仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点仿制药一致性评价是指通过对比原研药和仿制药之间的生物等效性数据，评价仿制药是否具备与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而确定其是否可以替代原研药进行临床应用。
生物等效性试验技术审评是评价仿制药一致性评价的关键环节，下面将详细介绍生物等效性试验技术审评的要点。
一、试验设计：1.试验组织架构：评价机构应具备完备的检测设备和专业的研究人员，确保试验的可靠性和准确性。
2.试验设计：采用随机化、双盲、交叉设计，以最小化个体差异的影响，确保药物之间的比较有效。
二、选择受试者：1.受试者的选择要符合药物适应症，并且在健康状况良好的人群中进行。
2.受试者应具备药物代谢和排泄功能正常的特点，以保证试验结果的可靠性。
三、样本大小和统计分析：1.样本数量的确定需要根据统计学原理，以达到试验结果的有效性和可靠性。
2.统计分析应采用合适的方法，如t检验、方差分析等，以确保结果的准确性和可信度。
四、试验指标：1. 药物代谢动力学指标：包括药物的Cmax、AUC、t1/2等参数，用来评估药物在体内的代谢和排泄情况。
2.药效学指标：常见的指标包括药物的主要活性成分的血浓度、药物的疗效、不良反应等。
五、试验步骤与方法：1.药物给药方案：根据药物的给药途径和剂量，确定合适的给药方案，以确保药物在体内的稳态水平。
2.试验操作步骤：严格按照试验方案进行试验操作，确保试验过程的一致性和可重复性。
3.试验数据的采集和分析：准确地采集试验数据，并进行合理的统计和分析，以得出准确的结论。
六、不确定性和风险评估：1.对于不确定性的讨论需建立在充分的科学基础之上，通过合适的统计方法进行分析和评估。
2.需要对试验过程中出现的潜在风险进行评估，确保试验结果的准确性和可信度。
综上所述，生物等效性试验技术审评要点包括试验设计、受试者选择、样本大小和统计分析、试验指标、试验步骤与方法、以及不确定性和风险评估等方面。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价仿制药一致性评价是指在原创药产品的专利保护期过期后，其他公司可以申请仿制该药物的生产和销售，其仿制药要求具有与原创药物相同的质量、安全性和有效性。
为了确保仿制药的一致性和可替代性，需要进行一致性评价。
一致性评价的目的是通过对比仿制药与原创药的药物质量、药剂学性质、生物等效性和临床疗效等方面进行全面评估，确认仿制药与原创药的一致性，以确保患者在服用仿制药后能够获得与原创药相同的疗效和安全性。
一致性评价包括药品质量一致性评价和仿制药生物等效性评价两个方面。
药品质量一致性评价主要采用物理化学性质的测定和对生物药性质进行研究，通过对比分析原创药和仿制药的质量特征参数和化学结构特征参数是否一致来评价。
例如，通过测定药物的溶解度、纯度、稳定性和含量等参数的一致性，来确认仿制药的质量。
仿制药生物等效性评价是仿制药和原创药在生物利用度、药物分布、药动学和药效学等方面进行比较和评估。
生物等效性评价常采用体外和体内实验方法结合的方式进行，包括体外药物释放、溶出和体内血药浓度测定等。
通过比较仿制药和原创药在药物浓度时间曲线、峰值、曲线下面积等方面的差异，评估仿制药是否与原创药的生物利用度和药效具有一致性。
一致性评价的基本要求是基于科学原则，数据可比性和客观性。
评价结果应该可以量化地证明仿制药与原创药的一致性，以便医药监管部门作出准确的决策，确保患者的用药安全。
需要注意的是，尽管仿制药与原创药在化学结构上不完全相同，但其在未成为仿制药之前，经过了严格的质量控制和临床试验，并被证明具有一致的生物等效性。
因此，仿制药的一致性评价并不是要求仿制药与原创药在所有方面都完全相同，而是要求其在关键的效果和安全性方面与原创药具有一致性。
最后，为了确保仿制药的质量和一致性，医药监管部门需要建立完善的监管制度和标准，对仿制药上市前和上市后进行严格的监督和检验，从而保障患者的用药安全和疗效。
总而言之，仿制药一致性评价是一项重要的药物评价工作，旨在确保仿制药具有与原创药相同的质量、安全性和有效性，以保障患者的用药安全和疗效。
中检院—仿制药质量一致性评价工作介绍
国发﹝2012﹞5号 2012年01月20日 发布
2、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 国发﹝2015﹞44号 2015年08月18日 发布
工作目标
仿制药特点：
1.仿制药是与原研药具有相同成分、剂型和治疗作用 的替代产品。 2.与原研药相比供应充足，价格低廉，在保障药品可 及性的同时，可替代原研产品，降低医药支出，为
工 作 分 工
药品生产企业
1.按照公布品种目录确定自身开展评价品种 2.鼓励开展目录外品种的评价研究 3.主动选择参比制剂，开展对比研究 4.按期完成研究工作，递交申报资料
5.积极配合药监部门开展的检查、检验工作
6.通过评价的品种，严格按核准的处方、工艺生产
国家食品药品监督管理总局
建立工作机构、制定规划、发布信息
4. 人社部优先纳入医保报销目录； 5. 工信部对企业的技术改造给予支持。
激励政策
1. 对至 2018 年，国家基本药物目录中化学药品仿 制药口服固体制剂品种未通过评价的，不得上市。 2. 其他品种，自首家品种通过评价后，其他同品 种在3年内未通过评价的，不得上市。 3. 药品批准文号有效期届满时仍未通过评价的，
省级药品监督管理部门
1
加强对辖区内参评企业的鼓励指导
2
加强对评价过程中产品的监督检查
3
加强对通过评价后产品的监督抽验
药品检验机构
一致性评价体外评价方法研究
开展参比制剂的研究
一致性评价样品的检验复核
第三方机构
行业协会 学会
工 作 路 径
总局发布指导原则
1.《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》
强 调 企 业 主 体 责 任
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心
国务院药品安全“十二 五”规划，启动仿制药 一致性评价
2012
2016.2
2017.8
2018.3
2015.8
国务院关于改革药品医疗 器械审评审批制度的意见 （国发44号） 已经批准仿制药，按与原研药品质量和 疗效一致的原则，分期分批进行评价
2016.5
关于落实《国务院办公厅关于 开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见》有关事项的公告 （总局106号）
仿制药一致性评价 生物等效性试验技术审评要点
o 政策背景
目
录
o 一致性评价工作程序 o BE试验技术审评要点 o 一致性评价最新进展
Content
2
• 政策背景
同品种通过企业>3家,药品集中采购 等不再选用未通过品种 首家通过，其他企业相同品种原则上 应在3年内完成；逾期不予再注册 国务院办公厅关于开展仿制 关于仿制药质量和疗效一致 药质量和疗效一致性评价的 性评价工作有关事项的公告 意见（国办发8号） （总局100号） 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价工作。 国务院办公厅关于改革完善 仿制药供应保障及使用政策 的意见（国办发20号）
2016.6
总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效 2016.8 一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年120号） …… 2017.8 总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的 公告（2017年第100号）
仿制药质量和疗效一致性评价核查指导原则
附件3仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查指导原则为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）临床试验数据核查要求，保证药品检查质量，制定本指导原则。
一、目的一致性评价临床试验数据核查的主要目的是对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。
二、组织（一）国家食品药品监督管理总局负责全国一致性评价临床试验数据核查的统筹和监督管理。
（二）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责指导全国一致性评价临床试验数据核查工作，负责组织对国内仿制药品的临床试验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药品的国内临床试验数据进行核查；负责组织对进口仿制药品的国外临床试验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药品监督管理总局药品审评中心在技术评审- 1 -过程中发现的临床试验数据问题开展有因核查。
（三）省级食品药品监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药品的临床试验数据进行核查。
三、程序（一）国内仿制药品1. 省级食品药品监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接收、受理和形式审查。
一般在形式审查后30日内组织临床试验数据核查。
2. 省级食品药品监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据核查申报表》（附1）制定核查方案，选派核查组。
核查组一般由2～4名核查员组成，核查组按照核查方案开展核查，并完成《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查发现问题》（附2）、《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》（附3）。
3. 省级食品药品监督管理部门对《仿制药质量和疗效一致性评价临床试验数据现场核查报告》进行审核。
4.核查中心依据各省一致性评价临床试验现场核查进展情况，定期制定抽查计划，开展监督检查工作。
仿制药质量和疗效一致性评价工作介绍
阿托伐他汀钙片 阿莫西林胶囊
苯磺酸氨氯地平片 蒙脱石散
阿法骨化醇片 阿奇霉素片 奥氮平片
厄贝沙坦氢氯噻嗪片 恩替卡韦分散片
富马酸替诺福韦二吡呋酯片 卡托普利片 赖诺普利片
硫酸氢氯吡格雷片 氯沙坦钾片
马来酸依那普利片 恩替卡韦胶囊 福辛普利钠片
富马酸比索洛尔片 格列美脲片 吉非替尼片
BE 试验
受理 立卷审查
基于审 评需要 检查
技术 审评
基于审 评需要 检验
综合 审评
纳入 橙皮书
研究
审评
信息公开
工作程序1——药学研究
工作程序2——BE试验
伦理审查
BE试验合同
BE试验备案
信息登记
开展BE试验
719家药物 临床试验 机构
工作程序3-受理
2016年第105号公告
2017年第100号公告
17
《关于阿莫西林胶囊等7个品种规格
通过仿制药质量和疗效一致性评价的 7
公告（第三批）》（2018年第6号）
《关于蒙脱石散等16个品种通过仿制
药质量和疗效一致性评价的公告（第 五批）》（2018年第49号）
16
《关于瑞舒伐他汀钙片等5个品种通过仿制
5 药质量和疗效一致性评价的公告（第二
批）》（2018年第20号）
关于仿制药质量和疗效一 致性评价工作有关事项的 公告（2017年第100号）
关于规范使用“通过一致 性评价”标识的通知
关于阿托伐他汀钙片等12 个品种规格通过仿制药质 量和疗效一致性评价的公 告（第四批）（2018年第 24号） 附件2关于“通过一致性评 价”标识使用有关事宜的 说明
工作成效——推动供给侧结构性改革
仿制药质量一致性评价工作介绍
仿制药质量一致性评价的范围包括仿制药注册申请、已有仿制药的变更以及仿制药的生产许可申请等环节。
根据不同的评价标准，仿制药质量一致性评价可以分为不同的类别，如生物等效性试验、体外溶出度试验、体内药代动力学参数比较等。
评价范围和分类
02
评价方法和流程
1. 确定参比制剂
选择被评价仿制药的参比制剂，通常为原研药品或国际公认的通用仿制药。
国际仿制药质量一致性评价的借鉴意义
学习国际先进的仿制药质量一致性评价经验和方法，建立符合我国国情的仿制药质量一致性评价体系。
加强与国际药品监管机构的合作和交流，推动我国仿制药行业的发展与进步。
通过学习国际经验，提高我国仿制药的质量和安全性，保障人民群众的健康权益。
05
未来发展
03
拓展应用领域
仿制药质量一致性评价不仅应用于药品生产领域，未来还可能拓展到医疗器械、化妆品等领域。
国际仿制药质量一致性评价的发展现状
与国际仿制药质量一致性评价的差异和原因
国内仿制药企业技术水平参差不齐，部分企业的生产工艺和质量控制能力相对较弱，影响了仿制药质量一致性评价的结果。
我国药品监管体系尚不完善，对于仿制药的评价和管理仍存在一定的问题。
我国仿制药质量一致性评价工作起步较晚，评价标准和方法与国际水平存在一定差距。
实践中的问题和挑战
实践中的改进措施和经验总结
04
与国际仿制药质量一致性评价的对比
国际仿制药行业快速发展，仿制药质量一致性评价已经成为国际药品监管的重要环节。
美国、欧洲等发达国家和地区已经建立了完善的仿制药质量一致性评价体系，通过评价确保仿制药的质量、安全和有效。
国际仿制药质量一致性评价对于推动仿制药行业的健康发展起到了积极的作用。
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心
仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心随着仿制药的发展和市场竞争的加剧，仿制药一致性评价生物等效性试验技术对于保障仿制药的质量和疗效具有重要的意义。
为了确保仿制药的生物等效性，监管机构需要对新药和仿制药进行科学、权威的审评。
以下是仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评的一些核心要点。
首先，评估试验设计的合理性和科学性。
仿制药一致性评价试验的设计应当合理，能够准确地比较原始药和仿制药之间的生物等效性。
评估试验的科学性涉及到样本量的估算、试验组和对照组的选择、试验对象的特点等方面的问题。
只有科学的试验设计，才能提供准确可靠的试验数据，为后续的审评提供有效的依据。
其次，对试验方法和数据分析进行审查。
试验方法和数据分析是评估生物等效性的关键环节。
对于评价生物等效性的常用试验方法，应该包括血药浓度-时间曲线的构建、主要药代动力学参数的计算等。
同时，数据分析也应当采用科学、客观的方法，结合统计学的原理进行。
监管机构需要审查试验的方法学和分析方案，确保其合理可行，能够得出准确的结论。
此外，还需要对试验过程中的质控措施进行审查。
质控措施涉及到试验的过程控制、样品保存和分析、设备校准等方面，对于保证试验结果的准确性和可靠性非常重要。
监管机构需要审查试验过程中是否存在任何可能对试验结果产生干扰的因素，并要求试验单位采取相应的质控措施，确保试验结果的可信度。
最后，还需要对试验结果进行评价。
仿制药的生物等效性评价试验是为了比较原始药和仿制药之间的疗效差异。
因此，监管机构需要全面、客观地评估试验结果。
评估的重点应当是比较试验组和对照组在生物等效性指标上的差异，确定是否达到了生物等效性的要求。
此外，还需要评估试验结果的置信度，了解试验结果的可靠程度。
总之，仿制药一致性评价生物等效性试验技术的审评核心主要包括评估试验设计的合理性和科学性、审查试验方法和数据分析、审查试验过程中的质控措施以及评价试验结果的可信度等方面。
这些核心要点的落实，有助于确保仿制药的质量和疗效，保护患者的用药安全，促进仿制药市场的健康发展。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
对国家仿制药质量一致性评价技术要点
随着医疗技术的不断发展，仿制药在临床治疗中占据越来越重要的地位。但由 于仿制药的质量参差不齐，对仿制药的质量进行一致性评价成为迫切需求。
重要性
仿制药质量一致性评价对于保障患者用药安全、提高医疗质量具有重要意义， 同时也有助于推动我国制药行业的健康发展。
仿制药质量一致性评价的目标和意义
目标
通过对仿制药的质量进行全面、客观、科学的评价，确保仿 制药在安全性、有效性、质量可控性等方面与原研药一致。
评价标准与流程
介绍仿制药质量一致性评 价的标准、流程和方法， 包括药学研究、生物等效 性试验等。
仿制药质量一致性评价的实践案例
案例选择
选择具有代表性的仿制药 品种，介绍其生产工艺、 质量控制等方面的信息。
案例分析
对所选仿制药品种进行质 量一致性评价，分析评价 结果，并与原研药进行对 比。
案例总结
总结实践案例的经验教训， 提出改进建议和优化措施。
REPORTING
动全球药品质量的提升。
提升评价能力
加强仿制药质量一致性评价的技术 研发和人才培养，提升评价能力和 水平，为仿制药的质量保障提供有 力支撑。
促进产业发展
通过仿制药质量一致性评价的实施， 促进我国仿制药产业的健康发展， 提高仿制药的质量水平和市场竞争 力。
2023
THANKS
感谢观看
https://
意义
为患者提供安全、有效的药物治疗，提高医疗质量和治疗效 果；促进仿制药行业的规范化发展，提高仿制药企业的技术 水平和产品质量意识；增强我国仿制药产业的国际竞争力， 推动我国制药行业的发展。
2023
PART 02
仿制药质量一致性评价的 技术要点
REPORTING
《仿制药生物等效性试验指导原则-版》要点资料
《仿制药生物等效性试验指导原则-版》要点资料《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
仿制药高质量一致性评价与衡量人体生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿子)
实用文案附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
• ---应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行；前期不局限在4条溶出曲线，主要是筛选出具有区分 力的溶出度检测条件。
• ---如参比制剂易得并较为便宜，可在初期采用参比制剂筛选，小试阶段用自制样品确认（最佳的方式）。如相反， 则采用自制小试样品进行筛选研究，参比制剂确认。
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充申请模式，转变为以“临床效果一致”为终 点的科学模式！
• ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发 公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成，BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件” 的新药开发模式，导致整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药学”！难以胜任现行新的 研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的 研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
---制剂研究时药审中心建议尽可能从原料药企业获得合成路线、起始物料及中间体，特别是粗品（多批次），以 证明各国药典标准、或建立的有关物质方法的适用性。
•
案例：苯磺酸氨氯地平片的杂质控制
• 原研药为辉瑞的络活喜片，处方组成为微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁；但国外有4种不同的处 方组成，其中一种处方组成中含有乳糖，而氨氯地平中的伯胺基与乳糖可以发生美拉德（Maillard）缩合反应，乳糖 中的杂质微量葡萄糖也同样有此反应。
生物等效性试验在仿制药研发上的作用
生物等效性试验在仿制药研发上的作用生物等效性试验是仿制药申报生产前必须做的试验，也是一致性评价的关键指标，如果这个试验的指标显示仿制药和原研药非常类似，就可以认为通过一致性评价，上报生产获批的概率就比较高。
生物等效性试验可以研究受试药品与参比药品以同样的速度和程度被人体吸收利用程度，因此在仿制药申请的过程中占据者及其重要的地位。
随着国家药品质量一致性评价工作的快速推进，生物等效性试验费用也水涨船高。
1、生物等效性试验影响用药的安全性和有效性由于仿制药从前期研发、临床试验、上市前的审批，到批准上市后的生产、销售等诸多环节都可能存在着问题。
仿制药上市后再评价基本没有或很少涉及生物等效性监测与再评价，致使国产药品与原研药、上市后的药品与审批时的药品、不同厂家的同种药品、同一厂家不同批次的药品不一定具有生物等效性，最终导致医疗卫生机构在药品筛选和临床用药以及患者自行购买时都可能用到与原研药生物性不等效的药品，直接影响了用药的安全性和有效性。
对于仿制药来讲，如果与原研药临床等效，且在服用过程中遵循原研药品的服用规则，则与原研药品具有相同的有效性和安全性。
2、生物等效性试验在药品研发过程中发挥着非常重要的作用。
例如仿制口服固体制剂，需要在药学一致的前提下与原研药进行生物等效性试验，验证其与原研产品是否生物等效，即在相同的试验条件下，其活性成分的吸收速度和吸收程度是否一致，进而确认其临床可替代性。
因此，作为保证仿制药与原创药、上市药品变更前后产品有着相同的安全性和有效性的研究方法，生物等效性试验涉及到人体试验，所以也是一个需要仿制药品申请人耗费大量人力、财力和时间的研究过程。
生物等效性试验费用较高，它增加了研究者的研发成本，而生物等效性试验又比较复杂，因此也延长了申请人的注册周期，延缓了产品上市销售速度。
美迪西生物医药具有符合GLP资质的动物实验室和检测中心，可以用比格犬或食蟹猴等大动物进行动物BE实验，为制剂的优化提供数据支持，降低临床BE风险。
仿制药高质量一致性评价与衡量人体生物等效性研究
实用文档附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价首先，质量评价是仿制药一致性评价的基础。
通过对仿制药和原研药的质量指标进行比较，如药品成分、制剂工艺、质量控制标准等，评估仿制药的质量是否符合要求。
质量评价主要依赖于药品的物理化学性质分析、药品的关键技术指标测定和稳定性研究等实验方法。
其次，生物等效性评价是仿制药一致性评价的核心。
生物等效性是指在相同给药途径、剂量和给药方式下，仿制药和原研药在生物利用度和生物分布等方面是否相似。
生物等效性评价主要依靠体内药物浓度测定、生物样品制备和药代动力学分析等实验方法，比较仿制药和原研药在血浆药物浓度曲线、AUC（曲线下面积）和Cmax（最高浓度）等方面的差异。
最后，临床一致性评价是仿制药一致性评价的重要环节。
临床一致性评价主要通过对临床试验数据进行比对分析，考察仿制药和原研药在疗效和安全性方面的差异。
临床一致性评价应该包括仿制药与原研药在药效学、安全性和耐受性等方面的比较，用以评估仿制药的治疗效果和安全性是否与原研药一致。
为了确保仿制药一致性评价的准确性和可靠性，评价过程中需要注意以下几个方面。
首先，实验设计应合理，包括样本大小和分组等。
其次，评价方法应科学可行，遵循国家标准和规范。
第三，评价数据应准确可靠，需保证数据的采集和分析质量。
最后，评价结果应透明公正，充分考虑临床实际应用价值。
总的来说，仿制药一致性评价是确保仿制药质量和安全性的重要手段，是国家药品监管部门对仿制药上市许可的必要条件。
通过质量评价、生物等效性评价和临床一致性评价三个方面的综合评估，可以准确判断仿制药是否可以替代原研药，保障患者的用药安全和疗效。
仿制药一致性评价生物等效性试验临床有效性解读
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则 …
3
背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药， 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量 一致性评价。（国发[2015]44号）
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险 时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试 验期间应保证患者病情稳定。
10
参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药 品或国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市 并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的 临床研究数据或生物等效性研究数据。
15
特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的 个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但 调整应有充分的依据。
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区 间范围。
16
特殊情况
检测物质（原形药/代谢产物、对映体/消旋体） 长半衰期药物 内源性化合物 口服给药发挥局部作用的药物
20
其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要 求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
21
仿制药临床有效性试验一般考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的， 由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从《药物临床试验的一般考虑》和《药物临床 试验的生物统计指导原则》。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
3.建议同品种不同规格、不同剂型药物可以通过BE试验评价生物等效性，并可以按照BE试验备案管理规定进行备案，而不是仅限于与原研同规格、同剂型才可以申请BE试验备案。
《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》
反馈意见表
单位名称：华北制药集团有限责任公司
原内容
修改内容
修理由
其他建议
1.参比制剂如果未在中国批准上市，需要从国外进口，用于国内BE实验其安全性存在一定风险，建议BE试验参比制剂必须为在中国批准上市的药物，原研药物未在中国注册上市，建议采用国内优仿制剂作为BE试验参比制剂。
药监政策速览(第35期)什么是仿制药一致性评价
药监政策速览（第35期）什么是仿制药一致性评价药监政策速览（第35期）本期药监政策速览包括了仿制药一致性评价。
一、仿制药一致性评价1. 什么是仿制药一致性评价？仿制药一致性评价，是对一种仿制药品进行评价，在成分、品质、质量和生物等方面与原研药进行比较，以确定仿制药品的安全性、有效性和可替代性。
这是新版《药品注册管理办法》在2019年6月1日实施后新增的一项评价。
2. 一致性评价的意义是什么？仿制药一致性评价主要是为了消除仿制药品与原研药品之间的差异，确保仿制药品与原研药品在质量和效力方面的一致性，让患者使用更安全的药物。
3. 一致性评价的评价指标有哪些？一致性评价的评价指标包括生物等效性、药物质量评价和临床试验评价等。
4. 仿制药一致性评价的申报流程是怎样的？仿制药一致性评价需要经过以下步骤：（1）申报：由申请人向国家药品监督管理局申请仿制药一致性评价。
（2）资料递交：申请人需向国家药监局递交完整的临床和无临床试验报告、药物质量评价、生物等效性试验报告和其他相关材料。
（3）审核：国家药监局将对提交的各项资料进行审核。
（4）现场评价：国家药监局将组织专家对仿制药进行现场评价。
（5）一致性评价的结果：经过以上步骤后，国家药监局将对仿制药进行一致性评价，如达到要求，则会给予一致性评价证明。
5. 仿制药一致性评价证明的有效期是多长？仿制药一致性评价证明有效期为5年，有效期满后需重新进行一致性评价。
但在证明有效期内，如原研药进行了重大质量变化或原研药已经下市等情况，则需及时进行更新和补充评价。
6. 仿制药一致性评价的实施会对市场带来什么影响？仿制药一致性评价的实施，将疏通仿制药的研发、上市和审评流程，加速仿制药的上市。
同时，一致性评价的实施也将提高仿制药的质量和临床疗效，让患者使用更为安全、有效和价格更为合理的药物。
总体来说，仿制药一致性评价是中国药监部门为了更好地保障国民健康而推出的一项重要制度。
随着这项制度的逐渐完善，相信仿制药市场也将会变得更加安全、透明和有序。
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第100号公告发布
2017年8月25日，总局关于仿制药质量 和疗效一致性评价工作有关事项的公告
总局一致办机构调整
2017年8月17日，一致性评价专题工作会
明确一致性评价办公室由中检院移交药审中心
7
“转段期”整体工作调整
中检院 一致办 药典委 参比制剂遴选， 橙皮书目录建立 全部移交
2017.9~10
药品 审评 中心
推进一致性评价在全面评价、审评阶段顺利进行 逢山开路！遇水搭桥！ 工作不断！队伍不散！秩序不乱！
8
原工作程序（105号公告）
总局关于发布仿制药质量 和疗效一致性评价工作程 序的公告 （2016年第105号）
总局发布评价品种目录 企业确定拟评价品种，参比制剂报总局备案 总局一致性评价办公室组织审核 企业获取参比制剂 开展自评价研究 一致性评价申请 国产仿制药省局接收，研制现场 核查和生产现场检查，临床数据 核查，抽取3批样品 省局汇总初审 总局核查中心抽查结果 企业申报 为开展一致性评价而变更处方、 工艺等的补充申请
仿制药一致性评价 生物等效性试验技术审评要点
o 政策背景
目
录
o 一致性评价工作程序 o BE试验技术审评要点 o 一致性评价最新进展
Content
2
政策背景
同品种通过企业>3家,药品集中采购 等不再选用未通过品种 首家通过，其他企业相同品种原则上 应在3年内完成；逾期不予再注册 国务院药品安全“十二 五”规划，启动仿制药 一致性评价 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价工作。
25
仿制药的开端
• Hatch-Waxman法案要求FDA公布一份 有生物等效性评价的已批准药品名 录——橙皮书（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，Orange Book）。 • 药品监管历史中重要的里程碑事件， 仿制药的简化申请从此正式开始。
后续流程与现有技术 审评一致
其他补充申请
随一致性评价申请一同提交的可合并申报
19
审评流程
审评时限界定
以往省局、总局受理并行， 存在“抢跑”等问题
为保证公平公正
总局集中受理 • • 无处方工艺变更，受理成功 即开始计时审评时限； 有处方工艺变更，缴费成功 即开始计时审评时限 • • 省局受理 9月8日前移交CDE品种于9月 8日开始计时审评时限； 9月8日后省局受理并移交CDE 品种以CDE收到之日起计时
缴费！ 不缴费！
一致性 评价申 请
免于一 致性评 价申请
处方工艺 未变更
补充申请（特别事项：
一致性评价申请，处方 工艺未变更）
补充申请（特别事项：
免于参加一致性评价）
集 中 受 理
2017年9月5日第148号公告： 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种） 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）
国务院办公厅关于开展仿制 药质量和疗效一致性评价的 意见（国办发8号）
关于仿制药质量和疗效一致 性评价工作有关事项的公告 （总局100号）
国务院办公厅关于改革完善 仿制药供应保障及使用政策 的意见（国办发20号）
2012 2015.8
2016.2 2016.5
2017.8 2017.10
2018.3
26
基本概念
27
仿制药的评价体系
相似试验条件，相同剂量， 药物吸收速度和吸收程度 的差异在可接受范围内。
药学 等同
相同的活性成分、剂型、 规格、给药途径
生物 等效
治疗 等效
可认为具有相同的临床 有效性和安全性。
仿制药需要与原研药具有相同的活性成分、相同的剂型、相同的规格、 相同的给药途径、相同的适应症/用法用量，同时还需要药学等效和生物等效。 “5个相同”和“2个等效”。
中 国 上 市 药 品 目 录 集
21
工作流程
60个工作日
45个工作日
22
共线产品
23
基本概念 试验设计
BE试验技术 审评要点
方法学验证
未知样品分析
参数计算&统计分析
24
仿制药的开端
• 美国于1984年颁布《药品价格竞争与专利期补偿法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）》（亦称HatchWaxman法案）对联邦《食品药品和化妆品法》进行了修订和补充， 鼓励仿制药与原研药的行业竞争。 • 创立了简化新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）， 允许在生物等效的基础上批准仿制药作为现有参照产品（参比制剂， Reference Listed Drug，RLD）的等效药品。 • 生物等效性试验用以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验， 不再要求仿制药重复进行大样本临床研究。
不缴费！
受理
14
受理—政策衔接
2017年9月8日 实施集中受理，此前各省局已经受理的一致性评价品种已交接至向药审中心
省局已受 理的国产 一致性评 价品种
集中受理正式实施前
申请人
CDE
（106号公告）
集中受理正式实施后
申请人
√
CDE集中 受理所有 一致性评 价品种
×
省局受理 的一致性 （100号公告） 评价品种
4
已发布工作文件&指导原则
日期 2016.5 2016.5 2016.6 工作文件 日期 指导原则
总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗 效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）
总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的 公告（2016年第105号） 总局关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的通知 （食药监药化管（2016）77号）
3
目标与时限
化学药品新注册分类实施（2016年3月）前批准上市的仿制药： 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价 2007年10月前批准上市的基本药物中口服固体制剂
共有289个品种、17740个批准文号，1817家内资，42家进口企业
其余口服固体制剂
化学药品新注册分类实施（2016年3月）后的新申报仿制药： 按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批
2017.2
2017.2 2017.4
临床有效性试验一般考虑的通告
改规格、改剂型、改盐基药品（口服固体制剂）评 价一般考虑（3个技术指南） 仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见 仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查、生产 现场检查、临床试验数据核查、有因检查指导原则 （4个） 已发布参比制剂有关事宜说明 一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行） ……
国务院关于改革药品医疗 器械审评审批制度的意见 （国发44号） 已经批准仿制药，按与原研药品质量和 疗效一致的原则，分期分批进行评价
关于落实《国务院办公厅关于 开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见》有关事项的公告 （总局106号）
中办、国办关于深化审评审 批制度改革鼓励药品医疗器 械创新的意见（厅字42号） 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价。
立卷审查文件
2017年9月22日，一致办于CDE网站发布《仿制药质量和 疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》
17
检查/检验流程
2016年第105号 /106号公告:
省局受理
省局组织
研制现场检查
生产现场检查 复核检验 （现场抽样送检） 报送一致办
CDE设立合规办公室
时间截点：2017年9月8日
5
2017.5
2017.9 2017.8 2017.9
工作程序调整
一致性评价 工作程序
申报 受理
立卷审查
有因检查/检验 审评流程
6
工作调整（2017年8月）
“转段期”的需要
一致性评价已由前期宣传、推动、鼓励阶段， 推进至评价、审评的深入阶段 前期实践遇到重重困境难以突破 相应工作程序须进行调整以适应各种挑战
药检所复核检验
进口仿制药总局受理中心接收， 通知企业将3批样品送药检所
总局受理中心汇总初审
药检所复核检验
总局一致性评价办公室 组织技术评审 总局药品审评中心仿制药部
总局核查中心药品境内 核查、境外研制现场和 境外生产现场进行抽查
中检院仿制药质量研究中心
企业补充资料
专家委员会审议 总局批准上网公告
9
仿制药工作流程
100号公告:
企业自行检验/送检/第三方检验 药审中心立卷审查
筹划/建立 相关制度/程序
总局视情况抽检进行复核检验 审评中提出有因检查
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审评流程
项目管理人
合规处
立卷审查组
统计与临床药理学部
化药药学二部
其它审评部门
检查/检验
主审报告部
不通过结论
申诉
申请人之窗公示
审评流程已明晰
明确工作流程和责任部门 一致性评价纳入仿制药审评，但单独排队 全力保障审评时限按时完成
受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。
15
立卷审查流程
申报资料总体要求 总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要 求（试行）的通告（2016年第120号）
不 符 合 要 求
药审中心 技术评审
立卷审查 45个工作日
不予批准 并通知申 请人
检查检验
立卷
-16
2016.3
2016.3 2016.3 2016.5
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人 体生物等效性研究技术指导原则 人体生物等效性试验豁免指导原则