ALK全程管理

Brigatinib(AP26113)
• Brigatinib对 ALK 重排和克唑替尼耐药突变均具有临床前活性。R. Rosell教授汇报的Ⅰ/Ⅱ期单臂开放标签的多中心研究(n=137)中6，既 往接受克唑替尼治疗的、可评价的ALK阳性NSCLC患者(n=70)ORR为 71%，中位无进展生存(PFS)期为13.4个月。brigatinib治疗克唑替尼耐 药的患者有一定的抗肿瘤活性;未接受克唑替尼治疗的ALK阳性 NSCLC患者ORR为100%，包括患者基线有脑转移(可测量病灶的患者 中颅内ORR为53%)。
• ceritinib的获得性耐药机制，目前认为包括基因突变、致癌旁路及药代 动力学逃逸等，这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。
Alectinib
• Alectinib，二代ALK-TKI，可透过血脑屏障，拥有极好的的CNS渗透性 ，其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍，且可抑制大多数克唑替尼耐 药的ALK突变。2016年JCO的II期，经一线TKI治疗的ALK重排患者应用 Alectinib， ORR为50%，中位缓解持续时间是11.2月。备受关注的是 Alectinib在CNS作用：在35例基线可测量的CNS转移灶患者中，CNS ORR为57%。在23例基线存在CNS转移灶且前期未经放疗的患者中，10 例（43%）达到了CNS CR。在治疗的第12个月，33名患者（24.8%） CNS进展，43名患者（33.2%）非CNS进展，随着时间的推移，非CNS较 CNS更早出现进展发生率的升高，而死亡累计发生率升高速度显著低于 其他事件。提示Alectinib在治疗ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期 非小细胞肺癌（包括存在脑转移）效果显著且耐受性良好，有望为该类 患者提供更优的治疗选择。
在全程管理中，关注靶向药的PFS，还要个体化 治疗，强调再活检的重要性，合理安排TKI用药 。
ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理
Lorlatinib（PF-06463922）
• Lorlatinib是多靶点的ALK和ROS1抑制剂，为第三代 ALK抑制剂正处于临床研究阶段，相比现有的ALK抑 制剂，其潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对 TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括克唑替尼、 艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型（如 G1202R突变）
二、一线用药：克唑替尼
✓ 克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的 ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。
✓ 3期RCT研究包括PROFILE 1014，PROFILE 1007， PROFILE 1029已有充足证据表明：克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线 治疗中均优于化疗治疗，无进展生存期得到显著延长。
✓ 中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后 ，继续克唑替尼，后续化疗
理想世界
• 克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者， 可以选用二代ALK基因抑制剂，如色瑞 替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP26113)及 三代Lorlatinib（PF-06463922）。究竟哪 一个位点应选用哪种二代抑制剂，建议 再活检，并根据基因状态（所谓的“守 门基因突变”是指耐药位点还是产生在 ALK基因上）选择相应的TKI，但需要更 多的证据支持
三、克唑替尼耐药机制
• 克唑替尼的应用显著改善了ALK重排 NSCLC患者预后，ORR达60%，PFS达8 个月-10个月，总生存期显著延长。
• 尽管获益明显，但在1-2年内出现对克唑 替尼耐药，CNS复发进展较为常见。
• 克唑替尼耐药机制非常复杂，已经发现 的耐药机制有以下几种。
• 1、继发性耐药突变 ALK重排患者出现继发性耐药，28-49%归因于ALK继发性 耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、 L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N 等。数量上微占优势的是L1196M，它是一种类似于T790M的看家基因。ALK 融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现的，随 后在对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加，约占616%。
四、克服耐药：与肿瘤克隆进化的斗争
1、现实世界的选择 ✓ 从EGFR-TKI耐药的全程管理中，很多患者即
使RECIST评估进展，但仍能从TKI的继续治疗 中获益。 局部进展患者，局部治疗的同时，继 续使用TKI能取得较长的二次PFS。 ✓ 在ALK阳性患者， 2013年Annual of Oncology 的一篇回顾性分析提示，RECIST评估进展后 的ALK阳性患者，继续使用克唑替尼能带来生 存的获益，其中继续服药组OS为29.6个月优于 停药组。
• 2、 驱动基因转换 当使用克唑替尼阻断ALK通路时，肿瘤细胞会通过激活其他 信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼耐药。 最 为常见的是EGFR突变或磷酸化（30-35%）、c-KIT扩增（10%）及KRAS及其 他基因突变（5%）。
• 3、肿瘤异质性 NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患 者而言， 约5%耐药机理未明，异质性可能是解释之一。
ALK重排晚期非小细胞肺癌的全 程管理
一、背景
✓ ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟 的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。
✓ 一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET 扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。 克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以CNS 进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳
• 2016年ASCO报道，lorlatinib对ALK重排的脑转移患者 显示了很好的疗效（ORR为31%），在100mg qd剂量 组时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现lorlatinib 能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，CSF/血浆 浓度比在61%-90%。剂量爬坡研究确定了lorlatinib 100mg qd可以耐受，Ⅱ期研究正在进行中，期待更令 人兴奋的结果。
✓ 目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种：荧光原位杂 交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针 对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。2015年06月12日 FDA批准Ventana ALK(克隆号：D5F3)伴随诊断（Ventana Iinib及Ceritinib已得到FDA批准的，而二代Brigatinib及三代 lorlatinib正处于临床研究阶段。
✓ ALK-TKI耐药机理则较复杂，守门基因突变是常见的耐药机制 L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI 可克服，然而 二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药，lorlatinb（PF06463922）则对G1202A显示较好的疗效。
、
总结
2007年发现ALK重排靶点，到目前已经获批3个 靶向药物，晚期ALK阳性NSCLC患者的OS可延 长到4年多
一代药物耐药以后，已批准上市的二代ceritinib 及Alectinib，及正在研发的Brigatinib及Lorlatinib 都有超过50%的缓解率，且对中枢神经转移均较 一代TKI有更好的控制率，Lorlatinib对继发耐药 靶点有一个更广泛的抑制，透过血脑屏障能力更 强
赵琼教授在CSCO分享了ALK阳性 NSCLC患者长期生存的挑战
克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的 治疗策略包括以下3种：
✓ 继续克唑替尼或加局部治疗；换二代TKI；改 为化疗。赵教授对三种模型PFS分析，首次进 展后，使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代 ALK抑制剂约为6.9个月。而继续克唑替尼±局 部治疗的PFS为4.5个月，二次进展后，再使用 二代ALK抑制剂或化疗，可使患者预估的PFS 达到20.9-22.7个月，
• 2016 ASCO的II 期试验（ALTA），入组crizoitnib耐药且未接受其他 ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC，Brigatinib分两个剂量组： 90 mg qd（A组）或90 mg qd 7天后180 mg qd（B组）。222名患者入 组（A/B组，n=112/n=110）：两组的ORR分别为46%和54%；中位 PFS分别获得了8.8个月和11.1个月的，对比之前色瑞替尼（mPFS， 6.9m）和艾乐替尼（mPFS，8.9m）用于克唑替尼耐药患者中的数据 ，Brigatinib似乎更优。值得期待的是，Brigatinib对比克唑替尼用于初 治晚期ALK+NSCLC患者一线治疗的III期研究ALTA-1L已经启动。
• 2016年ASCO J-ALEX研究结果提示：Alectinib组和克唑替尼组的ORR分 别为91.6%和78.9%；中位PFS分别为未达到（95%CI：20.3-未达到）和 10.2月。 据统计，Alectinib的PFS可能超过24.3m， Alectinib有潜力成为 ALK阳性患者的标准一线
3、新一代ALK-TKI疗效分析 ceritinib，LDK378
• 色瑞替尼是二代ALK-TKI， 在体内试验中可通过血脑屏障，且在克唑 替尼耐药患者中仍具有临床疗效。
• 2016年lancet oncology的I期临床研究（ASCEND-1）4，结果提示 ceritinib在曾接受过克唑替尼的ALK重排患者，可获得持续性的全身 缓解及颅内病灶控制， 83名未经ALK-抑制剂治疗的患者中，ORR达 72%，163名已接受过ALK-抑制剂治疗的患者中， ORR为56%。未经 ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月，ALK抑制剂经治组 为8.3个月。 未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18.4个月，ALK抑制 剂经治疗组为6.9个月。ceritinib在ALK重排患者，即使是一代TKI进展 ，仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制。