第19章 免疫缺陷病(2013)

Chronic viral infection in respiratory tract MHC-II derangements (Bare lymphocyte syndrome, BLS)
Gene derangement in C II TA, RFX5, or RFXAP DTH, little Ab to TD-Ag, susceptibility to virus
鸟嘌呤 鸟苷
脱氧鸟苷
dGMP
dGDP
dATP 抑制核苷酸还原酶
dGTP
T、B 细胞增殖障碍
四、Complement system deficiency
发病机制：补体固有成分、调节因子、补体受体缺陷导致疾 病（遗传性血管神经性水肿、阵发性夜间血红蛋白尿）
Hereditary angioedema C1-INH deficiency
主要导致CD4 +T细胞数量的减少和功能缺陷，引起以细胞 免疫为主的免疫功能严重障碍。
1、HIV侵入免疫细胞的机制
2、HIV损伤免疫细胞的机制
（1） CD4+T细胞 HIV感染导致CD4+T细胞减少、功能改变：
A）HIV直接杀伤靶细胞 1）引起细胞膜损伤 2）抑制细胞膜磷脂合成 3）感染CD4+T细胞表达gp120与未感染CD4分子结合，导致CD4+T细胞融合加速死亡。 4）病毒增殖时产生物质干扰靶细胞代谢。 5） HIV感染骨髓CD34 +前体细胞。
（四）临床分期及免疫学特征
（1）HIV感染急性期 （2）潜伏期 （3）症状期 （4）典型AIDS发病期
（五）免疫学诊断
1、HIV抗原检测 2、抗HIV抗体检测 3、CD4+T细胞计数 （六）AIDS的预防和治疗 预防：宣传教育，控制并切断传播途径，防治医院交叉感染， 加强个人防护，接种疫苗。 治疗：核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂
① X-linked SCID, XSCID
② Autosomal recessive heredity SCID
other combined immunodeficiency diseases
MHC-I derangements
Mutation of TAP gene Endogenous Ag can’t be transported on endoplasmic reticulum
PIDD是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障 碍而致免疫功能不全引起的疾病。
分类： 特异性免疫缺陷（B、T和联合免疫缺陷） 非特异性免疫缺陷（补体和吞噬细胞缺陷）
一、 Primary B cell immunodeficiency disease
定义：B细胞先天性发育不全或B细胞对T细胞传递 的信号反应缺陷而导致抗体产生减少的一类疾 病。
以上出现在发展中国家，在成人感染者中, 40% 是女性 ，15% 是年龄在15-25
岁. 我国1985年发现第一例，截止2007年底，感染人数约70万。
AIDS临床特点：
1、机会感染 2、恶性肿瘤
3、神经系统疾病
传染源：HIV无症状携带者和AIDS患者，通过接触HIV 污染的体液而感染。
传播方式：性接触、血液传播（输血、血制品、静脉 毒瘾者）、母婴垂直传播
B）HIV间接杀伤靶细胞
1） HIV诱生靶细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长 因子的作用。
2） HIV诱生CTL或抗体，杀伤表面表达病毒抗原的CD4+T细胞 .
3) HIV编码的超抗原引起某些TCR的T细胞死亡。
C）HIV诱导细胞凋亡
1）gp120与CD4交联，引起胞内Ca2+升高细胞凋亡 。
AMP
IMP
GMP
ADA与 PNP 基因突变造成 免疫缺陷的途 径
腺苷 ADA 肌苷
PNP
鸟苷
PNP
ADA或PNP缺 失导致dATP或 dGTP在细胞内积 蓄，对早期T、B细
胞发育有毒性作用， 使之停滞于proT/pro-B阶段，引 起SCID.
腺苷 脱氧腺苷
dAMP
dADP
6-氧嘌呤
黄嘌呤 尿酸
后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的 免疫缺陷性疾病。
一、诱发因素：营养不良、恶性肿瘤、医源性免疫缺陷；感染等
二、Acquired immune deficiency syndrome, AIDS
HIV的流行情况
1981年美国首例，流行最严重者：非洲撒哈拉南部地区
全世界每天大约有 16,000名新的HIV 感染者，每年新增人数达500万。其中90%
获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease, AIDD）
所累及的免疫成分：
体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细 胞缺陷和补体缺陷。
Clinical character
1、感染 2、肿瘤 3、易伴发自身免疫病：SLE、RA多见 4、遗传倾向
Section1 Primary Immunodeficiency Disease (PIDD)
定义：涉及T细胞发育、分化和功能障碍的遗传性缺 陷病。
特征：间接导致单核-巨噬细胞，B细胞功能障碍。
常见疾病：
（一）DiGeorge综合征 发病机制：先天胸腺发育不全，T细胞数目
下降，B细胞正常。 临床表现：反复感染病毒、真菌、原虫及细
胞内寄生菌。 （二）T细胞活化和功能缺陷 T细胞膜分子表达异常或缺失。导致T细胞不
慢性肉芽肿病（CGD）
正常吞噬细胞
消化无能吞噬细胞
吞噬体
中性粒细胞
细菌
吞噬体
细菌
NADPH H+
NADPH H+
e- +O2
O2- H+
H2O2
黄素蛋白 细胞色素b558
慢性肉芽肿
细菌 多核巨细胞
巨噬细胞
Th 1细胞 内皮样细胞 纤维母细胞
Section2 Acquired Immunodeficiency Disease （AIDD）
成熟障碍。 2.常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 (1)腺苷脱氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起 (2)MHCⅠⅡ类分子缺陷引起
A child with severe combined immunodeficiency showing skin lesions due to infection with vaccinia gangrenosum resulting from smallpox immunization. Lesions were widespread over the whole body.
能增殖分化为效应细胞。
① CD3γ-链缺陷；② CD3ε-链缺陷; ③ ZAP-70。
T细胞活化过程中的信号转导
三、 Primary combined immunodeficiency disease
定义：T、B均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用的 疾病。
（一）Severe immunodeficiency disease 1.X-性连锁重症联合免疫缺陷病（X-SCID） 发病机制：IL-2Rγ链基因突变，导致T B细胞发育分化
性联无免疫球蛋白血症（XLA） Bruton 病
白蛋白
球蛋白
a1 a2 b
g
（a）
（b）
（c）
（二）选择性IgA缺陷
（三）X-性连锁高IgM综合征
发生机制：CD40L基因突变，致B细胞不能增殖和类别转变 。 IgM增高。
临床症状：患儿易反复感染。
二、 Primary T cell immunodeficiency disease
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Pig-α
GPI
CD55 CD59
MACቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Complement
Immune hemolysis
五、Phagocytes deficiency
发病机制：吞噬细胞减少或功能异常
中性粒细胞减少 吞噬细胞功能缺陷:
慢性肉芽肿病: 缺乏杀灭吞入微生物NADPH氧化酶→微生物持续存在于吞噬 细胞内又不能被清除, 刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。
（一）HIV的分子生物学特征
HIV为有包膜的逆转录病毒，HIV-I和HIV-2两型
三个结构基因 开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体
（二）AIDS的发病机制
HIV的包膜糖蛋白的gp120可与CD4细胞（主T细胞，单核巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞）的CD4分子 高亲和性结合。
特征表现：体内Ig水平降低或缺失；外周血B细胞减 少或缺失， T细胞正常；
临床表现：反复化脓性细菌感染，对某些病毒易感 性增加。
常见疾病：
（一）X性联无丙种球蛋白血症（XLA/Bruton 病）
发生机制：患儿B细胞信号转导分子酪氨酸激酶 （BTK）缺陷，B细胞发育停滞于前B细胞阶段，导致成熟B细胞数目减少或缺失。 临床症状：患儿6-9个月时出现反复化脓性细菌感染。
2） gp120与CD4交联，促进细胞表达Fas分子，细 胞凋亡。
3） HIV附属基因编码的tat增强Fas/ FasL敏感性。
（2）B细胞 gp41诱导多克隆B细胞激活， 高免疫球蛋白血症，产生多种自身抗体
（3）巨噬细胞：CD4+，HIV感染巨噬细胞后 在胞内复制，但不杀死细胞。成为HIV的重 要的庇护所，并将病毒播散到其他组织
蛋白酶抑制剂
Section3 Therapy principle
（一）抗感染 （二）免疫重建：骨髓移植：同种异体骨髓移植 （三）基因治疗 （四）免疫制剂：输入Ig或细胞因子：替代治疗
Chapter 19 免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）