作者：来源：《家庭医学》2009年第07期口服重组幽门螺杆菌疫苗研制成功据国家科技部公布的消息，由第三军医大学邹全明教授领衔的科研团队，历经15年的攻关，在世界上率先研制成功口服重组幽门螺杆菌疫苗，日前已获得国家食品药品监督管理局颁发的国家一类新药证书，是一项具有完全自主知识产权的新发明。
幽门螺杆菌是引起慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤等多种上消化道疾病的罪魁祸首，而且与胃癌密切相关，被世界卫生组织列为一类致癌因子。
据分析，我国幽门螺杆菌感染者超过6亿，每年导致胃癌死亡约20万人。
如何预防和根治幽门螺杆菌对人体的危害，一直是国际医学界的难题。
邹全明教授等人通过采用基因工程技术，在世界上最先完成了幽门螺杆菌Ⅲ期临床试验，有超过5 000人受试。
研究结果表明，该疫苗具有良好的安全性，预防幽门螺杆菌的保护率为72.1％。
专家介绍，这一研究成果对预防和控制幽门螺杆菌感染具有重大意义，标志着我国原创性疫苗研究取得重大突破，对今后新型疫苗的研发具有借鉴意义。
目前，有关后续研发工作已列入国家“重大新药创制”科技专项。
心肺复苏省略人工呼吸环节在最近召开的第14届中国心律学论坛新闻发布会上，与会专家一致建议心肺复苏急救省略人工呼吸环节，改用单纯胸外按压复苏技术，以提高复苏成功率。
心肺复苏是针对呼吸、心跳停止的急症危重患者所采取的抢救措施。
经典的心肺复苏方法是每做15次胸外按压，交替进行2次口对口的人工呼吸。
但近年来多项研究证实，在心肺复苏过程中，正确有效的胸外按压尤其重要。
通过正确的胸外按压，可以保证重要脏器，特别是大脑的供氧，达到人工呼吸的效果。
正常人呼吸时肺的潮气量在500毫升左右，而有效的胸外按压可以使肺进气量达到300-400毫升，基本可以维持人体的氧需求，因此人工呼吸可以省略。
同时，人工呼吸方法不容易掌握，反而会延误实施胸外按压。
美国研究显示，单纯胸外按压复苏成功率为57％，经典心肺复苏的成功率仅为20％。
幽门螺杆菌疫苗递送系统的研究进展
幽门螺杆菌疫苗递送系统的研究进展
孙红武;刘唯;邹全明
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2009(36)6
【摘要】幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、胃和十二指肠溃疡、胃肠癌等消化道疾病的主要病因.目前疫苗已成为控制幽门螺杆菌感染的一种有效手段,但需一定的递送系统才能发挥出预期药效.因此,疫苗递送系统成为近年来研究活跃的领域之一.本文总结了近年来幽门螺杆菌疫苗递送系统的研究进展,并主要对微粒、脂质体、冻干粉、复乳及凝胶、纳米疫苗等方面的研究进行综述.
【总页数】4页(P431-434)
【作者】孙红武;刘唯;邹全明
【作者单位】国家免疫制品工程技术研究中心/第三军医大学医学检验暨药学院微生物及生化药学教研室,重庆,400038;国家免疫制品工程技术研究中心/第三军医大学医学检验暨药学院微生物及生化药学教研室,重庆,400038;国家免疫制品工程技术研究中心/第三军医大学医学检验暨药学院微生物及生化药学教研室,重
庆,400038
【正文语种】中文
【中图分类】R186.9;R943.42;R975
【相关文献】
1.细菌菌蜕DNA疫苗递送系统研究进展 [J], 温晶;寇志华
2.基于脂质体的mRNA疫苗递送系统研究进展 [J], 黄慧媛; 苗明三; 朱艳慧; 任晋; 杨静; 王升启
3.基于非病毒载体的mRNA疫苗递送系统研究进展 [J], 左青婷;熊文碧
4.渔用口服疫苗递送系统的研究进展 [J], 袁高亮;朱雷;孔祥会
5.mRNA疫苗纳米递送系统研究进展及监管考量 [J], 刘朋;丁力承;朱娟
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综述幽门螺杆菌疫苗的研究进展摘要: 幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, HP)是一种革兰氏阴性螺旋杆菌，能够导致胃炎、胃和十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴瘤和胃癌。
1994年，和HP被世界卫生组织（ＷＨＯ）列为Ⅰ类致癌原。
此外,ＨP还与糖尿病、冠心病、血小板减少性紫癜等一些肠道外疾病有重要关系。
目前ＨP感染的主要治疗方案是联合应用质子泵抑制剂、铋剂和抗生素的三联疗法，杀灭细菌效率超过９０％。
但是，这种治疗方案仍存在以下问题：药物疗法副作用较多，如口腔异味、腹痛、恶心、呕吐等；抗生素耐药菌株的不断增多；对于发展中国家感染人群来说治疗费用相对昂贵等。
免疫接种有望成为预防ＨP感染最有效最经济的方法(1)。
近年来,HP感染呈上升趋势,有效疫苗的研制是根除HP的最简单、经济、快捷的手段。
随着疫苗研究的深入,诸如灭活全菌疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、DNA疫苗及缓释疫苗等相继问世,其优、缺点也比较明显。
本文对以上几种疫苗的研究进展作一综述。
关键词：幽门螺杆菌疫苗一. 研究幽门螺杆菌疫苗的迫切性早在1994年,WHO就已将幽门螺杆菌(Heli-cobacterpylori,HP)确认为一级致癌因子,但长期以来对HP感染的药物治疗一直受到治愈率低、费用昂贵、病人依从性差及耐药菌株出现等诸多因素的制约,使现阶段全球感染人数仍呈上升趋势。
HP疫苗的研制和应用对有效控制及降低HP感染率、发病率会起到举足轻重的作用(2)。
二．Hpylori疫苗开发策略由于Hpylori仅感染胃上皮细胞表面,它们的发病由病原菌的粘附、定居和繁殖所决定,其感染局限于循环抗体难以达到的地方。
因此,这类疫苗应主要着眼于产生分泌性抗体,阻止细菌对胃粘膜上皮细胞的粘附。
这种疫苗以经血循环途径给予通常是无效的,疫苗只是通过与感染相同的途径给予,才能在通常的感染部位诱导出足够的分泌型抗体。
疫苗接种应能诱导针对大量表面蛋白的强烈的粘膜免疫应答。
而疫苗引起的免疫主要针对H pylori开始粘附过程的关键性抗原结构,即阻断Hpylori在胃粘膜的粘附。
Hpylori的毒力因子有许多种,如尿素酶、热休克蛋白、VacA、CagA、过氧化氢酶等,从理论上讲,不大可能运用“减法”策略研制一种成功的减毒疫苗,因此, “加法”策略是Hpylori疫苗研究过程中应用的最佳选择。
由此可见,Hpylori疫苗开发策略必须建立在经充分鉴定的、高度保守的纯化抗原上,并能诱导有效的粘膜免疫应答。
三. 幽门螺杆菌疫苗的进展1.HP全菌灭活菌苗Czinn和Nedrud首先证实Hpylori全菌蛋白抗原联合霍乱毒素(Cholera Toxin,CT)可预防小鼠和雪貂感染Hpylori,并表明预防性疫苗与胃肠道IgG和IgA反应有关。
1999年Goto等用超声处理的H pylori悉尼株全菌抗原+CT口服接种C57BL/6小鼠,取胃组织做细菌培养和组织学检测,结果被免疫小鼠Hpylori定植减少90-100%,粘膜组织的Hpylori特异性IgA抗体水平显著升高;然而,免疫组与对照组相比出现了更严重的胃炎,以明显的单核细胞浸润为特征。
Doidge等首次提出Hpylori全菌超声物作为治疗性疫苗的可行性。
他们用Hpylori超声破碎物加CT治疗感染Hpylori的小鼠,根治率达90%。
Ghiara等用Hpylori细胞超声物加去毒LT(LTK63)治疗小鼠Hpylori相关慢性胃炎,根治率50%。
这些研究均是针对短期内感染Hpylori的治疗效果。
最近,Ikewaki等的研究表明H pylori全菌抗原还可以治疗Hpylori长期感染。
因为使用全菌抗原存在因交叉反应引起的一系列不良反应的可能性。
因此,Hpylori疫苗的后期研究主要集中在寻找有效、安全的保护性抗原上,其中保护效果比较理想的要数尿素酶（3）。
2. 亚单位疫苗(1) 热休克蛋白由于Hpylori的毒力因子尚不完全清楚，已发现的有许多种，因此，“加法”策略(组分苗或基因工程亚单位苗)在Hpylori疫苗的研究过程是最佳选择。
随着Hpylori全基因序列的公布，以及分子克隆技术的日臻成熟，Hpylori疫苗保护性抗原的制备已由组分提取转向基因工程亚单位疫苗的研制。
利用基因工程的方法获得抗原具有诸多优点:高效、经济、无毒、快速、避免Hpylori培养的繁琐过程、便于大量生产等，因此基因工程亚单位疫苗已经成为Hpylori疫苗研究的主要方向。
HsPA是HsP的主要功能单位，具有免疫原性且位于细菌表面，相对保守，有望成为Hpylori亚单位疫苗的重要组分之一。
现已成功构建了郑州分离Hpylori菌株MEL-HP27和国际标准菌株NCTCI1637hsPA基因的重组质粒。
测序结果显示hsPA基因全长为357bp，编码118个氨基酸的肤链，其中NCTCll637hsPA基因序列与Genbank上完全一致，说明本研究的克隆基因具有相当高的保真性。
利用生物学软件对HpyloriMEL-HP27菌株的hsPA基因序列与GenBank公布的4株Hpylori相应基因序列进行比较，同源性在95.20%-97. 48%，与国内其他学者的比较结果相似。
但由于氨基酸简并行的存在，MEL一HP27与GenBank公布的4株HpyloriHsPA的氨基酸序列同源性在95.76%-97. 46%。
而且，MELHP27的HspAC一端8个组氨酸残基未发生改变，这一特殊结构为下一步HsPA蛋白的准确表达以及其免疫学活性的研究提供了保证（4）。
(2). 脲酶尿素酶(urease，ure)的主要活性部分位于Hpylori胞膜表面，在Hpylori菌体蛋白中含量丰富(占Hpylori可溶性蛋白总量的6%)，广泛表达和高度保守。
此外，它的大分子量和颗粒结构有利于私膜免疫接种，具有高度的免疫原性，可以引起强烈的免疫应答。
ure具有ureA 和ureB两个亚单位，两个亚单位均有免疫原性和免疫保护性，但ureB 的作用强于ureA。
因此,ureB分子是重要的H.Pylori候选疫苗抗原(5)。
热休克蛋白A亚单位(heat shock protein subunit A, HspA)与尿素酶B亚单位(urease subunit B, UreB)的协同作用在Marchetti等的实验里得到了证实。
构建的HspA-UreB融合蛋白已被证实具有良好的免疫原性和免疫反应性,HspA-UreB联合抗原作为幽门螺杆菌疫苗的候选抗原应具有广阔的应用前景（6）。
对HP HspA-UreB融合蛋白在不同条件下诱导表达的情况进行了探索,确定了该融合蛋白合适的表达条件。
研究结果表明,在相同温度和培养基中,诱导表达的效率取决于诱导剂的浓度和诱导时间,不同的培养基中,适宜的诱导剂浓度也不同。
从目的蛋白在全菌蛋白中的含量上看,温度为37℃时, LB培养基中, 0〃3 mmol〃L-1的IPTG浓度诱导5h时融合蛋白的含量最高为21.51%;而在25℃时,以在SOC培养基中, 1.0 mmol〃L-1的IPTG浓度诱导8 h时融合蛋白的含量最高为17.28%。
但从可溶性蛋白表达量的角度考虑, HspA-UreB融合蛋白在后者超声破碎上清中含量达34.58%,可溶性蛋白的产量无论是在绝对量上,还是在相对量上均高于其他条件下的产量,这就说明25℃时,在SOC培养基中较为有效地抑制了折叠中间体的形成,提高了表达系统表达可溶性蛋白的产量。
另外,在相同条件下, LB培养基中,葡萄糖含量越高目的蛋白表达量越低,这可能与葡萄糖的存在对目的蛋白的表达有抑制作用有关。
对诱导表达的全菌蛋白做Westernblotting鉴定,结果在预测的相对分子量(82100)处得到了特异的反应带,从而证实目的蛋白具有良好的免疫学活性,可以作为候选抗原进一步应用于HP疫苗和诊断性抗原的研制中（7）。
3. 载体疫苗及佐剂的研究蛋白疫苗的制备步骤繁琐,费时费力,而且需加以佐剂才能发挥较好的免疫效力,在口服给药免疫过程中还不可避免地被胃酸及胃蛋白酶破坏,从而造成大量的疫苗有效成分丧失。
经过对载体疫苗的研究,发现其因诸多优点而越来越受到人们的重视:现研究的有：减毒沙门菌载体疫苗、大肠杆菌载体疫苗、病毒载体疫苗。
Hpylori通常是胃黏膜组织的局部感染,其抗感染能力取决于粘膜免疫力,这决定了口服Hpylori疫苗是最有效的免疫途径。
虽然单独口服保护性抗原也具有一定的免疫原性和免疫效应,但实验已证明辅以佐剂能增强免疫效果。
较理想的黏膜佐剂应该高效、安全,能激活黏膜免疫系统,在其存在的情况下抗原经黏膜供给可引发抗原特异性全身和黏膜的体液和细胞介导的免疫应答,同时能避免诱导黏膜耐受。
目前,CT和LT两种肠毒素被认为是最有效的黏膜佐剂,但是它们的毒性限制了在人体的使用。
利用基因工程构建的LT无毒衍生物突变体能够弥补这样的不足,LT第63位氨基酸突变,使丝氨酸改变为赖氨酸,使得LTA失去NAD蛋白结合位点,经研究证实为无毒且具有较强的免疫原性和佐剂性。
研究免疫实验动物时,选用了在大肠杆菌中表达和纯化出大肠杆菌不耐热肠毒素无毒突变体mLT63融合蛋白作为免疫佐剂。
国内外的一些研究表明,Hpylori黏附素中的一些蛋白成分具有良好的抗原活性,可诱导出很强的菌株特异性免疫反应,其中Hpylori黏附素A(Hpyloriadhesion A,HpaA)由HpaA基因编码,为细菌鞭毛鞘膜蛋白,几乎存在于所有临床分离Hpylori菌株的表面,是该菌的主要黏附因子,且氨基酸序列高度保守,动物实验已证明HpaA是Hpylori定植的必要因子,基本符合理想保护性抗原的要求。
用纯化的HpaA蛋白经背部皮下和腹腔注射免疫实验小鼠,ELISA、Westen blot方法检测和评价免疫小鼠血清中相应抗体,表明纯化蛋白具有良好的免疫原性和免疫反应性。
采用纯化后的HpaA蛋白联合黏膜免疫佐剂mLT63灌胃免疫小鼠,Hpylori攻击感染后,评价免疫保护效果。
研究结果发现抗原免疫实验组之间保护率差异不具有统计学意义,提示HpaA和传统的UreB抗原免疫保护效果相当,均高于实验对照组,差异具有统计学意义。
HpaA蛋白能够显著减少Hpylori在小鼠胃内的定植,产生了一定的免疫保护性,为研究幽门螺杆菌疫苗筛选免疫保护性蛋白提供了有意义的依据(8)。
4、双价疫苗(1) 幽门螺杆菌UreB与Omp11双价疫苗近年来研究者发现了多种幽门螺杆菌(Helico-bacter pylor,i Hp)的有效保护性抗原成分,如UreB、Omp、Hsp、NAP等,其中尿素酶、外膜蛋白等是人们研究的焦点。
已有大量研究证实UreB有较好的免疫保护效果,而且已有研究将UreB疫苗制剂进入到二期临床试验。