常见肿瘤标志物的临床应用 贝克曼

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关于疗效监测
• 肿瘤标志物最重要的价值是疗效监测。有助 于评价手术、放疗或药物等治疗是否有效， 并可指导用药 • 由于并非同一器官的肿瘤均表达相同的肿瘤 标志物，为了确定何种肿瘤标志物适宜监测 治疗，应在手术前检测一组肿瘤标志物，然 后选择明显升高的肿瘤标志物作为监测指标
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ROC 曲线
好的 区分能 力 灵敏度[%] 无区分能力 标志物 A 标志物 B
特异性[%]
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肿瘤标志物的浓度值决定于
• 肿瘤的产生
• 肿瘤的分泌
• 肿瘤的血液供应
• 肿瘤的清除状况
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肿瘤标志物临床应用基本指南
Europe group on Tumor Markers
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常见肿瘤标志物临床意义
CA125
• 卵巢癌：对辅助诊断卵巢上皮细胞癌具有重要价值。 以35 IU/ml为临界，敏感性达78%，特异性95%， 阳性预测值82%，阴性预测值91% 推荐组合
– 区别上皮细胞癌和内皮窦瘤： CA125+AFP – 早期诊断卵巢交界瘤：CA125+CA199
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关于HAMA效应
• 大多数肿瘤标志物都使用鼠单克隆抗体，当病 人血清中有嗜异性抗体或人抗鼠抗体时，在二 种鼠单克隆抗体起“桥梁”作用，导致无肿瘤 抗原情况下出现假阳性结果 • 避免方式：
在样本中加入鼠IgG进行封闭 用PEG（聚乙二醇）前处理沉淀嗜异性抗体 其它预处理如：pH5.0，70℃，孵育15分钟
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组合测试方法的临床应用
• 筛查中多使用顺序检测，虽然灵敏度有所降低， 但取得较大特异性并降低费用，特别在发病率 较低时 • 平行检测的阳性预示值低于任何一种单一试验， 但有较高灵敏度 • 顺序检测并非所有样本都需完成所有测试，所 以存在选择项目的顺序。选用特异性较高的试 验可降低检测的样本数
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肿瘤标志物的联合使用
• 同一肿瘤可含有一种或多种肿瘤标志物 • 不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同 的肿瘤标志物，也有不同的肿瘤标志物 • 选择一些特异性较高的肿瘤标志物联合测定 某一肿瘤，有利于提高阳性检出率 • 合理选用肿瘤标志物常可在临床症状出现之 前数月鉴别出复发和转移
National Academy of clinical Biochemistry
American Society of Clinical Oncology
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关于筛查
• 由于肿瘤标志物的灵敏度和特异性未达“理 想”的标准，因此使使肿瘤标志物用于筛查 受到一定限制。 • 肿瘤标志物一般不适宜对无症状的人群进行 筛查，但某些特殊的肿瘤标志物可考虑用于 高危人群的筛查，例如：AFP在乙肝HBsAg携 带者和肝硬化患者中，PSA在50岁以上男性 人群中。
常见肿瘤标志物的临床应用
贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司 市场部 郑建标
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提纲
• • • • • • • Access2测试菜单介绍 肿瘤标志物基础知识 肿瘤标志物Baidu Nhomakorabea床应用注意事项 常见肿瘤标志物的临床意义 Access肿瘤标志物参考范围 肿瘤标志物联合检测 肿瘤标志物治疗监测
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关于确诊
• 由于绝大多数肿瘤标志物无足够的灵敏度和 特异性，检测结果有假阴性和假阳性的可能， 所以通常不能单凭肿瘤标志物进行确诊。
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关于分期
• 大多数肿瘤标志物与疾病分期有关 • 几乎所有肿瘤标志物在癌症晚期时呈现较高 的浓度 • 肿瘤标志物浓度与肿瘤大小之间通常存在着 关联 • 但是不同期的肿瘤其肿瘤标志物浓度范围极 广，且互相重叠
• 生殖激素

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bhCG, hFSH, hLH, PRL, DHEA-S, Progesterone, E2, uE3, Testosterone, Inhibin A, PAPP-A， SHBG（sex hormone Biding Globulin） 3/50
Access2测试菜单
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肿瘤标志物浓度变化的解释
• 浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去 或病情缓解 • 浓度明显下降但仍持续在正常水平以上， 或短期下降到正常水平后又重新提高，提 示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移 • 浓度下降到正常水平一段时间（数月）后 ， 重新增加，提示复发或转移
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常用肿瘤标志物
神经 5-HIAA 头，颈 SCC 肺 CEA, SCC/NSE, CA 19-9 肝 AFP, Ferritin 血 b 2-微球蛋白 结，直肠 CEA, CA 19-9, CA 50 甲状腺 CEA, 降钙素, 甲状腺球蛋白 食道 SCC 乳房 CEA, CA 15-3,性激素受 体 胃 CA 72-4, CA 50 胰腺 CA 19-9 卵巢 CEA, CA 125 AFP, hCG 宫颈 SCC
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灵敏度/特异性
理想状态
灵敏度增加 灵敏度 100% 特异性~ 60% 特异性增加 特异性 100% 灵敏度~ 50%
健康个体
肿瘤病人
设置cutoff值在此处 为了最少化错误结果
设置cutoff值在此处 用于筛查分析
假阴性 假阳性 Cut-off
设置cutoff值在此处 如果错误诊断带来的花费很高
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肿瘤标志物要点
理想的肿瘤标志物:
• 高特异性 • 高灵敏度
• 组织特异性
• 与肿瘤分型和肿瘤质地有关 • 与预后相关 • 可靠的检测值
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关于临界值
• 肿瘤标志物的正常参考值应以临界值来 表示，在实际应用中考虑的是最佳临界 值，即区分“正常”的分界线
• • • •
宫颈癌 恶性淋巴瘤 肺癌 CA125+CEA 其它引起CA125升高的疾病：乳腺癌、结肠癌、子 宫内膜异位症、卵巢良性肿瘤 • 影响CA125检测的因素：月经期、妊娠可轻度升高
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常见肿瘤标志物临床意义
CA153
• 乳腺癌：推荐组合 CA153+CA125+CEA • 卵巢癌：推荐组合 CA125+CA153+CEA • 肺癌： • 其它引起CA153升高的疾病：肺炎、肺结核、 肝炎、卵巢囊肿、支气管癌、神经胶质瘤
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常见肿瘤标志物临床意义
CEA
• 大肠癌：诊断、预后、治疗检测
– 推荐组合：CEA+CA199
• 肺癌：推荐组合 CEA+CA153 • 卵巢癌：
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常见肿瘤标志物临床意义
CEA
• 胆管癌：临界值5 ng/ml，敏感性53.3%， 特异性86.3% 推荐组合：CEA+CA199 • 乳腺癌：可用于复发评估和治疗效果监测 推荐组合 CEA+CA153 • 胃癌 • 影响CEA检测的因素
• 心肌标志物
– AccuTnI, CKMB, Myoglobin, Digoxin, BNP(BioSite)
• 肿瘤标志物
– PSA, Free PSA, AFP, CEA CA199,CA125,CA153 – Dil-AFP
• 炎症
– IL-6
• 其它
– IgE, Theophylline, ultrasensitive Insulin
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常见肿瘤标志物临床意义
CA199
• 慢性胰腺炎：急性发作时，5-9%可有CA199升高， 但大多低于100IU/ml,推荐两周检测一次 • 胰腺癌：首选指标 敏感度70-93%，特异性7090% 联合检测：CA199+CA125+CEA • 胃癌： 推荐组合：CA199+CEA • 结直肠癌： 推荐组合 CA199+CEA • 肝癌：肝胆管癌的敏感指标，可联合AFP、CEA进 行检测 • 其它引起CA199升高的疾病：急性胆囊炎、胆石症、 肝硬化、卵巢囊肿 • 影响CA199检测的因素：月经和妊娠期，可轻度升 高
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常见肿瘤标志物变化趋势
CEA (mg/L) 肿瘤消除 10 2 a 肿瘤复发 b
肿瘤转移
c
(1020)
肿瘤恶化
(63)
d
20 10 2
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100
300
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500
100
300
500
关于不同厂家之间试剂的使用
• 同一病人在使用不同试剂盒有时结果差异极大，原因是：
前列腺 PAP, PSA
睾丸 b -hCG, AFP, SP-1
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肿瘤标记物主要临床用途
临床用途 人群筛查 早期诊断 治疗监测 预后判断 概念解释 在普通人群中进行，检测可能得肿瘤的人群 用一些特征，如年龄，种族，家族史来查出可 能的肿瘤病人 监测患者病情发展和治疗效果 可预判肿瘤的恶性程度（等级）和病人存活时 间 PSA CEA PSA，CEA 举例 PSA，AFP
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Access2测试菜单
• 甲状腺激素
– T3, T4, Free T3, Free T4, TU, hTSH, Tg, Tg Aby FastTSH ，TPO Ab
• 贫血
– Folate, Vitamin B12, Ferritin, Intrinsic Factor Aby EPO, sTfR
• 标准品的不一致 • 使用的抗体抗同一抗原的不同位点 • 即使同一抗体也可能抗原的异质性（如原发肿瘤转移后，失去 原有抗原性而停止分泌原有的肿瘤抗原） • 基质效应的影响
• 在疗效评价中造成肿瘤缓解或进展的假象（尤其出现在 使用前一种试剂盒测定的值作为后一种试剂盒测定的参 考值） • 当使用新试剂盒时应对病人样品进行2~3次对照测定
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肿瘤标志物浓度变化的解释
• 如化疗、放疗或手术后立即测定肿瘤标志 物浓度，可能会有短暂的升高，这可能是 由于肿瘤坏死所致 • 化疗、放疗或手术后肿瘤标志物重新恒定 升高，则可能表示治疗无效，应该考虑调 整治疗方式
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关于预后判断
• 肿瘤标志物的浓度增加或降低与疾病的预后 密切相关 • 术前肿瘤标志物浓度增加，术后浓度降低， 表示这些肿瘤标志物对此肿瘤具有预后价值 • 结肠癌时CEA浓度、非何杰金淋巴瘤（特别 是多发性骨髓瘤）时β 2微球蛋白、卵巢癌 时CA125等有预后价值
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疗效监测评价标准
• 目前尚无一种能被普遍认可的、用肿瘤标志 物浓度评价治疗有效性的标准，但可参照下 列方案
–无效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降<50% –改善：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降>50% –有效：肿瘤标志物浓度与治疗前相比下降>90% –显效：肿瘤标志物浓度下降至临界值以下
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实行筛查的原则
• 1. 2. 3. 4. 5. 用肿瘤标志物进行筛查遵循以下原则： 清楚肿瘤的发病率 该肿瘤标志物能检测出早期肿瘤 测定方法的灵敏度，特异性和重复性良好 该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效 普查所需费用能被接受
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关于定位
• 由于绝大多数肿瘤标志物无器官特异性，因 此基本上不能对肿瘤定位 • 但极少数肿瘤标志物如PSA、PAP可考虑对器 官定位
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Access2测试菜单
• 垂体/肾上腺
– Cortisol,
• 骨骼
– Ostase , hGH – iPTH
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什么是肿瘤标志物?
肿瘤标志物是指存在于人体 外周血（或其它体液）中的 一类大分子物质，其存在和 浓度高低与相关个体恶性肿 瘤的存在和生长有一定相关。
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联合使用的注意事项
• 组合测定可提高检测的灵敏度，但常导致特 异性下降，NPV增高，PPV降低 • 在进行组合测定应同时考虑灵敏度、特异性、 NPV和PPV
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常用组合测试的方法
• 顺序检测：即一个实验完成后，根据检测的结 果进行另一个实验。在所有实验中皆为阳性结 果的患者才算阳性，在此应考虑所选试验的检 测顺序，以取得最佳效益 • 平行检测：即同时对所有患者进行所有试验的 检测。只要其中一个（或几个）试验为阳性结 果的患者即为阳性
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常见肿瘤标志物临床意义
AFP
• • • • 原发性肝癌：最佳指标，推荐组合 AFP+CEA 生殖细胞癌：推荐组合 AFP+BHCG 胎儿畸形： 唐氏筛查 AFP+uE3+BHCG 其它引起AFP升高的疾病：急慢性肝炎、肝硬化、 结肠癌、胃癌等 • 影响AFP检测的因素
– 正常妊娠妇女 – 标本溶血、脂血、黄疸，以及RF升高会干扰AFP检测