仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心

第100号公告发布
2017年8月25日，总局关于仿制药质量 和疗效一致性评价工作有关事项的公告
总局一致办机构调整
2017年8月17日，一致性评价专题工作会
明确一致性评价办公室由中检院移交药审中心
7
“转段期”整体工作调整
中检院 一致办 药典委 参比制剂遴选， 橙皮书目录建立 全部移交
2017.9~10
后续流程与现有技术 审评一致
其他补充申请
随一致性评价申请一同提交的可合并申报
19
审评流程
审评时限界定
以往省局、总局受理并行， 存在“抢跑”等问题
为保证公平公正
总局集中受理 • • 无处方工艺变更，受理成功 即开始计时审评时限； 有处方工艺变更，缴费成功 即开始计时审评时限 • • 省局受理 9月8日前移交CDE品种于9月 8日开始计时审评时限； 9月8日后省局受理并移交CDE 品种以CDE收到之日起计时
28
生物等效性定义
• 在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受 试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受 范围内。 • 评价药物从制剂中释放并被人体吸收的过程，比较受试制剂和参 比制剂间制剂因素造成的差异。
29
生物等效标准
• 医学专家国际共识：差异大于20%时就具有显著性 • 生物等效标准：
100号公告
BE备案/ 临床试验登记平台登记 总局受理大厅受理 形式审查 药品审评中心 技术审评 汇总结果
一致性评价融入常规仿制药审评体系
药品审评中心 立卷审查 45个工作日 药品审评中心 合规办公室 基于审评需要 的检查/检验 CFDI研制、临床、 生产现场检查及 抽样 60个工作日
抽检
通过
不予批准
药检所复核检验
进口仿制药总局受理中心接收， 通知企业将3批样品送药检所
总局受理中心汇总初审
药检所复核检验
总局一致性评价办公室 组织技术评审 总局药品审评中心仿制药部
总局核查中心药品境内 核查、境外研制现场和 境外生产现场进行抽查
中检院仿制药质量研究中心
企业补充资料
专家委员会审议 总局批准上网公告
9
仿制药工作流程
国务院办公厅关于开展仿制 药质量和疗效一致性评价的 意见（国办发8号）
关于仿制药质量和疗效一致 性评价工作有关事项的公告 （总局100号）
国务院办公厅关于改革完善 仿制药供应保障及使用政策 的意见（国办发20号）
2012 2015.8
2016.2 2016.5
2017.8 2017.10
2018.3
申报
省局日常监管
12
受理流程
集中受理！
企业 申报 进口 仿制药 检验报告 总局受理大厅 受理
五 个 工 作 日
五 个 工 作 日
国产 仿制药
不 符 合 要 求
补正通知书 不予受理通知书 不予接收通知书
符合要求
药审中心
受理
13
受理要求
处方工艺 变更
补充申请（特别事项：
一致性评价申请，处方 工艺有变更）
2016.3
2016.3 2016.3 2016.5
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人 体生物等效性研究技术指导原则 人体生物等效性试验豁免指导原则
总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效 2016.8 一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年120号） …… 2017.8 总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的 公告（2017年第100号） 总局关于发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查 指南（需一致性评价品种）》《仿制药质量和疗效一致 性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品 种）》的通告（2017年第148号） ……
20
审评流程
不批准
受 理
药审中心 组织技术审评 合 规 办 公 室
专 家 咨 询 委 员 会
立卷 审查
有 因
符合要求 45日内立卷
技术 审评
合 规 办 公 室
申 发 4月内 请 补 人
核查检查检验
立卷后60日内
CDE审评 120日
异议
沟 通
不同意见 15日内
通 过 一 符合 汇总审评（检 致 不符合要求 查检验）结果 要求 性 评 不予批准 价
缴费！ 不缴费！
一致性 评价申 请
免于一 致性评 价申请
处方工艺 未变更
补充申请（特别事项：
一致性评价申请，处方 工艺未变更）
补充申请（特别事项：
免于参加一致性评价）
集 中 受 理
2017年9月5日第148号公告： 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种） 仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）
2017.2
2017.2 2017.4
临床有效性试验一般考虑的通告
改规格、改剂型、改盐基药品（口服固体制剂）评 价一般考虑（3个技术指南） 仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见 仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查、生产 现场检查、临床试验数据核查、有因检查指导原则 （4个） 已发布参比制剂有关事宜说明 一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行） ……
药品 审评 中心
推进一致性评价在全面评价、审评阶段顺利进行 逢山开路！遇水搭桥！ 工作不断！队伍不散！秩序不乱！
8
原工作程序（105号公告）
总局关于发布仿制药质量 和疗效一致性评价工作程 序的公告 （2016年第105号）
总局发布评价品种目录 企业确定拟评价品种，参比制剂报总局备案 总局一致性评价办公室组织审核 企业获取参比制剂 开展自评价研究 一致性评价申请 国产仿制药省局接收，研制现场 核查和生产现场检查，临床数据 核查，抽取3批样品 省局汇总初审 总局核查中心抽查结果 企业申报 为开展一致性评价而变更处方、 工艺等的补充申请
26
基本概念
27
仿制药的评价体系
相似试验条件，相同剂量， 药物吸收速度和吸收程度 的差异在可接受范围内。
药学 等同
相同的活性成分、剂型、 规格、给药途径
生物 等效
治疗 等效
可认为具有相同的临床 有效性和安全性。
仿制药需要与原研药具有相同的活性成分、相同的剂型、相同的规格、 相同的给药途径、相同的适应症/用法用量，同时还需要药学等效和生物等效。 “5个相同”和“2个等效”。
4
已发布工作文件&指导原则
日期 2016.5 2016.5 2016.6 工作文件 日期 指导原则
总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗 效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）
总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的 公告（2016年第105号） 总局关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的通知 （食药监药化管（2016）77号）
国务院关于改革药品医疗 器械审评审批制度的意见 （国发44号） 已经批准仿制药，按与原研药品质量和 疗效一致的原则，分期分批进行评价
关于落实《国务院办公厅关于 开展仿制药质量和疗效一致性 评价的意见》有关事项的公告 （总局106号）
中办、国办关于深化审评审 批制度改革鼓励药品医疗器 械创新的意见（厅字42号） 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价。
100号公告:
企业自行检验/送检/第三方检验 药审中心立卷审查
筹划/建立 相关制度/程序
总局视情况抽检进行复核检验 审评中提出有因检查
18
审评流程
项目管理人
合规处
立卷审查组
统计与临床药理学部
化药药学二部
其它审评部门
检查/检验
主审报告部
不通过结论
申诉
申请人之窗公示
审评流程已明晰
明确工作流程和责任部门 一致性评价纳入仿制药审评，但单独排队 全力保障审评时限按时完成
不缴费！
受理
14
受理—政策衔接
2017年9月8日 实施集中受理，此前各省局已经受理的一致性评价品种已交接至向药审中心
省局已受 理的国产 一致性评 价品种
集中受理正式实施前
申请人
CDE
（106号公告）
集中受理正式实施后
申请人
√
CDE集中 受理所有 一致性评 价品种
×
省局受理 的一致性 （100号公告） 评价品种
中 国 上 市 药 品 目 录 集
21
工作流程
60个工作日
45个工作日
22
共线产品
23
基本概念 试验设计
BE试验技术 审评要点
方法学验证
未知样品分析
参数计算&统计分析
24
仿制药的开端
• 美国于1984年颁布《药品价格竞争与专利期补偿法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）》（亦称HatchWaxman法案）对联邦《食品药品和化妆品法》进行了修订和补充， 鼓励仿制药与原研药的行业竞争。 • 创立了简化新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）， 允许在生物等效的基础上批准仿制药作为现有参照产品（参比制剂， Reference Listed Drug，RLD）的等效药品。 • 生物等效性试验用以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验， 不再要求仿制药重复进行大样本临床研究。
“转段期”整体工作调整
10
优化监管策略
BE机构/ BE试验 审批制
受理工作 省局受理
资料审查 形式审查
现场核查 逢审必查
检验工作 省所检验
自检/药检/ 第三方
备案制
集中受理
立卷审查
合规办
11
申报流程
申报
企业确定 品种，药 学研究
BE备案，临 床试验登记 平台登记
申请人选择参比制剂、 变更工艺
BE/其他临 床试验
3
目标与时限
化学药品新注册分类实施（2016年3月）前批准上市的仿制药： 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行一致性评价 2007年10月前批准上市的基本药物中口服固体制剂
共有289个品种、17740个批准文号，1817家内资，42家进口企业
其余口服固体制剂
化学药品新注册分类实施（2016年3月）后的新申报仿制药： 按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批
仿制药一致性评价 生物等效性试验技术审评要点
Fra Baidu bibliotek o 政策背景
目
录
o 一致性评价工作程序 o BE试验技术审评要点 o 一致性评价最新进展
Content
2
政策背景
同品种通过企业>3家,药品集中采购 等不再选用未通过品种 首家通过，其他企业相同品种原则上 应在3年内完成；逾期不予再注册 国务院药品安全“十二 五”规划，启动仿制药 一致性评价 加快推进仿制药质量和疗效 一致性评价工作。
5
2017.5
2017.9 2017.8 2017.9
工作程序调整
一致性评价 工作程序
申报 受理
立卷审查
有因检查/检验 审评流程
6
工作调整（2017年8月）
“转段期”的需要
一致性评价已由前期宣传、推动、鼓励阶段， 推进至评价、审评的深入阶段 前期实践遇到重重困境难以突破 相应工作程序须进行调整以适应各种挑战
仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）≥0.80；
原研药（参比制剂）/仿制药（受试制剂）≥0.80。
即，0.80≤仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）≤1.25
30
BE审评依据—国内指导原则
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原 则（2016） • 生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，CHP） • 人体生物等效性试验豁免指导原则（2016） • 仿制药一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价的一般考虑(2017) • 仿制药一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价一般考虑(2017) • 仿制药一致性评价工作中改盐基药品评价一般考虑(2017) • 生物等效性研究的统计学指导原则（征求意见稿, 2018年6月12日） • 高变异药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿, 2018年6月12日） • ……
受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。
15
立卷审查流程
申报资料总体要求 总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要 求（试行）的通告（2016年第120号）
不 符 合 要 求
药审中心 技术评审
立卷审查 45个工作日
不予批准 并通知申 请人
检查检验
立卷
-16
25
仿制药的开端
• Hatch-Waxman法案要求FDA公布一份 有生物等效性评价的已批准药品名 录——橙皮书（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，Orange Book）。 • 药品监管历史中重要的里程碑事件， 仿制药的简化申请从此正式开始。
立卷审查文件
2017年9月22日，一致办于CDE网站发布《仿制药质量和 疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》
17
检查/检验流程
2016年第105号 /106号公告:
省局受理
省局组织
研制现场检查
生产现场检查 复核检验 （现场抽样送检） 报送一致办
CDE设立合规办公室
时间截点：2017年9月8日