心肌内向整流钾通道和心律失常
心肌内向整流钾电流的调控因素及相关心律失常
基金项目：贵州省科学技术厅临床研究中心项目（黔科合平台人才〔（２０１７）５４０５〕）；贵州省人民医院青年基金（ＧＺＳＹＱＮ〔２０１９〕１９）通信作者：杨龙，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｇｌｏｎｇ１００１＠１６３．ｃｏｍ心肌内向整流钾电流的调控因素及相关心律失常霍照美１，２ 田龙海２ 杨龙１，２（１．贵州医科大学，贵州贵阳５５００２５；２．贵州省人民医院心内科，贵州贵阳５５０００２）【摘要】心肌内向整流钾电流（ＩＫ１）由内向整流钾通道（Ｋｉｒ通道）家族成员Ｋｉｒ２．１通道介导。
细胞膜电位静息水平时Ｋｉｒ２．１通道处于开放状态，Ｋ＋外流增加；而当膜去极化时，Ｋｉｒ２．１通道的通透性降低，Ｋ＋外流减少。
ＩＫ１是形成心肌细胞静息膜电位的主要成分，在多种心律失常中发挥重要的作用。
现就ＩＫ１的调控及其相关心律失常做一综述。
【关键词】内向整流钾电流；离子通道；心律失常【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２２ ０７ ０１４ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＦａｃｔｏｒｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＡｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｏｆＩｎｗａｒｄＲｅｃｔｉｆｉｅｒＰｏｔａｓｓｉｕｍＣｕｒｒｅｎｔＨＵＯＺｈａｏｍｅｉ１，２，ＴＩＡＮＬｏｎｇｈａｉ２，ＹＡＮＧＬｏｎｇ１，２（１．ＧｕｉｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕｉｙａｎｇ５５００２５，Ｇｕｉｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＧｕｉｚｈｏｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕｉｙａｎｇ５５０００２，Ｇｕｉｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｗａｒｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｕｒｒｅｎｔ（ＩＫ１）ｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＫｉｒ２．１ｃｈａｎｎｅｌ，ａｍｅｍｂｅｒｏｆｉｎｗａｒｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ（Ｋｉｒｃｈａｎｎｅｌ）ｆａｍｉｌｙ．Ｗｈｅｎｔｈｅｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｌａｔｔｈｅｒｅｓｔｉｎｇｌｅｖｅｌ，Ｋｉｒ２．１ｃｈａｎｎｅｌｗａｓｏｐｅｎａｎｄＫ＋ｏｕｔｆｌｏｗｉｎｃｒｅａｓｅｄ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆＫｉｒ２．１ｃｈａｎｎｅｌｄｅｃｒｅａｓｅｓｗｉｔｈｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｅｏｆＫ＋ｏｕｔｆｌｏｗ．ＩＫ１ｉｓｔｈｅｍａｉｎｃｏｍｐｏｎｅｎｔｏｆｒｅｓｔｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．ＴｈｅｐｕｒｐｏｓｅｏｆｔｈｉｓｐａｐｅｒｉｓｔｏｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｂｏｕｔｂｏｔｈｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｅｄａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｏｆＩＫ１．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｉｎｗａｒｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｕｒｒｅｎｔ；Ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌ；Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ 心肌细胞的电活动是心脏兴奋性、自律性、传导性和收缩性的基础，由细胞的跨膜电位决定，包括静息电位和动作电位的形成［１ ２］。
离子通道和心脏疾知识讲解
（五）离子通道在生命科学中的作用
1、通道与疾病
通道亚单位的
基因突变或表 达异常
结构或 功能异常
如:氯离子通道疾病(囊性纤维化病)
离子通道的功能减弱 或增强，导致机体生 理功能紊乱
因基因突变 氯离子通道的缺陷 必将影响外分泌腺 导管上皮细胞膜对 氯离子的通透性减 低，从而导致囊性 纤维化病的出现
北欧人群中致死性隐性遗传 氯离子通道疾病----囊性纤维化病
快钠通道：少量钠通道开放，钠离子循电化学梯度内流，达到快钠 通道的阈电位时快钠通道开放，钠离子大量内流，导致膜的去极化。 去极化反而又促进快钠通道开放，钠离子内流。当达到钠平衡电位 时，钠离子流动结束。快钠通道可被河豚毒选择性阻断。
慢钠通道：失活很慢，存在于心肌细胞中
Ito通道：激活道：
内向整流钾通道Ik1：没有门控，不受膜电位的控制，也不受激动剂的 控制，开放程度受膜电位影响。静息电位的膜电位水平，处于开放状 态钾离子经此通道外流，是细胞膜内负电，膜外正电的基础；静息电 位基础上，如果膜电位进一步超极化，细胞膜内电位更负，那么钾离 子顺此通道内流，超极化越大，内流越多；静息电位基础上，去极化 时，钾离子却不能成比例外流，而是去极化时该通道通透性降低，钾 离子外流减少，当膜电位去极化到-20mV时，钾离子外流量几乎为零。 这种现象的原因是：膜电位去极化时，细胞内的镁离子和多胺类物质 （如腐胺，亚精胺，精胺）移向该通道，堵塞所致；当膜电位复极化 到接近静息电位时，内向整流现象解除。
常染色体隐性遗传病：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病和胰腺功能不全, 表现为慢性咳嗽、反复 发作的难治性肺部感染等.
2、离子通道与药物研发
5000个潜在药 物靶标中，离子 通道类药物靶点 大约占15%。首次 发现天然的钙通 道阻滞剂Rb1，现 在正在研发阶段。
心肌细胞离子通道的研究进展
ｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｙｉｎｇ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ）或外 向背 景钾 电 流（ｏｕｔｗａｒｄ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ 有钙通道 的激 活并不 足以激 活Ｉ 。另一种是慢激活氯离子流 ，它 只是
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ），简称 Ｉ ，。该电流具有 以下特点 ：（１）有时 间依赖 性激 在细胞 内钙瞬流很 大时才 出现，这两种 电流是否通 过同一种氯 通道，尚
酮 对于 这种持久 的 Ｎａ 电流 的阻滞作用 强于对 ０相瞬 时 Ｎａ 电流 ，这种
四 、ＣＩ－通 道
作用 在一定程度上解 释了胺碘酮在治疗心律 失常时产生负性肌力 和诱
过去人们曾认为 ，氯 电流在心脏 的电生理方面所起 的作用不 大，特
发尖端 扭转型室速（Ｔｄｐ）较少 的原 因。 目前 ，尚不清楚这种持久 的电流 别是 曾认 为是 一种氯电流的 Ｌ 被确认为是一种钾 电流 以后 。近年来，许
活 和失 活 ；（２）Ｉ ，通 道密 度在 心室肌 细胞 比在窦 房结 和房 室结 大 ｌＯ～ 待进 一步 研究 。最 近在小 鼠心 房和 心室 中记 录到类 似于 ＣＩＣ～３的 电
１００倍 ，在 分 离的单 个 心房肌 细胞 和心 室肌 细胞上 ，其 Ｉ 通 道特性 不 同 ，这种差 异可 以说 明这两 种细胞 动作 电位 曲线形 态 的不 同 ；（３）Ｉ 电 流主要 参与心房肌 、心室肌静息 电位 的形成 ，并直接影 响动作 电位的平
瞬时钠 通道 和持久 钠通道 。持久钠 通道又 称慢钠 通道，激 活所需要 的 道 电导较小 ，其活 动形式也 为簇 状开放 ，且大 多集 中在阶跃 命令 的早
电压较低 、失活的速度 慢 ，参与维持心 肌动作 电位 （ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＡＰ） 期 ，是激活 电位较低 、失活速度快 的电压依赖 性钙通道 ，具 有对组织选
内向整流钾通道的定义
内向整流钾通道的定义
内向整流钾通道（Inward Rectifier Potassium Channel，简称IRK）是一类阻止钾离子向细胞外扩散的离子通道，主要参与细胞内外离子平衡的调节，是细胞膜上最具代表性
的离子通道之一。
IRK 通道对于维持神经元、心肌细胞、内分泌细胞等组织器官的离子平
衡和心室复极和肾脏等重要功能具有重要作用。
IRK 通道是一类小分子蛋白，其表达存在于多种组织中，包括皮肤、肝脏、胆管、胰腺、心脏、肾脏、胃肠道以及中枢神经系统等。
IRK 通道具有结构特异性和功能特异性，
其中最具代表性的是基因家族Kir。
IRK 通道的结构如下：它由四个同构亚基组成，每个亚基中含有两个跨膜结构域，分
别是M1区和M2区。
其中M2区形成了离子通道所必要的孔道结构，而M1区则参与了通道
的开闭与调控。
IRK 通道的功能特异性主要表现在下列方面：
1.通道的选择性：由于通道具有选择性，IRK 通道可以区分钾离子与其他离子的差异，以维持细胞内外的离子平衡，保持正常的生理和代谢过程的进行。
2.通道的调控：IRK 通道也具有调控性质，它可以被多种细胞因子、离子和其他信号
物质所影响，以调控钾离子通道的开闭与活性，从而对细胞内环境产生影响。
3.通道的开放与闭合：IRK 通道的开放和闭合是受到内环境、外环境和信号物质的影
响的。
在缺氧、离子平衡障碍等病理状态下，IRK 通道的状态会发生改变，导致心律失常、脑缺血等病变。
总的来说，IRK 通道在维持细胞内外离子平衡和调节细胞内环境方面具有重要作用，
同时也成为了一种重要的药物靶点，例如钾通道药物用于控制心脏疾病和癫痫等神经疾
病。
靶向治疗：心律失常新“利器”
靶向治疗：心律失常新“利器”心律失常的靶向治疗是最近几年悄然而兴起的新治疗概念，主要得益于分子生物学的发展和离子通道的深入研究。
心律失常靶向治疗就是针对某种心律失常产生的特有基质、离子通道、基因等有选择性地进行治疗。
心律失常靶向治疗分为两种：特异性治疗，某离子通道只在心房或心室存在，应用对这一通道有阻滞作用的药物则可达到治疗心律失常的目的，如Ikur通道；选择性治疗，某通道可能在心房和心室组织都存在，但某药物阻断这种离子通道时，仅选择性阻滞心房或心室组织上的该通道，而对其他部位的该通道无作用。
缺血性心肌病心律失常研究已证实，β受体阻滞剂在缺血性心肌病患者治疗中可以发挥其多效性。
然而其具体的作用机制如何？人们从分子生物学、离子通道以及基因研究找到了β受体阻滞剂在该疾病治疗中的靶标——β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和转录因子血清反应因子（SRF）。
该途径和SRF能上调缝隙连接Cx43的形成和内向整流钾通道（IK1），从而引起恶性心律失常的产生。
而β受体阻滞剂正是通过抑制β肾上腺素能受体/cAMP/PKA途径和SRF的表达降低miR-1水平，达到抗心律失常的目的和保护受损的心肌（图1）。
Nattel S等研究发现心肌细胞缺血坏死造成细胞与细胞之间的耦联受损是引起缺血性心肌病心律失常的重要原因，改善耦联受损的缝隙连接激动剂的靶向治疗目前正在研究中。
离子通道型心律失常兰诺定受体（RYR2）基因变异是家族性儿茶酚胺敏感性室速主要病因。
靶向兰诺定受体的新型抗心律失常药物目前已经申请专利，不久将来有望临床应用。
QT间期异常的离子通道心脏病的靶向治疗亦有一定的进展，譬如针对编码蛋白质hERG1异常的hERG1通道激活剂可能成为QT间期异常的离子通道型心脏疾病的治疗方向。
心房颤动心房选择性化合物S9947被誉为房颤靶向治疗的“精确导弹”，该药物具有心房选择性，不影响心室组织的电流，可避免改变心室复极，以免触发心室或严重心律失常。
内向整流钾通道及其在心肌细胞电活动中的重要意义5页word文档
整流是一种物理现象，指正方向的导通远远大于逆方向的导通。
就电学而言，指的是电流在导体内流动时，正方向的电导（ conduction ）远远大于逆方向的电导。
从钾离子流来说，当膜电位处在钾的电－化学平衡电位（ E K ）时，净跨膜钾流为零。
当膜电位负于 E K 时， K + 内流；而当膜电位正于 E K 时， K + 外流。
前者为内向电流，后者为外向电流。
如果不存在整流现象的话，钾流的电流－电压关系应是一条直线或基本上是一条直线。
图 4 － 2 是兔心室肌细胞 I K1 电流的电流－电压关系曲线。
横轴是膜电位， 0 左侧细胞内为负， 0 右侧细胞内为正。
纵轴是膜电流，本图为I K1 钾电流， 0 以下为内向电流， 0 以上为外向电流。
从本图可以看出，当膜电位负于－ 80mV 时（超极化）， I K1 的 K + 流呈直线向下的内向电流。
当膜电位去极化时， I K1 的 K + 流没有按内向电流的斜率呈直线向上的外向电流，而是趋向平坦，也就是向下移位或内向移位，这就是内向整流现象，故 I K1 钾流又称为内向整流钾流。
图 4－2 兔心室肌细胞 I K1 电流的电流－电压关系曲线实验证明， I K1 通道的内向整流现象并非由于门控活动引起，而是膜电位去极化时，细胞内的 Mg 2+ 和多胺（如腐胺、亚精胺、精胺）移向 I K1 通道内口并堵塞之，钾离子不能循 I K1 通道外流，从而出现内向整流现象。
在实验中，如果移去细胞内的 Mg 2+ 和多胺，则 I K1 通道的内向整流现象消失。
快反应心肌细胞在静息电位（或最大舒张电位）水平时， I K1 通道处于开放状态。
在动作电位去极化的过程中，由于内向整流现象， I K1 通道逐步被堵塞，到去极化达－ 20mV 以上时， I K1 通道几乎完全被堵塞，K + 通过 I K1 通道的外流量几乎为零。
正由于 I K1 通道的内向整流特性和 I K 通道的延迟激活特性，细胞内 K + 很难流出细胞外，造成复极化困难而使动作电位呈现平台期。
心律失常钾通道阻滞剂的适应症和使用方法
心律失常钾通道阻滞剂的适应症和使用方法心律失常是指心脏节律的异常，可以表现为心搏过速、过缓、快速心律失常等症状。
钾通道阻滞剂作为治疗心律失常的一种药物，被广泛应用于临床。
本文旨在探讨心律失常钾通道阻滞剂的适应症和使用方法。
一、心律失常钾通道阻滞剂的适应症心律失常钾通道阻滞剂主要适用于下列情况：1. 室性心律失常：室性早搏、室性心动过速、室性扑动、室性颤动等。
2. 室上性心律失常：窦房结功能障碍引起的心动过缓、窦性心律失常等。
3. 心脏复律：对某些嗜铬细胞瘤、心脏手术后的心律失常有很好的治疗效果。
4. 心力衰竭：对心力衰竭伴快速心律失常的患者，可通过调节心率来减轻症状。
二、心律失常钾通道阻滞剂的使用方法心律失常钾通道阻滞剂按需采取口服、静脉持续输注等方式使用。
具体使用方法如下：1. 口服给药：根据医生的指导，按照剂量准确服用药物。
通常情况下，每日三次或每日两次给药。
建议在饭后一小时内服用，能够提高药效。
2. 以静脉滴注方式应用：在监护下进行，遵循严格的操作规程。
剂量和滴速应根据患者的具体病情和体重进行调整。
3. 心律失常钾通道阻滞剂的治疗持续时间需要根据患者的具体情况确定。
有些患者可能需要长期使用，而其他患者则可短期使用。
4. 在使用心律失常钾通道阻滞剂过程中，需要密切监测患者的心率、心电图等指标。
及时发现和处理可能出现的不良反应和并发症。
三、心律失常钾通道阻滞剂的注意事项在使用心律失常钾通道阻滞剂时，需要注意以下事项：1. 心律失常药物应在医生的指导下使用，剂量和疗程需根据医生的具体建议来确定。
2. 患者需要定期监测心率、心电图、血钾等相关指标，以确保治疗的有效性及安全性。
3. 心律失常钾通道阻滞剂一般不适用于妊娠、哺乳期女性以及对该类药物过敏的患者。
4. 需要关注患者是否出现心律失常药物的不良反应，如低血压、心动过缓、皮疹等，及时处理。
5. 患者在使用心律失常钾通道阻滞剂期间，应避免饮酒、吸烟等不良生活习惯，有助于促进疗效。
离子通道与心律失常
也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流
电压门控钾离子通道
瞬时外向钾通道IA或Ito1 延迟整流钾通道 IK 内向整流钾通道 IK1
1
配体门控钾离子通道
乙酰胆碱激活的钾通道IK(Ach) ATP敏感性钾通道IK(ATP)
广泛存在 种类最多 作用最复杂
瞬时外向钾通道 (transient outward K+ channels)
电流为If 由K+和Na+共同携带 If为超极化激活的时间依赖性内向整流电流 是窦房结/房室结和希浦系统的起搏电流 之一 Adr激活If而Ach抑制If
乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated
K+ channels)
电流为IK(Ach) 具内向整流特性 存在于窦房结、心房肌、房室结、浦肯野纤维和心室肌 细胞分布广泛
2期复极化 L型钙电流（long-lasting Ca2+ current，L-type Ca2+ current， ICa-L） Ca2+内流 IK1 IK1通道内向整流特性 阻止了K+的进一步外流 随着动作电位复极化到接近静息电位时 内向整流现象解除 K+又可经IK1通道外流而加速最后的复极化过程 IK延迟整流钾电流（delayed rectifier K+ current, IK）
快反应心肌细胞膜 开放时选择性允许Na+内流
特征
电压依赖性 去极化达一定水平被激活 →开放产生内 向钠电流（Ina） →达最大效应→失活关闭 激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms内完成。
根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为：
快（瞬时）钠通道：参与AP 0期去极化。 慢（持久）钠通道：参与AP 2期平台的形成。
心肌钾通道的研究进展
质、 激素 、 药物和毒素作用 的重要靶 点， 调节心肌 的功能。心肌细胞钾 离子通道 有很 多种 ， 种 各 钾离子通道的分子结构 、 电导值 、 门控动力学特 性、 离子动力学特性 、 通道 的特异性激动剂及 阻
延迟整 流 Ｋ 通道 是 复极 ３期 主 要外 向离子流 ， 据激 活与 失活 的动 根 力 学和它们对 阻滞 剂敏 感性 的不 同 ， 将其分 为 ３类 ， 即快 速激 活延 迟整 流
钾离子通道是发现的亚型最多作用最复杂的一类通道分为延迟整流k通道瞬时外向钾通道内向整流钾通道三磷酸腺苷敏感钾通道atpsensitivekchannels和乙酰胆碱敏感性钾通道theacetylcholineaaivatedkchannelsk岫5大类且都与心律失常的1延迟整流k通道延迟整流k通道是复极3期主要外向离子流根据激活与失活的动力学和它们对阻滞剂敏感性的不同将其分为3类即快速激活延迟整流钾电流therapidlyactivatingca唧舳ei吐0fthedelayed删盱kcurrentix缓慢激活延迟整流钾电流theslowlyactivatingcomponentthehredrect近
ｓａｙｏ Ｃ ｒｉ ｏｎｔ ｍ （ ａ ｎｌ ＸＡ ￣ － ｎ Ｗ ＮＧ Ｙｎ Ｓ Ｅ ｉ －ｉ． Ｄｐｒ ｅｔｏ ｔａ ｆ ａｄａ Ｐ ｔｓ ｕ Ｙ ｎ ｅ ＩＯ Ｊ ｆ ｇ， Ａ ｏｇ， Ｈ Ｎ Ｊ ｎｘｎ （ ｅ ｔ ｎ ｆ ｃ ａ ａ ｓ ｅ ａ ａｍ ０ ｔｅｄｌ ｅ ｃｆ ｒＫ ｃｒ ｎ，ｌ） ｆ ｅ ｙｄｒ ｔ ｅ ｕｒ ｔＩ 、 ｈ ａ ｅｉ ｉ ｅ （ ｒ Ｐｙｉｏｙ ＳａｔｕＵ ｉ ｒｔ ｄｃｌ ｏｌ ｅ Ｓａ ｕ５５ １ Ｃ ｉ ｈｓ ｌ ，ｈ ｎ ｎ ｅ ｉ ｏｇ ｏ ｖ ｓｙＭｅｉ ｌｇ ， ｈ￣ｏ １０ ， ｈｎ ａＣ ｅ ４ ａ）
内向整流钾通道原理
内向整流钾通道原理内向整流钾通道（Inward Rectifier Potassium Channels，IRK）是一种重要的离子通道蛋白，它可以通过调节细胞内输送离子的通道状态来影响细胞的代谢和功能。
IRK通常存在于细胞膜上，可以调节细胞内钾离子的运输，也可以参与抑制神经元的兴奋性和心肌细胞的收缩等各种生理功能。
内向整流钾通道的原理是什么呢？我们来一起了解一下。
1. IRK的结构首先，我们需要知道IRK的结构是由4个亚基组成的，其中每个亚基有2个跨膜螺旋。
整个通道的4个亚基形成一个长形分子，通道形成一个四孔穴，每个亚基把两个钾离子从细胞外侧传递到内侧。
2. IRK的活化和抑制IRK的活化和抑制是通过不同的信号分子作用于其异源性的N末端结构域而实现的。
例如，ATP、镁、蛋白质酪氨酸磷酸化酶等分子都能够对IRK产生影响。
在正常条件下，IRK处于一种微弱开放状态，当细胞外的钾离子浓度升高时，IRK会自动开放，以使钾离子从细胞外侧进入细胞内侧。
而在低钾环境下，则会发生IRK抑制，即内钾离子浓度升高，导致IRK通道关闭，使得钾离子无法进入细胞内侧。
此外，IRK还可能被某些精神药物和麻醉药物所抑制。
这些药物通过与通道蛋白结合，改变膜电位和离子流动的状态，从而影响神经元的兴奋活动和心脏细胞的收缩等生理过程。
3. IRK的生理功能钾离子是细胞内最主要的阳离子，细胞膜上的离子通道能够调节细胞内钾离子的运输，从而影响细胞的代谢和生理功能。
IRK在多种细胞类型中广泛表达，它参与了许多重要的生理过程，包括心肌细胞的稳定和快速兴奋、平滑肌细胞的弛缓、诱导神经元的去极化和调节胰岛素分泌等。
比如，在心肌细胞中，IRK的通道状态可以调节心脏的正常收缩。
当钾离子在细胞膜内侧累积时，IRK通道关闭，使心肌细胞兴奋性降低，心肌收缩力度逐渐下降。
反之，当钾离子在细胞外侧升高时，IRK通道会打开，兴奋性增加，心肌会自主兴奋，从而推动正常收缩。
离子通道与心律失常
• 特发性病窦综合征
• 特发性房-室阻滞 • 婴儿猝死综合征
• 儿茶酚胺性多形性室性心动过速(家族性多形性室速)
• 致心律失常性右室发育不良 • 家族性心房颤动
先天性LQTs综合征
• 特点： 是Q-T间期明显延长，易发生扭转型室速、昏厥、甚至猝死，根据基因特点 将其分为LQTsl~12型。 心电图： QTc≥0.48s; T波: LQT1为宽大T波，LQT2为低振幅顿挫T波，LQT3为晚发高 尖狭窄T波。LQT4和LQT7是双相T波或U波 临床： 尖端扭转性室速-晕厥-猝死、或仅有晕厥、仅有QTc延长或临界值、或无任 何症状。部分休息时QT正常，发作时亦显示延长 诱发因素： LQT1多为运动(尤其是游泳)，在LQT2多为情绪激动(如恐惧、紧张、声音刺 激等)，而LQT3多在安静(如睡眠)时发作
K+ K+
延迟性整流钾通道(Ik)
离子通道与心脏的电活动
(IKs Blocker)
离子通道与心脏的电活动
延迟整流性钾电流 快速激活成分（IKr） （ IK）
基因和定位 电流特征 电流衰减现象 异丙肾上腺素与温度 心率 主要阻滞药 HERG，定位在m11,h7q35-36 快速激活，电导~10pS,内向 整流 无 无影响 心率慢时增强 Dofetilide, E-4031, 索他 洛尔，奎尼丁
SCN1B, Navb1 KCNE3, MiRP2 SCN3B, Navb3
Brugada综合征
心外膜瞬时外 向钾电流(Ito) 增加，穹窿消 失与心内膜的 电位差增大， 诱发对2相折 返性室速、室 颤。
Brugada综合征
• 是由编码心肌离子通道基因突变引起遗传性离子通道疾病。 • 心脏结构正常。 • 特征性V1-3导联ST段呈穹隆型或马鞍型抬高、伴或不伴 RBBB。 • 致命性多形性室速/室颤，反复晕厥/猝死。
心脏生物电活动
L型Ca2+通道：①阈电位为-40mV。②激 活、失活和复活均慢，Ca2+内流起始慢， 连续时间长，又称为慢通道，在平台期 形成中起主要作用。③可被Mn2+和双氢 吡啶类药物阻断
Ca2+通道阻断剂可使平台期提前结束而 使之缩短，并降低平台期旳电位水平
3期（phase 3）：又称迅速复 极末期
1、钾对窦房结没有明显影响 2、对蒲肯野纤维旳影响： 高钾使最大舒张电位向去极化移动，克制
起搏离子流If，同步使IK1对钾通透性升 高，钾外流增长，抵消了部分If离子流， 使其自律性降低，低钾则反之。
交感神经:正性变时作用 释放旳主要递质为去甲肾上腺素，
作用于 β（β1）受体和α（α1）受体。 副交感神经：负性变时作用
心脏旳特殊传导系统：窦房结、房室 交界、希式束、蒲肯野纤维。
起搏点、潜在起搏点、窦性心律、异位 心律
一、心肌细胞旳电生理特征
1、各部位旳自律细胞旳自律性高下不一： 窦房结-------房室结-------浦氏纤维
（90-100次/分）（40-60次/分） （20-40次/分）
＊窦房结为正常起搏点,其他自律组织为潜在起搏点
钠-钾泵 钠-钙泵
内向整流特征：-20mv时IK1通道旳k+外 流几乎为0，这是因为去极化时细胞内镁 离子和多胺移向IK1通道内口并使之堵塞
2心房肌静息电位：接近EK，但IK1通道 密度稍低于心室肌，受钠+内漏旳影响较 大，负值较小，约-80mv，还受特有旳钾 通道影响----乙酰胆碱依赖钾通道，受神 经递质调整
发生去极化， 兴奋性升高
终末复极期钾外流减慢 动作电位延长，
Q-T延长，T波低平快钠通道的Fra bibliotek障作用高钙
内向整流钾通道激动剂对异丙肾诱发心肌肥厚大鼠心律失常的抑制作用及机制研究
内向整流钾通道激动剂对异丙肾诱发心肌肥厚大鼠心律失常的抑制作用及机制研究陈依春;李超红;杨明珠;王晓露;封启龙【摘要】Aim To investigate the effect of zacopride ( Zac) on cardiac arrhythmia in isoproterenol ( ISO)-in-duced myocardial hypertrophic rats and the underlying electrophysiological mechanisms .Methods ① Fifty-one rats were randomly divided into control group ( n=17 ) , ISO group ( n=17 ) and ISO +Zac group ( n =17 ) .Rat model with cardiac arrhythmia and hypertro-phy was established by intraperitoneal ISO ( 5 mg・kg -1 ) injection.②ECGs were recorded to observe the effects of Zac on arrhythmia in model rats .③ Whole-cell patch clamp was applied to record inwardly rectifi-er potassium current(IK1), resting membrane potential ( RMP ) and amplicated delayed afterdepolarizations (DADs).Results ① Echocardiographic examination showed that , left ventricular end-diastolic dimension (LVEDD) and left ventricular end-systolic dimension (LVESD) significantly decreased in rats in ISO group compared with control group , whereas left ventricular posterior wall end-diastolic thickness ( LVPWd) and in-terventricular septum end-diastolic thickness ( IVSd ) increased( P<0.05 ) , suggesting rat model of isoprot-erenol-induced myocardial hypertrophy was successfully established .② ECGs showed that 88.89% of rats in ISO group had ventricular premature beats ( VPBs ) , which significantly decreased to 11.11% after the ap-plication of Zac ( P<0.05 ) .③ Values of RMP de-creased from ( -71.05 ±1.27 ) mV in controlgroup to (-69.38 ±1.21 ) mV in ISO group ( P<0.05 ) . After Zac administration , RMP significantly increased to ( -73.86 ±1.33 ) mV compared with control and ISO group(P<0.05).④DADs and TA incidencesig-nificantly decreased from 88.24% in ISO group to 11.76%in ISO+Zac group ( P<0.05 ) .⑤ Compared with control group , IK1 density was markedly reduced in ISO group, whereas Zac could effectively rescue IK1 suppression to normal level .Conclusions Zac, as a selective IK1 channel agonist , can significantly inhibit cardiac arrhythmia in isoproterenol-induced myocardial hypertrophic rats , which is mainly attributed to in-creased RMP by enhancing IK1 and subsequent suppres-sion of DADs.%目的：研究内向整流钾通道激动剂扎考必利（zacopride，Zac）对异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）诱发的心肌肥厚大鼠心律失常的抑制作用及其电生理机制。
心肌病致心律失常
㊃专题㊃基金支持:河北省科技计划项目(16277707D );河北省医学科学研究重点课题计划(20150191)通信作者:刘衍恭,E m a i l :896694472@q q.c o m 心肌病致心律失常刘衍恭1,2,小野克重1(1.日本大分大学医学部病理生理学教研室,大分由布879-5511;2.河北医科大学第一医院心脏中心,河北石家庄050071) 摘 要:心肌病是一组伴有心肌结构异常和(或)电生理异常的疾病㊂心律失常是心肌病的重要临床表现之一㊂心律失常无论是在心肌病的发展(通过心律失常致心肌重构作用)还是预后(恶性心律失常致心源性猝死)都具有重要的意义㊂心肌病病理改变多种多样,其心律失常症状也不尽相同,全面的了解㊁预防㊁治疗心律失常对心肌病的防治具有巨大的临床价值㊂关键词:心律失常;心肌病中图分类号:R 542.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)07-0556-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.07.002C a r d i o m y o p a t h y s l e a d t o a r r h yt h m i a s L i uY a n g o n g 1,2,O n oK a t s u s h i ge 11.D e p a r t m e n t o f P a t h o p h y s i o l o g y ,F a c u l t y o f M e d i c i n e ,O i t aU n i v e r s i t y ,Y u f u 879-5511,J a pa n ;2.H e a r tC e n t r e ,t h eF i r s tH o s p i t a l o f H eb e iM e d ic a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a n z h u a n g 050071C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uY a n g o n g ,E m a i l :896694472@q q .c o m A B S T R A C T :C a rd i o m y o p a t h ie s a r e a h e t e r o g e n e o u s g r o u p of d i s e a s e s o ft h e m yo c a r d i u m a s s o c i a t e d w i t h m e c h a n i c a l a n d /o r e l e c t r i c a l d y s f u n c t i o n .A r r h y t h m i a ,o n e o fm a j o r c l i n i cm a n i f e s t a t i o n s o f c a r d i o m y o p a t h i e s ,p l a ys a s i g n i f i c a n t r o l e i n t h e p r o g r e s s i o na n d p r o g n o s i so f c a r d i o m y o p a t h i e s ,f o r i tw i l l a g g r a v a t em y o c a r d i a l r e m o d e l i n g an d l e a d t o c a r d i a c s u d d e n d e a t h .G i v e n t h a tc a r d i o m y o p a t h i e s h a v e c o m p l i c a t e d p a t h o l o g i c a lc h a n ge s a n d v a r i o u s m a n if e s t a t i o n s o f a r r h y t h m i a ,i t h a sg r e a t c l i n i c a l v a l u e t o u n d e r s t a n d ,p r e v e n t a n d c u r e a r rh y t h mi a s f o r c a r d i o m y o p a t h ypa t i e n t s .K E Y W O R D S :a r r h y t h m i a ;c a r d i o m y o p a t hy刘衍恭,1990年生人,男(汉族),河北省邢台市人,硕士学位,现于日本大分大学医学部攻读博士学位,主要研究方向为心脏离子通道与心律失常㊂2006年美国心脏协会发布的‘心肌病新的定义与分型共识“[1]将心肌病定义为:一组不同类型的伴有心肌结构异常和(或)电生理异常的疾病,常表现为(但并不全部表现为)异常的心室肥厚或肥大,其病因多为遗传性㊂其中的电生理异常在临床中的具体表现便是多种多样的心律失常㊂因此,心律失常是心肌病的重要表现,甚至是某些心肌病的主要表现㊂在美国心肌病共识中将心肌病分类为原发性心肌病和继发性心肌病,原发性心肌病又进一步分为遗传性心肌病㊁获得性心肌病以及混合性心肌病㊂其中包括以心肌结构异常为主要病变的肥厚型心肌病(H C M ,归属遗传性心肌病)㊁左心室致密化不全心肌病(l e f t v e n t r i c u l a rn o n c o m p a c t i o n ,归属遗传性心肌病)㊁扩张型心肌病(d i l a t e dc a r d i o m y o p a t h y,D C M ,归属混合性心肌病)㊁限制型心肌病(r e s t r i c t i v e c a r d i o m y o p a t h y ,R C M ,归属混合性心肌病),也包括以心律失常为特征的致心律失常性右心室心肌病/发育不良(a r r h y t h m o g e n i c r i gh t v e n t r i c u l a r c a r d i o m y o p a t h y /d y s p l a s i a ,A R V C /D ,归属遗传性心肌病)㊁传导功能障碍型心肌病(c o n d u c t i o nd e f e c t s,归属遗传性心肌病),同时以电生理功能障碍为特征的离子通道疾病,如长Q T 综合征㊁B r u g a d a 综合征等,也作为心肌病列为其中(归属为遗传性心肌病)㊂2008年,欧洲心脏协会也发布一项‘欧洲心肌病分型共识“[2],其将心肌病分型为:H C M ㊁D C M ㊁R C M ㊁A R V C ㊁未分类心肌病,每种类型可再细分为遗传性和非遗传性㊂美国共识立足于病理生理机制,并认同仅伴有功能障碍而无结构异常的心肌疾病(离子通道疾病)也属于心肌病㊂欧洲共㊃655㊃‘临床荟萃“ 2017年7月5日第32卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2017,V o l 32,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.识更多的立足于临床应用,更多的使用疾病形态表现来分型,并倾向于将离子通道疾病划分为相对应的心肌疾病的亚型,而非独立心肌病㊂两种分型各有千秋,但共同认为心肌病绝不只是心肌结构的异常,电生理功能的异常也是心肌病中的重要一环㊂1心律失常是心肌病的重要表现1.1致心律失常性心肌病(a r r h y t h m o g e n i cc a rd i o m y o p a t h y,A C M) A R V C常见的病理改变是脂肪及纤维组织进行性替代右心室流入道㊁流出道㊁心尖部的心肌组织[3],但其更显著的特点是在明显的心肌改变之前便频繁出现的心律失常及高心源性猝死(S C D)风险㊂深入的研究表明,尽管此疾病多发生于右心室部,但左心室部或双心室部也时有发生,因此近些年建议使用更广义的A C M来代替A R V C㊂A C M患病率约为1/2000~1/5000,发病率男女比率约为3ʒ1,但致病基因携带状态差异无统计学意义,首次发病多为青春期或中年期㊂青少年及青壮年常表现为心悸㊁晕厥㊁心脏骤停等症状,心电图表现多有室性期前收缩㊁室性心动过速㊁左束支阻滞㊁V1~ V3导联T波倒置等㊂A C M患者常发生恶性心律失常,是年轻人群S C D的最常见原因[4-5]㊂成年患者每年S C D率为0.08%~3.6%[6-7],而且A C M患者死亡原因中S C D比例高达80%[8],相对应的H C M患者死亡原因中S C D的比例小于30%㊂1.2 H C M H C M的主要特征是无其他明确原因的心室肥厚,但这并不代表其与心律失常无关㊂尽管患者初期少见具有明显症状的心律失常,但随着病情进展,心律失常症状也随之出现㊂H C M患者最常见的心律失常是心房颤动,患病率为22.5%,每年发病率为3.1%,而心房颤动也导致了一些严重的并发症,伴有心房颤动的H C M患者血管栓塞患病率为27.1%,每年发病率为3.8%[9]㊂另外,无症状的非持续性室性心动过速(心率120~200次/m i n)可见于25%成年H C M患者[10-11],阵发性室上期前收缩可见于38%的H C M患者[11]㊂成年H C M患者心血管系统原因的年病死率为1%~2%,其中S C D㊁心力衰竭㊁血管栓塞是最主要的原因㊂一项针对706例先前无S C D相关事件的H C M患者的随访研究,在(7.7ʃ5.3)年随访期中, 42例患者(5.9%)发生了S C D事件,其发病年龄为(49ʃ16)岁[12]㊂1.3 D C M㊁左心室致密化不全心肌病 D C M是儿童心肌病最常见的类型㊂其主要症状及体征与患者年龄和左室功能相关㊂其初始症状也常常为肺静脉高压及低心排出量,但也偶可见以S C D为首发症状㊂心电图可正常,但典型D C M患者可见窦性心动过速㊁非特异性S T-T改变等,室上性/室性期前收缩也常见,在核纤层蛋白A/C基因突变型D C M中可见房室阻滞㊂除D C M可以导致心律失常外,心律失常也可以诱发D C M[13]㊂孤立性心室致密化不全心肌病是一种遗传性心肌病,其病理改变为在子宫内发育期间,心肌纤维组织㊁网状组织致密化停止,在欧洲共识中被归为未分类心肌病㊂心律失常也是其常见临床表现之一㊂在一项针对34例成年患者的长期随访研究中[14],32例(94%)具有异常心电图表现,其中9例为慢性心房颤动㊂此外在随访期间,14例(41%)发生过室性期前收缩,一半的死亡患者(6例)死因为S C D㊂1.4离子通道疾病及传导系统疾病美国共识将离子通道疾病及传导系统疾病列为心肌病之一,但这未得到欧洲共识的积极响应㊂由于离子通道是心脏电生理功能的基石,因此这些疾病与心律失常紧密连接,相关病例报告及研究分析也层出不穷,在此就不再详述㊂2心肌病致心律失常的机制2.1心肌结构性改变导致电生理功能改变对于H C M㊁D C M㊁孤立性心室致密化不全心肌病等以心肌结构改变为主的心肌病,心律失常往往不是其首发临床表现,甚至可能不属于早期表现,而是随着病情的加重,心肌结构严重异常后,才逐步出现㊂例如H C M患者中的心房颤动,可能由左心室压力增加和左心室体积改变(由舒张期障碍㊁左室流出道阻滞㊁二尖瓣回流导致)等结构异常诱发㊂临床数据分析, H C M患者心电图异常与年龄相关,H C M患者房颤的患病率和每年发病率与年龄和左室扩张高度相关,其他的预测因素包括左心室流出道阻滞㊁P波时程>140m s(信号平均心电图)㊁S T-T改变等等[9]㊂严重心肌结构病变如何导致心律失常的产生对于当前的医学而言,还是个无法理清的谜团,但随着研究的深入,越来越多的细节被揭露出来㊂例如,有研究指出L型钙通道可能是其中的关键点之一㊂L 型钙通道是心肌细胞重要的离子通道,在平台期的重要维持电流㊂此外L型钙电流异常更是早后除极的首要原因[15-16],诸如尖端扭转性室性期前收缩㊁心室颤动等恶性心律失常的发生机制之一便是早后除极引起的触发活动㊂研究表明,D C M及心力衰竭等心脏结构显著改变的患者的心肌细胞中会更多的表达一种异常的外显子33缺失型L型钙通道[17]㊂而动物模型证明,外显子33缺失型L型钙通道的电流增强,且激活曲线与失活曲线左移,心肌细胞早后除㊃755㊃‘临床荟萃“2017年7月5日第32卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2017,V o l32,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.极频率增加1.7倍,自发性动作电位活动增加2.4倍,在异丙肾上腺激素刺激下,室性心动过速几率显著增加[17]㊂还有某些心肌病病例可能出现特发性起搏及传导系统的病变,在结构异常前先出现电生理异常㊂如,有病例报道,淀粉样病变心肌病特发性心肌受累,初期仅有严重病窦综合征表现[18]㊂2.2润盘区病变 A C M的特点是在心肌结构出现明显异常之前便已表现出严重的心律失常㊂有关A C M如何导致心律失常也一直是心肌病研究的重点㊂诸多研究表明,A C M的主要病变位于心肌细胞的润盘区,甚至有人将A C M称之为润盘疾病㊂2.2.1缝隙连接异常心脏润盘的主要功能为心肌细胞间的机械连接及电生理连接,中间连接和桥粒主要提供物理连接,缝隙连接则主导着电生理连接㊂经典的桥粒被认为由负责连接临近细胞的钙黏蛋白家族(桥粒芯蛋白2以及桥粒胶蛋白2)和负责连接桥粒和细胞骨架中间纤维的斑蛋白家族和a r m a d i l l o蛋白家族构成㊂而经典的中间连接则由N-钙黏蛋白和其他一些蛋白构成,但有报告表明,桥粒和中间连接的构成蛋白可能相同,即二者在组成成份上相同㊂这些桥粒蛋白的相关基因的突变是A C M的重要原因之一,60%以上的A C M患者携带有1种或以上的变异桥粒基因㊂诸多研究也证明,相对于对照人群,甚至是相对于D C M患者,A C M患者确实存在着严重的桥粒缺失现象[19]㊂而在桥粒芯蛋白基因突变A C M小鼠模型的研究中,可见心肌损伤区域润盘区增宽㊁桥粒缺失[20]㊂其他研究也表明,使用小型干扰R N A沉默桥粒P K P2基因可导致新生乳鼠心肌细胞间的连接破环[21]㊂形成并维持具有良好电信号传导功能的缝隙连接需要稳固的机械连接[22]㊂这也就无怪于一些研究表明在大多数A C M病例中发现缝隙连接异常[23]㊂缝隙连接异常进而导致心电信号传导异常,最终可导致心律失常㊂在小鼠动物模型中仅使用低浓度的缝隙连接抑制剂庚醇(0.05mm o l/L)便足以导致心律失常,通过连接处的激动延迟时长由(13.2ʃ0.6)m s增加至(19.4ʃ1.3)m s(P<0.01),半数心脏在期前收缩的刺激下出现室性心动过速,而对照组无心律失常[24]㊂另外需要指出的是缝隙连接异常发生于A C M早期阶段,甚至是在病情隐匿阶段㊂2.2.2离子通道异常 A C M润盘区病变还包括钠通道及钾通道异常㊂润盘中的离子通道也对心电信号在缝隙连接中的传导起着重要作用㊂心肌去极化膜电流电流越强,传播能力也就越强,足够的静息电位则是离子通道充分恢复的保障㊂前者由钠离子通道控制,而后者由内向整流钾电流决定㊂而研究表明在A C M中二者均降低[25-26]㊂在携带有人类斑珠蛋白基因2057d e l2突变的A C M斑马鱼模型中,可观测到高达70%以上的钠电流和内向整流钾电流的减小㊂S B216763能够治疗2057d e l2突变型A C M,在斑马鱼模型中使用S B216763可以阻止及恢复离子通道电流的减少[25]㊂2.2.3蛋白传导系统异常对于A C M中润盘区病变的具体机制还不十分清楚,但研究表明细胞内蛋白传导系统可能参与其中㊂研究表明A C M模型中C x43蛋白(心肌缝隙连接的主要连接蛋白)及N a v1. 5离子通道蛋白(心肌钠离子通道的主要亚型)在细胞中的总含量并没有改变,而且S B216763在恢复离子通道电流时也恢复了细胞内传导蛋白S A P97[25]㊂这提示,在A C M中并非是这些蛋白的合成降解体系出现异常而是蛋白的细胞内传导系统出现异常㊂2.3非润盘区异常除前面提到的润盘区病变,A C M还具有其他的基因改变㊂A R V C-2(一种特殊类型A C M)与心脏兰尼碱受体基因的突变有关,其特征是青少年S C D以及劳力诱发的多形性室性期前收缩[27]㊂此外还有跨膜蛋白43(t r a n s m e m b r a n e p r o t e i n43,T M E M43),T M E M43的编码基因发生S358L变异时,会导致一种完全显性的A C M,其特征是早期S C D高发生率及幸存者的严重心力衰竭[28]㊂受磷蛋白(p h o s p h o l a m b a n,P L N)可能也参与到了A C M的病理改变,P L N调控着肌浆网上的钙泵,因此对细胞内钙稳定具有重要作用[29]㊂P L N 的R14d e l变异首先发现在D C M患者中,但在A C M 患者中也有发现[29]㊂3心房心肌病传统观念中,心室的重要性要远超心房,心肌病也一般代指为心室心肌病,而随着对心脏认知的加深,心房的重要性也逐步体现出来㊂心房具有心室充盈㊁容量储备㊁起搏及信号传导㊁分泌心钠肽脑钠肽等作用,而且心肌细胞易受到心脏或非心脏因素的影响,且在某些因素下(如纤维化)比心室肌细胞更敏感,更易产生疾病㊂因此,2016年欧洲心律学会(E H R A)㊁心律协会(H R S)㊁亚太心律学会(A P H R S)和拉丁美洲心脏起搏与电生理学会(S O L A E C E)联合发布了‘2016E H R A/H R S/ A P H R S/S O L A E C E心房心肌病专家共识“,以更好的诊断及治疗心房心肌病㊂心律失常是心房心肌病的重要表现之一,持续㊃855㊃‘临床荟萃“2017年7月5日第32卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2017,V o l32,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.的病理刺激或逐步产生的病理病变均可能诱导产生心律失常㊂以心房颤动为例,一些作用于心房的应激因素参与到了心房颤动的形成之中㊂例如机械压力刺激,两个心房对机械偶联都非常敏感㊂有研究表明心房心肌所受到的剪切力可通过连接心肌和细胞外基质的整合素调节着细胞膜上电压门控钾通道的[30-31]㊂这一过程加速了心房去极化,导致心房颤动的可能[31]㊂值得注意的是,持续的心律失常会促进心房重构,并导致更严重的心律失常的㊂以心房颤动为例,心房颤动可导致细胞内钙超载,这会进一步导致L 型钙通道电流降低,以及I k-A c h的持续激活[32-33]㊂另外,细胞内钙超载可通过C a2+/钙调磷酸酶/活化T 细胞核因子上调I k1的表达,可下调m i R-26,移除对K i r2.1的转录抑制作用[32-33]㊂细胞内超载的钙离子也会激活小电导钙激活钾电流,这也有助于心房颤动的发生及维持[32]㊂这导致内向电流减弱,外向电流增强,加速心房去极化,缩短动作电位㊂电脑模型显示,总体内向整流钾电流的增加可导致缩短动作电位时程㊁更超极化静息电位并由此维持折返环[32-33]㊂此外,心房颤动还会导致钠电流减少㊁缝隙连接异常㊁自发性舒张期钙释放异常等[32,34-35],这都会反作用于心律失常的发生发展㊂心房的快速心律失常导致细胞内钙浓度变化幅度缩小,这会导致心房收缩障碍[32-33,36]㊂心房收缩障碍可能会导致血栓相关并发症㊂长时间心房期前收缩也会导致心房纤维化㊂快速的心房率导致纤维母细胞转成胶原蛋白分泌性肌成纤维细胞[37]㊂心房快速心律失常可通过诱导N F A T信号通路降低m i R-26,这也会提升T R P C3㊁T R P M7(属于瞬时受体电位通道蛋白家族),而这又会转运更多的钙离子进入纤维母细胞中导致成纤维母细胞增殖或向肌成纤维细胞分化[38]㊂而这些病理改变又最终促进心律失常的发生㊂心律失常是心肌病的重要临床症状㊂在病情的发展方面,持续的心律失常可导致或加速心肌重构;在死亡事件的预防方面,恶性心律失常导致的S C D 是心肌的重要甚至是主要的原因;此外控制心律失常也是改善患者感受㊁提高生活质量的重要举措㊂因此进一步探究心肌病致心律失常的机制,对心肌病的治疗具有重大价值㊂参考文献:[1] M a r o n B J,T o w b i n J 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离子通道与心律失常
Epi 2
B C D Terfenadine Terfenadine Terfenadine
(5 mM)
TDR
钠钙电 流阻断 产生旳 ST段抬 高和2相 折返
Epi 1
ECG
Fish and Antzelevitch, Heart Rhythm1:210-217, 2023
50 mV
EDR
1 mV
• 诱发原因： LQT1多为运动(尤其是游泳)，在LQT2多为情绪激动(如恐惊、紧张、声音刺 激等)，而LQT3多在平静(如睡眠)时发作
先天性LQTs综合征
•LQT1 •LQT2 •LQT3 •LQT4 •LQT5 •LQT6 •LQT7 •LQT8 •LQT9 •LQT10 •LQT11 •LQT12
离子通道与心脏旳电活动
Di Diego et al. Am J Physiol 271: H548-H561, 1996
离子通道与心脏旳电活动
Ca2+
Ca2+Ca2+ --+++-
Ca2+Ca2+
电压依赖性钙通道（ICa）
★心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） ★心肌细胞收缩性 ★心肌细胞动作电位平
100 msec
2相折返
Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996
多型性室速 Polymorphic VT (PVT)
Long QT Syndrome
TdP QT
TDR
Brugada Syndrome
PVT TDR
ER
Syndrome
TDR
threshold
浦介麟：离子通道与心律失常·365医学网
浦介麟：离子通道与心律失常·365医学网心肌细胞离子通道和其它离子通道一样，为镶嵌在细胞膜双脂质层基质中的大分子蛋白质(称为通道蛋白)，其中央形成能通过离子的亲水性孔道。
离子的跨膜转运是通过膜的通道蛋白功能来完成的。
通常离子通道是相对静息的，只有在特殊刺激(包括膜电位变化、神经递质或其他化学刺激以及机械变形等)作用下才发生反应引起通道的开放或关闭，通道的反应亦称为门控(gating)。
心肌细胞离子通道种类繁多、结构复杂，与心脏密切相关的主要是钠、钾和钙等通道，与心律失常的发生、发展有密切关系。
心脏离子通道病是由基因异常或后天获得性因素所致的心脏离子通道功能失调所引起的一组疾病。
该类疾病能引起多种恶性心律失常，最终导致患者晕厥、心脏骤停，甚至心源性猝死。
1 离子通道与遗传性心律失常1.1 钾离子通道与遗传性心律失常钾离子通道是目前发现最复杂的一类离子通道，分为延迟整流钾通道、瞬时外向钾通道、内向整流钾通道、三磷酸腺苷敏感钾通道和乙酰胆碱敏感性钾通道五类。
心肌细胞钾通道决定心肌静息电位、心率及动作电位的形成和时程。
1.1.1 钾离子通道与LQTS目前发现LQTS中有7个基因型与钾通道有关，分别为LQTS1、LQTS2、LQTS5、LQTS6、LQTS7、LQTS11和LQTS13型，其共同特点是相关基因突变导致通道功能缺失，使得钾离子从细胞内释放减少，导致复极时间延长。
缓慢延迟整流钾离子流(Iks)是心肌细胞复极过程中3相期的主要外向离子流之一，是对抗L型钙通道的内向离子流以终止平台期并最终完成复极的重要离子流。
因此，LQTS1、LQTS5和LQTS11型相关的KCNQ1、KCNE1和AKAP9基因突变导致延迟整流钾通道功能受损，Iks被抑制，动作电位时程延长，即心电图上所表现的QT间期延长。
钾离子通道的失活，心肌细胞的复极时间延长，使得原本正常的兴奋传导过程由于部分细胞不应期的延长而出现异常，为心律失常的发生提供了条件；后除极则是心律失常的诱发因素，后除极主要是由内向钙离子电流所致。
心脏疾病中KATP通道的研究新进展
现在已经明确预处理能对心肌起保护作用。大量的研究已经表明预处理能通过激活心肌KATP通道途径保护心肌，使用KATP通道开放剂也能起到同样效果，而其抑制剂却能抑制这种保护作用。但关于心肌细胞是sarcKATP通道还是其mitoKATP通道在预处理中起到这种保护作用仍存在争议。Suzuki等[2]认为是sarcKATP通道而不是mitoKATP通道参与了心肌保护作用。Budas等也认为在成熟的受激心肌细胞，缺血诱导的预处理作用是通过sarcKATP通道开放介导的。心肌sarcKATP通道作为首先的能量状况感受器，激活后使其动作电位时程缩短，可能正是通过减少细胞电兴奋起到抗损伤作用。许多使用特异性mitoKATP通道开放剂二氮嗪研究显示其能明显减少缺血再灌注损伤，减少梗死面积。近来研究一再证实mitoKATP通道参与了缺血预处理对心肌的保护作用。Tanno等应用离体兔心肌实验表明mitoKATP通道和sarcKATP通道都参与了心肌保护作用。
1.KATP通道概述
KATP通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)是Noma1983年首先在豚鼠的心肌细胞中发现[1]。现在一系列研究证实在胰岛β细胞、骨骼肌细胞、血管与非血管平滑肌细胞以及中枢神经细胞等多种细胞中均存在。KATP通道属于配体门控的电压非依赖性内向整流K+通道,其由4个内向整流钾通道(inwardly rectified potassium channel,kir)亚单位( kir6.x)和4个ABC结合蛋白家族成员磺酰脲受体( sulfonylurea receptor,SUR)亚单位(SUR1,SUR2A或SUR2B）组成的异源性八聚体。在不同的组织kir亚基与SUR亚基之间匹配是不一样的。通过免疫定位、基因敲除等手段现在普遍认为胰腺KATP通道由SUR1/Kir6.2组成;心肌KATP通道由SUR2A和Kir6.2组成;而在血管平滑肌中,SUR2B与Kir6.2或Kir6.1共表达形成。心肌Kir6.2基因由KCNJ11编码，而血管包括冠脉上的Kir6.2和Kir6.1基因是由KCNJ8编码的，ABCC9编码了心肌SUR2A。心肌细胞完整的KATP通道在心肌对应激的适应中是必需的。KATP通道按其存在的部位可以分为两类:一是位于细胞膜上的KATP通道(sarcKATP);二是位于线粒体膜上KATP通道(mitoKATP)。
内向整流钾电流
内向整流钾电流
内向整流钾电流是一种离子通道电流，其主要作用是调节细胞内钾离子浓度。
这种电流由两个亚型组成：Kir2.x和Kir3.x，它们分
别由不同基因编码。
Kir2.x主要在心脏和肌肉组织中表达，而
Kir3.x主要在神经系统中表达。
内向整流钾电流通过打开钾离子通道，使细胞内钾离子向外流动，从而调节细胞内外电化学平衡。
这种电流在维持静息膜电位和调节细胞兴奋性方面起重要作用。
它还能影响心跳节律和心肌收缩，以及神经元的自发放电和突触传递。
内向整流钾电流在多种疾病中起着重要作用，如心律失常、高血压和癫痫等。
因此，对其功能和调节机制的研究具有重要意义。
近年来，多项研究表明，钾离子通道药物可以作为内向整流钾电流的调节剂，用于治疗先天性心脏病、心律失常和神经系统疾病等。
总之，内向整流钾电流在细胞内外电化学平衡的维持和调节方面具有重要作用，对多种疾病的发生和发展也有一定影响。
未来的研究应进一步深入探讨其功能和调节机制，为相关疾病的治疗提供更多的思路和方法。
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1 内向整流钾通道的功能主要有两 [5] 种 ， 一是 IK1 通道， 也称为经典的内向整流钾通道， 它广泛分布于哺乳动物心室肌、心房肌和浦肯野纤 维，但不包括窦房结和房室结 ； 二是乙酰胆碱激活 的钾通道 (IK, ACh 通道 )， 主要在心房肌和窦房结表达。 本文只限于讨论 IK1 通道。 IK1 通道最重要的特征是它的强内向整流特性， 这与其对静息电位和动作电位的贡献紧密相关 [6]。 这种强内向整流表现为从钾平衡电位 (EK) 超极化的 内向电导 ( 电流曲线的斜率 ) 很大，而去极化时外 向电导减小，有如电子二极管的效应，并出现一个 特征性的负斜率电导区。由于在生理状态下膜电位 始终处于较 EK 更正的范围，因此 IK1 通道始终是以 外向电流发挥作用。在静息电位附近，IK1 通道对静 息膜电导的贡献要远大于其它离子通道，钳制膜电 位始终接近 EK[7]，这对心肌静息电位的维持和稳定 至关重要。由于 IK1 通道的内向整流和负斜率电导 区的出现，它在平台期的电导很小，对动作电位平 台期的作用也很小。在复极期 (3 期 )，随着膜电位 复极，IK1 电导也随之增大，并主要参与复极期终末 时相的复极过程。 IK1 通道的内向整流作用并不像电压门控 HERG 钾通道那样是通道自身的门控过程，而是由于胞内 多胺和 Mg2+ 在膜去极化过程中对孔道的堵塞作用 形成的。最初的研究显示是 Mg 电压依赖性地阻 断了孔道 [8]，但随后的研究显示，在细胞内无 Mg2+
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生理学报 Acta Physiologica Sinica, December 25, 2012, 64(6): 751–757
与动作电位的形成，因此干预 IK1 通道，对心肌的 兴奋性和心律失常的发生将产生重要影响。但目前 还没有用于临床的主要以 IK1 通道为靶点的药物 [1]。 IK1 通道在心律失常的发生中究竟具有怎样的作用， 以及如何调制 IK1 通道以达到预防和治疗心律失常 的效果，一直是有争议的问题 。本文将就上述 问题，以及 IK1 通道的功能特征、整流机制、分子 构成和调节机制等方面的研究进展做一综述。
[2–4]
突变的研究提示，位于 Kir2.1 第二跨膜段上的 3 个 带负电的氨基酸残基 D172、E224 和 E299 与多胺 和 Mg2+ 的阻断作用关系密切。利用基因突变和 X 线晶体影像结合的研究，进一步揭示了位于胞浆侧 通道孔区与整流作用密切相关的氨基酸残基还包括 D255 和 D259[11]。IK1 通道的另一特征是其整流特性 对细胞外 K+ 浓度 ([K+]o) 的高度依赖性。[K+]o 升高 使 K+ 电流增大，EK 减小，I-V 曲线沿电压轴向右 平移，产生跨交 (crossover) 现象，其结果是当 [K+]o 升高时，外向电流不减小反而增大 [5]。高钾使 IK1 电流增大的作用是由于通道对 K+ 的通透性增加， 即单通道电导增加引起的 [12]。 细胞外 Cs+ 和 Ba2+ 可选择性阻断 IK1 通道，在 电压钳实验中常用作从其它离子电流中分离 IK1 电 流的工具药，也用于表达通道或亚单位的认定 [13]。
抗心律失常药物几乎全部是各种离子通道的阻 断剂，其主要靶点是对心肌动作电位形成有重要贡
献的离子通道。心肌内向整流钾通道 (IK1 通道 ) 是 维持和稳定心肌静息电位最重要的离子通道，也参
Received 2012-03-21 Accepted 2012-07-11 This review was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 30840038), the Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Chinese Higher Education (No. 200801140001), and the Natural Science Foundation of Shanxi Province, China (No. 2009021043-2). * Corresponding author. Tel: +86-351-4135075; E-mail: wubowei299@
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Abstract: The cardiac inwardly rectifying potassium channel (IK1), which is mainly expressed in mammalian atrial and ventricular myocytes, has been considered as the primary conductance controlling the resting potential (RP) and permitting a significant repolarizing current during the terminal phase of action potential. Therefore, IK1 is highly influential on the RP, and the modulation of IK1 would likely have profound effects on cardiac excitability and arrhythmogenesis. This article may shed light on the fundamental properties of cardiac IK1, the mechanisms of inward rectification and IK1 subunits composition. Furthermore, the article discusses the role of IK1 in ventricular excitability and arrhythmogenesis and explores the possibility of modulating IK1 as an antiarrhythmic mechanism. In fact, both blocking and enhancing IK1 could be antiarrhythmic, but have proarrhythmic potential at the same time. Action potential duration (APD) prolongation has been accepted as an important antiarrhythmic strategy with some evidence in animal models of arrhythmogenesis that IK1 blockade can prolongate APD and be antiarrhythmic. However, the potential of IK1 blockade has not resulted in the development of specific IK1 blockers used clinically. Safety concerns are probably the main reason, and the therapeutic potential for IK1 blockers seems somewhat small. On the contrary, the up to date reports indicate that moderately activating IK1 and hyperpolarizing the RP which has been depolarized by pathologic injury are to be feasible and effective to alleviate some kinds of ventricular arrhythmias. Key words: potassium channel; arrhythmia; rectification
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2 IK1通道分子亚单位的构成
构成心肌 IK1 通道的亚单位主要来自 Kir2 亚家 族 (Kir2.x) 中的 Kir2.1，Kir2.2 和 Kir2.3，编码它们 的基因分别是 KCNJ2、KCNJ12 和 KCNJ4，各亚型 的序列之间有 60% 以上的同源性，由它们构成有 功能的同源及 / 或异源四聚体通道 [6]。每个亚单位 仅有两个跨膜段，即 M1 和 M2，两者之间的链接 片段称为 P 环 ( 孔环 )，四个亚单位的 P 环共同构 成孔道的外口和内衬。每个 P 环上都含有决定钾通 道离子选择性的 GYG/GFG 片段，构成通道的选择 性滤器，该部位的突变将导致离子选择性乃至通道 功能的丧失。每个亚单位的 N 端和 C 端在细胞内 共同形成一个内前庭，将孔道延续至细胞内。 不同种属和不同部位的心肌组织，其亚单位的 构 成 是 不 同 的。 在 人 和 兔 的 心 室， 以 Kir2.1 和 Kir2.2 表达为主 [13, 14]； 在人和羊的心房， 则以 Kir 2.3 为主 [13, 15]。尽管三种 Kir2 亚型有很高的同源性， 但各自的生物学特性不同 [15]。在整流特性方面， Kir2.1 和 Kir2.2 外向电流峰值分别位于 −68 mV 和 −74 mV，整流完全 (−30 mV 处电流接近于零 )，呈 Kir2.3 的外向电流峰值则向 现明显的负斜率电导 ； 去极化方向移至 −55 mV，且整流不完全，不出现 明显的负斜率电导。在对 pH 的敏感性方面，Kir2.1 不敏感，Kir2.3 则可被酸性细胞外液所抑制。不同 种属或不同组织部位的 IK1 特性，有赖于 Kir2.x 同 源四聚体或异源四聚体的亚基组成，并进而影响到 它们各自对动作电位形状的贡献 [15, 16]。例如，在羊
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