度洛西汀杂质F合成路线
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进
先分别240mL 2.5 mol/L 氢氧化钠水溶液,再用 240mL 1.0mol/L盐酸水溶液洗有机相,最后用蒸馏水 洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥过夜。 次日减压蒸除甲苯,得浅黄色油状物。向上述油状物 中加入200 mL1 ,2-丙二醇,将1618 g 氢氧化钠溶于 50mL 蒸馏水中,加入到上述1,2-丙二醇溶液中,加热 回流3h ,停止反应,冷却至室温。 用稀盐酸水溶液调节pH为3左右,室温下搅拌反应1h ,180 mL正己烷萃取,氢氧化钠水溶液调节pH为10 左 右,300 mL 乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥过夜。
1.2.4
( S ) -( + ) -N , N-二甲基 二甲基-3-(1-萘氧基 萘氧基)二甲基 萘氧基 3-(2-噻吩基 丙胺草酸盐 的制备 噻吩基) 噻吩基 丙胺草酸盐(6)
在250 mL 三颈瓶中加入9.99g (0.054 mol)化 合物(5)和50mL精制的二甲亚砜,溶解后,加入 2.6 g(0.108 mol) 氢化钠,升温到60℃,剧烈搅 拌0.5h至反应液澄清。加入1.73 g (0.011 mol) 苯甲酸钾,60℃下搅拌20 min ,滴加1.184 g (0.081mol) 1-氟萘,滴毕,保持温度60 ℃反应 8 h。
将反应液倒入80 mL 冷水中,用稀盐酸调节pH为4 , 用150 mL 正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化 钠水溶液调节pH为12 ,用180mL乙酸乙酯萃取,用饱 和氯化钠水溶液洗两次,有机相用无水硫酸镁干燥过 夜。
滤去干燥剂,减压蒸除溶剂至剩余约50 mL,加入8.17 g (0.065 mol) 草酸,有白色沉淀生成,加热回流 0.5h ,冷却至室温,冷冻放置4h。 抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得17.0 g 白色粉末状固 体, 收率78.7 %。 M.p.156-157.5℃,[α]20D=+10113°(c=1,MeOH)(文 献[1]值:M.p.156～15715 ℃, [α]20D =+105134°(c =1,MeOH)) 。
度洛西汀衍生物的设计_合成及抗抑郁活性
66.06 (66.22) 6.71 (6.62) 4.05 (3.95)
66.42 (66.57) 6.62 (6.56) 4.84 (4.79)
61.83 (61.75) 5.88 (5.92) 4.81 (4.90)
65.44 (65.54) 6.22 (6.25) 5.09 (4.98)
63.92 (63.81) 6.63 (6.70) 4.39 (4.50)
通过元素分析、1H NMR、MS 对化合物结构进行了表征, 并进行了初步的药效评价研究。结果表明这些化合物
大部分显示不同程度的抗抑郁活性, 部分化合物抗抑郁有效剂量显著低于度洛西汀, 同等剂量下抗抑郁作用显
著强于度洛西汀, 具有良好的剂量依赖性, 值得进一步研究。
关键词: 抗抑郁药；3-芳氧基-3-芳基丙胺；度洛西汀；5-HT1A 受体
301.2
285.4
1H NMR (400 MHz) δ
(DMSO-d6) 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H, thiophene-5H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H, thiophene-3H), 6.96 (dd, 1H, thiophene-4H), 6.68 (t, 1H, Ph-6H), 6.56 (dd, 2H, Ph-7H), 5.97 (s, 2H, OCH2O), 5.73 (t, 1H, CHO), 2.28 (t, 2H, CH2N), 2.19−2.21 (m, 1H, CH2CH2N), 2.11 (s, 6H, N(CH3)2), 2.06−2.08 (m,1H,CH2CH2N) (DMSO-d6) 7.25 (dd, 1H, thiophene-5H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H, thiophene-3H),
盐酸度洛西汀的合成研究
盐酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride ）为5-羟色胺（5-HT ）和去甲肾上腺素（NE ）再摄取双重抑制剂[1~3]，是由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药，化学名为（S ）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺盐酸盐。
2002年获FDA 批准在美国上市。
文献[4~7]报道的合成方法，主要分为两种：化学拆分法和不对称合成法。
由于不对称合成法需使用价格昂贵的手性催化试剂，反应条件较为苛刻，工业化生产受到制约，因此多采用化学拆分法进行制备。
本文采用2-乙酰噻吩为原料[8]，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。
工业化方面可操作性强，价格较便宜。
1仪器和试剂IR （KBr 压片）用美国Nicolet 406型傅立叶红外光谱仪（FT-IR ）测定；MS 用Waters Alliance 2695LC-ZQ 4000液质联用仪测定；1H-NMR 用DL-300超导核磁共振仪（瑞士Bruker 公司）测定（CDCl 3，TMS ）；GC 用GC900系列气相色谱仪（上海科创）测定；温度计未校正。
合成路线见图1。
图1合成路线图2方法与结果2.1N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成：50mL烧瓶中，依次加入2-乙酰噻吩6g （0.047mol ）、多聚甲醛2.1g 、盐酸二甲胺5g 、异丙醇14mL 、浓盐酸5.4mL 。
加热至80~84℃，回流6h （20~30min 后白色悬浊液变为淡黄色澄清液体，再过15~30min 大量白色固体析出，瞬时放热剧烈）。
6h 后0℃析晶过夜，抽滤。
10mL 冷乙醇洗涤。
50℃真空干燥。
称重9.4g 。
收率89.5%。
HPLC ≥85%。
2.2N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶中，加入9.3g （0.042mol ）上部产物，30mL 乙醇搅拌，滴加50%NaOH （含1.52g NaOH ）调pH=11~12。
度洛西汀合成工艺的研究
度洛西汀合成工艺的研究作者：邵佳敏来源：《硅谷》2008年第02期[摘要]介绍抑郁症的现状及西汀类药物在抗抑郁药物中的地位，着重介绍5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI）度洛西汀。
[关键词]抗抑郁压迫性尿失禁度洛西汀 2-乙酰噻吩中图分类号：R9文献标识码：A 文章编号：1671－7597 (2008) 0120001－02一、度洛西汀的简介及其结构度洛西汀[Duloxetine，化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）3-（2-噻吩）-1-丙胺。
度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。
度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。
二、工艺合成路线（一）2-乙酰噻吩为起始原料先拆分该路线以2一乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应，然后经过还原，S-（+）-扁桃酸拆分，得到的胺基醇在氢化钠存在下与1一氟萘缩合，最后经过N-去甲基化得到目标产物。
（二）噻吩和2-氯乙酰氯为原料噻吩和2-氯乙酰氯反应通过傅克酰基化反应得到2-氯乙酰噻吩，然后用氢化硼钠还原成2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇，之后进行氰基取代，3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。
之后3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈经过脂肪酶拆分得到S型的3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。
（S）-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈先用BH3-Me2S还原，再与氯甲酸乙酯反应得到S构型的酰胺乙酯化合物。
然后经过LiAIH4的还原得到（S）-3一甲胺基一1-（2-噻吩）-丙醇，最后在NaH作用下与1一氟萘反应得到度洛西汀。
（三）2-噻吩甲酸为原料合成用2-噻吩甲酸与草酰氯、乙烯基三丁锡反应制得1-（2-噻吩）-丙烯酮，继而与氯化氢加成得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，在手性催化剂氧氮硼杂啶的催化下还原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，再与NaI，MeNH2（四）以噻吩和3-氯丙酰氯为原料合成噻吩和3-氯丙酰氯通过傅克酞基化反应制得3-氯-1-（2-噻吩）-丙酮，然后用氢化硼钠还原成3-氯-1-（2-噻吩）-丙醇，用脂肪酶拆分得到S异构体，再与碘化钠反应，继而与甲胺反应生成（S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩）丙醇，最后与1-氟萘反应得到度洛西汀。
盐酸度洛西汀
盐酸度洛西汀的合成无机化学282070301003 杲婷1. 前言盐酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride ,化学名为(S-N-甲基-3-(1-萘氧基-3-(2-噻吩基-1-丙胺盐酸盐(图1,商品名为‘Cymbalta’。
盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品,化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲合力低,在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好,代表了抑郁症治疗的一大进步。
它由美国Eli Lilly 制药公司生产,2002年9月经美国FDA 批准治疗重型抑郁症[1]。
CH3.HCl图1 盐酸度洛西汀结构式2. 度洛西汀的逆合成分析2.1 逆合成分析1首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再在胺基处进行1,1-切断,得到甲胺和(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后将(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇转换为消旋体;再将羟基变为羰基;最后,根据傅-克反应将3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇切断为噻吩和3-氯丙酰氯,具体切断过程如图2。
F+CH3NH2+SClOHFGI SClOS+ClO图2 逆合成分析12.2逆合成分析2由于(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中间体,所以对其进行切断。
首先将甲氨基中的甲基转化为酯基;然后在酰胺处切断得到氯甲酸乙酯和(S-3-氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将氨基转化为氰基,氰基转化为卤原子,羟基转化为羰基;最后同样根据傅-克反应得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。
NFGINHCO2Et2+ClCO2EtFGI SCNOHFGIS ClOHFGI S ClOS+Cl ClO图3 逆合成分析22.3 逆合成分析3首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇转化为消旋体3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后添加官能团酯基,羟基转化为羰基;最后根据Mannich 反应,将3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮切断为2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基苄氨。
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进_罗光顺
毕, 继续回流 1 小时, 冷却到 25 e , 搅拌 1 小时, 反
应液过滤, 适量甲基叔丁基醚充分洗涤, 烘干, 固体
溶于 800 mL 水中, 50% NaOH 调 pH 至 11, 析出 固
体, 抽滤, 母液用乙酸乙酯( 300 mL @ 3) 提取, 合并有
机相, 无水 NaSO4干燥, 减压浓缩, 所得固体与上述
滤饼合并, P2O5作干燥剂真空干燥, 得白色固体( 4)
3413 g, 还原和拆分两步收率 4512% , mp 78~ 79 e ,
[
A]
20 D
e
=
-
718b( C=
1, MeOH) 。
S- ( + )- N , N- 二 甲基- 3- ( 1- 萘氧 制备
was synthesized in a facile way via a 6- step chain reaction including Mannich reaction, reduct ion, separat ion, etherification, demethylation and recrystalizat ion, where some operat ions and reagents reported in literature were changed. Results: The structure of target compound was elucidated by element analysis, MS, 1HNMR and IR. The total yield was 1914% , higher than that reported in literature( 7% ) . Conclution: The method is of low cost and of high yield, facile and suitable for industry. [ Key words] Duloxetine hydrochloride; Synthesis; Yield
盐酸度洛西汀的合成
盐酸度洛西汀的合成作者：卢小逸张启明董道敏来源：《中国新技术新产品》2011年第04期摘要：本文介绍了新型抗抑郁药5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂盐酸度洛西汀的背景以及合成路线，并且提供了相关的试验操作和分析数据。
关键词：抗抑郁药；度洛西汀；合成中图分类号：R-3 文献标识码：A1 背景1.1 药理抑郁症是一种较为常见的一种疾病，在美国每年直接或间接的医疗费用达数十亿（44亿，美国1990年）。
盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，1）是新一代的5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂（简称为SNRI），且与其它神经递质结合性较低。
FDA于2002年9月17日批准其用于抑郁症，现由礼莱和勃林格林翰公司共同销售，商品名为Cymbalta。
此外，盐酸度洛西汀治疗新的适应症-尿失禁也有望在近期获得FDA的批准。
在临床前和临床研究中，盐酸度洛西汀还显示有止痛的活性。
1.2 临床世界上每年有340，000，000的抑郁症患者，其中超过18，000，000名的患者在美国。
多至2/3的患者的症状未能得到完全的解决，甚至无减轻现象。
盐酸度洛西汀将给予医生和病人新的希望。
迄今已有超过3000名的病人在临床实验中接受盐酸度洛西汀治疗。
数据表明盐酸度洛西汀每天60毫克给药能够缓解抑郁的症状：情绪低下、焦虑、及其它诸如疼痛之类的身体症状。
上述结果是通过常用的抑郁分级定量表评判得出的。
服用盐酸度洛西汀的病人的症状完全缓解率是服用安慰剂的病人的3倍。
Lilly公司的盐酸度洛西汀Ⅲ期试验资料中宣称治疗抑郁症状的结果较安慰剂及Glaxo-SmithKline公司的Paxil Seroxat(Paroxetine,帕罗西汀)更好。
353例重抑郁症的双盲、安慰剂对照试验结果显示，盐酸度洛西汀80mg/日比帕罗西汀20mg/日及安慰剂改善抑郁症状明显更好。
该公司指出大多数医生用帕罗西汀治疗急性抑郁症会按标签指示的开始用20mg帕罗西汀。
盐酸度洛西汀的合成
操作过 程: 向 1000m l三颈 瓶 中 加 入 中 间 体 & 磷 酸盐 30g、甲苯 240m l、水 40m ,l 搅拌均匀, 水浴 加热至内 温 45 , 滴加 17 5m l氨水, 滴加完毕, 继续搅拌反应 10分钟, 反应结 束, 静置分层。甲苯层用水洗涤。将 甲苯液、1 3m l三 乙胺、 14 4g 氯 甲 酸 苯 酯 加 入 500m l三 颈 瓶 中, 维 持 反 应 内 温 55 , 反应 1 小 时 30 分 钟, 反 应 结 束。 向 反 应 液 中 倒 入 30m l 10% N a0H, 并 给 予 充 分 搅 拌, 静 置 分 层, 甲 苯 层 用 0 5N 的盐酸 70m l洗涤一次, 分层, 甲苯层再用 40m l 10% 的 N aOH 洗涤一次, 分层, 甲苯层减压蒸出溶 剂, 得 橙黄色油状 物。将上述反 应所 得的 油状 物与 200m l无水 乙醇 混合, 在 45 下 滴 加氢 氧 化 钠 /水 ( 12g /72m l), 滴 加 完 毕, 在 80 85 下反应 30小时, 反应结束。将反应液加入到冰水中, 搅 拌均匀。加入 150m l乙酸 乙 酯, 充分 搅 拌, 分层, 水层 再用 150m l乙酸乙酯提取一 次, 两次 乙酸乙 酯提 取液合 并, 乙酸 乙酯提取液用 300m l水洗涤, 乙酸乙酯液水洗后减压蒸馏到 150m 。l 在冰水浴下向 乙酸乙酯 液中滴 加 5m l浓 盐酸, 大量 白色固体析出。 过滤 收集 固体 并用 乙酸 乙酯 洗涤 两次, 得 到盐酸度洛西 汀粗 品。粗 品加 500m l水, 溶解 后滴 加 20%
盐酸度洛西汀相关杂质F的合成
盐酸度洛西汀相关杂质F的合成
郭大鹏;季晶晶;高军龙
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2022(51)5
【摘要】合成了欧洲药典7.5版中规定的盐酸度洛西汀相关杂质F。
该杂质均经^(1)H NMR,^(13)C NMR,MS,IR和元素分析确证。
所得杂质纯度高、收率好、易于操作。
同时对该杂质的产生原因进行了分析,对今后盐酸度洛西汀的生产提供指导。
【总页数】3页(P60-61)
【作者】郭大鹏;季晶晶;高军龙
【作者单位】江苏恒瑞医药股份有限公司医药研究院;浙江先锋科技股份有限公司【正文语种】中文
【中图分类】O621.3;R914.5
【相关文献】
1.抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成及其中间体杂质的研究
2.盐酸阿考替胺相关杂质的合成及结构确证
3.利伐沙班相关杂质的溯源与合成
4.降压药阿雷地平及其相关杂质的合成与表征
5.雷替曲塞相关杂质的合成及血液系统毒性的研究
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Scheme 1
实验步骤
1、化合物B的合成
Scheme 2
将化合物A（3-乙酰噻吩）（35g,0.28mol）、盐酸二甲胺(34.47g,0.76mol)和多聚甲醛(14.5g,0.50mol)加到异丙醇(97ml)中，加浓盐酸(1.7ml)作催化剂，90℃下回流搅拌6小时。
反应结束将反应混合物放入冰箱冷藏室，析出淡黄色晶体后就冷抽滤，异丙醇洗，得白色晶体B(42g,0.19mol,68%)。
PE:EA=2:1
2、化合物C的合成
Scheme 3
将化合物B(42g,0.19mol)溶于乙醇(182ml)，常温搅拌下，缓慢加入氢氧化钠(10g)，溶液pH提高至11-12后，加入硼氢化钠(4.4g,0.12mol)，氮气保护下室温搅拌4小时后加丙酮(31ml)淬灭，搅拌0.5小时后，蒸发浓缩成白色浆液，然后溶于甲基叔丁基醚(280ml)，加入浓盐酸酸化至pH为1-1.5，搅拌10分钟，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液调pH至12。
分层分离，甲基叔丁基醚萃取水相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物(32g,0.19mol)。
DCM:MeOH=10:1
将淡黄色油状物溶于甲基叔丁基醚，缓慢滴加(S)-(+)-扁桃酸(14.64g,0.096mol)的乙醇(42ml)溶液，边滴边搅拌，有白色固体析出，滴加完毕回流搅拌45分钟，然后冷却至室温，搅拌1小时。
抽滤，甲基叔丁基醚清洗固体，然后将所得固体溶于水中，加2N氢氧化钠溶液调pH至11，二氯甲烷萃取，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色油状物C(8.5g,0.05mol,26%)。
DCM:MeOH=10:1
3、化合物D的合成
Scheme 4
将化合物C(8.5g,0.05mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(85mL)中，加入氢化钠(60%)(3.672g,0.0918mol)，75℃下搅拌30分钟后，缓慢滴加α-氟萘(12.5ml,0.0918mol)，110℃下反应1小时。
将体系冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH=20:1)纯化，得棕色油状物D(14g,0.045mol,90%)。
DCM:MeOH=10:1
4、化合物E的合成
Scheme 5
将化合物D(14g,0.045mol)溶于甲苯(130ml)，140℃回流分水后，加入氯甲酸苯酯(7.2ml,0.054mol)，120℃下回流搅拌2小时。
反应完毕加水淬灭，加2N氢氧化钠溶液使水相呈弱碱性后，乙酸乙酯萃取，2N氢氧化钠溶液洗，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色油状物E(18g,0.043mol,96%)。
DCM:MeOH=10:1
5、化合物F的合成
Scheme 6
将化合物E(18g,0.043mol)溶于二甲亚砜(180 mL)，加5N氢氧化钠溶液(100mL)，80℃下回流反应18小时。
加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH=20:1)纯化，得琥珀色油状物F(6.98g,0.023mol,53%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.28 (dt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 6.3, 3.5 Hz, 3H), 7.49 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 4H), 2.05 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 153.66, 143.00, 134.66, 127.63, 126.39, 126.32, 126.13, 125.91, 125.62, 125.30, 122.14, 121.21, 120.37, 106.85, 75.27, 48.48, 38.08, 36.66.HRMS (ESI): calcd for C18H20NOS [M+Na]+, 298.1260, found 298.1283.
DCM:MeOH=10:1
将化合物F溶于乙酸乙酯(150ml)，滴加草酸(6g,0.067mol)的甲醇(20ml)溶液，析出白色固体，继续搅拌2小时后，抽滤，乙酸乙酯洗，丙酮洗，烘干，得度洛西汀杂质F草酸盐(5.5g)。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 3H), 8.35-8.28 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dq, J = 4.8, 3.2 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.31 (ddd, J = 14.4, 10.4, 5.5 Hz, 1H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 165.27, 152.98, 142.00, 134.57, 127.90, 127.54, 126.89, 126.40, 126.11, 125.86, 125.82, 123.13, 122.19, 120.63, 107.57, 73.41, 45.62, 33.74, 32.99.。