第十章适应性免疫应答细胞：T淋巴细胞

第十章 适应性免疫应答细胞：T淋巴细胞T淋巴细胞（T lymphocyte）简称T细胞，来源于骨髓中的淋巴样前祖细胞，在胸腺中发育成熟。

T细胞具有高度的异质性，根据其表面标志和功能特征，T 细胞可分为若干个亚群，各亚群之间相互调节，共同发挥其免疫学功能。

T细胞可介导适应性细胞免疫应答，在TD-Ag诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用。

第一节T淋巴细胞的表面分子及其作用T细胞表面具有许多重要的膜分子，它们参与T细胞识别抗原，T细胞的活化、增殖、分化及效应功能的发挥。

其中，有些膜分子还是区分T细胞及T细胞亚群的重要标志。

一、TCR-CD3复合物1、TCR的结构和功能T细胞抗原受体（T cell antigen receptor, TCR）为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物（图9-1）。

TCR的作用是识别抗原。

与B细胞抗原受体不同，TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物。

而且，TCR识别抗原肽-MHC分子复合物时，具有双重特异性，即识别抗原肽的表位，也识别自身MHC分子的多态性部位。

TCR识别自身MHC分子的多态性部位也是T细胞识别抗原具有自身MHC限制性的原因。

图9-1 TCR-CD3复合物结构模式图（原图9-2）TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，构成TCR的肽链有α、β、γ、δ四种类型。

根据所含肽链的不同， TCR分为TCRαβ和TCRγδ两种类型。

体内大多数T细胞表达TCRαβ，仅少数T细胞表达TCRγδ。

构成TCR的两条肽链均是跨膜蛋白，由二硫键相连。

每条肽链的胞外区各含一个可变（V）区和一个恒定（C）区。

二条肽链的V区是TCR识别抗原肽-MHC复合物的功能区。

在C区与跨膜区之间为铰链区，但较短。

二条肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基（赖氨酸和精氨酸），通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR/CD3复合体。

构成TCR的二条肽链的胞浆区很短，不具备传导活化信号的功能。

TCR 识别抗原所产生的活化信号由CD3分子传导至T细胞内。

2、CD3分子的结构和功能CD3分子具有5种肽链，即γ、δ、ε、ζ及η，均为跨膜蛋白，跨膜区具有带负电荷的氨基酸残基（天冬氨酸），与TCR跨膜区带有正电荷的氨基酸残基形成盐桥。

γ、δ和ε肽链的胞外区各有一个形成Ig样折叠的结构区。

通过这些结构区之间的相互作用，γ链与ε链、δ链与ε链结合，形成γε和δε两种二聚体。

与γ、δ和ε肽链不同，ζ和η肽链的细胞外区很短，以二硫键连接，形成ζζ二聚体或ζη二聚体。

γ、δ、ε、ζ和η肽链的胞浆区较长，均有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）。

ITAM基序由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V（x代表任意氨基酸）保守序列。

该保守序列的酪氨酸残基（Y）被T细胞内的酪氨酸蛋白激酶p56lck磷酸化后，与其他具有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶（例如，ZAP-70）结合。

ITAM的磷酸化和与ZAP-70的结合是T 细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一。

因此，CD3分子的功能是传导TCR识别抗原所产生的活化信号。

二、CD4分子和CD8分子成熟的T细胞只能表达CD4或 CD8分子，即CD4+T细胞或CD8+T细胞。

CD4和CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导。

CD4分子是由一条肽链组成的跨膜蛋白。

胞外区具有4个Ig折叠样结构域，其中远膜端的2个结构域能够与MHC II类分子的β2结构域结合。

CD8分子由α和β肽链组成，2条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键连接。

CD8分子的α和β肽链的细胞外区各含一个Ig折叠样结构域，能够与MHC I类分子的α3功能区结合。

CD4分子和CD8分子分别与MHC I类和II类分子的结合可增强T细胞和抗原提呈细胞或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原。

所以，CD4和CD8分子又称为T细胞的辅助受体（coreceptor）。

另外，CD4和CD8分子分别与MHC I和II类分子的结合也是CD8＋T和CD4＋T细胞识别抗原分别具有自身MHC I类和II 类限制性的原因。

CD4和CD8分子的胞浆区结合有酪氨酸蛋白激酶（p56lck）。

p56lck 激活后，可催化使CD3分子中的ITAM基序的酪氨酸残基磷酸化。

所以，CD4和CD8分子的作用除了辅助TCR识别抗原外，还参与TCR识别抗原所产生的活化信号传导过程。

CD4分子还是HIV壳膜蛋白gp120受体。

与CD4分子结合是HIV侵入并感染CD4＋T细胞的机制之一。

三、协同刺激分子受体初始T细胞的完全活化需要二种活化信号的协同作用。

第一信号由TCR识别抗原产生，经CD3分子将信号传导至细胞内。

由于接受抗原刺激的是抗原特异性T细胞克隆，第一信号的基本作用是使T细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性。

第二信号（或称为协同刺激信号）则由抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应的协同刺激分子受体相互作用而产生。

在协同刺激信号的作用下，已活化的抗原特异性T细胞增殖（克隆扩增），并分化为效应T细胞。

所以，协同刺激信号的基本作用是扩大适应性免疫应答的免疫效应。

需要指出的是协同刺激信号的性质可因T细胞所处的分化阶段不同而有所不同（图9-2）。

1、CD28和CTLA-4（CD152）均为B7的配体（1）CD28: CD28是由二条相同肽链组成的同源二聚体， 表达于90% CD4＋T 细胞和50% CD8＋T细胞。

CD28是协同刺激分子B7的受体。

B7分子包括B7.1(CD80)和B7.2(CD86)，表达于专职性APC。

CD28分子与B7分子结合产生的协同刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用，该信号可促进T细胞增殖和IL-2的生成。

作用机制包括诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白（Bcl-x）、刺激T细胞合成IL-2及其他细胞因子，并促进T细胞的增殖和分化。

（2）CTLA-4： CTLA-4表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，其配体亦是B7分子，但与B7分子的亲和力显著高于CD28。

与CD28相反，CTLA-4与B7分子结合产生抑制性信号，终止T细胞活化。

这是因为CTLA-4分子的胞浆区有I/VxYxxL 基序（称为immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM）。

ITIM 中的酪氨酸残基被磷酸化后，可与蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-1）和肌醇5-磷酸酶（SHIP）结合。

抑制T细胞活化信号的转导。

2、ICOS 为B7家组成员另一成员ICOS （inducible costimulator）是另一协同刺激分子受体，表达于活化的T细胞，与CD28具有同源性，人的ICOS配体为B7-H2。

初始T细胞主要依赖CD28提供协同刺激信号，ICOS则在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，上调T细胞黏附分子的表达，促进T细胞增强。

3、CD40配体（CD40L，CD154） CD40L主要表达于活化的CD4+ T细胞，CD40表达于抗原提呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）。

CD40L与CD40的结合所产生的效应是双向性的。

一方面，促进抗原提呈细胞活化， B7分子表达增加和细胞因子（例如，IL-12）的合成增加。

另一方面，由于抗原提呈细胞表达B7分子增加和分泌促进T细胞分化的细胞因子，也促进T细胞的活化。

在TD-Ag诱导的免疫应答中，活化的Th细胞表达的CD40L与B细胞表面的CD40的结合可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换；诱导记忆性B细胞的分化。

4、CD2： CD2分子（即LFA-2）又称为绵羊红细胞（SRBC）受体。

人的CD2分子表达在95%成熟T细胞、50%～70%胸腺细胞以及部分NK细胞。

CD2分子的配体包括LFA-3（CD58）、CD59和CD48（小鼠和大鼠）。

CD2除作为黏附分子，介导T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞之间的黏附外，还介导T细胞旁路激活途径和为效应T细胞提供活化信号。

5、LFA-1和ICAM-1： 细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）分子的作用是介导T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞的黏附。

T细胞表面的LFA-1的配体是抗原提呈细胞或靶细胞表面的ICAM-1，T细胞表面的ICAM-1的配体是抗原提呈细胞或靶细胞表面的LFA-1。

图9-2 T细胞与APC细胞之间协同刺激分子（原图9-3）四、丝裂原结合分子T细胞表面还表达多种能结合丝裂原的膜分子，其结合丝裂原的特异性由糖基特点决定。

与相应丝裂原结合后，可直接诱导静息 T细胞的活化、增生和分化。

刀豆蛋白A Concanavaeis(Con A)、植物血凝素(phytohena-gylatinin, PHA)是最常用的T细胞丝裂原。

美洲商陆(pokweed mitoglu, PWM)除诱导 T细胞活化外，还可诱导B细胞活化。

丝裂原对T细胞的活化作用无特异性。

五、其他表面分子T细胞活化后还表达许多与效应功能有关的分子，例如，与其活化、增殖和分化密切相关的细胞因子受体（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R等）及可诱导细胞凋亡的FasL(CD95)。

第二节T淋巴细胞亚群有多种分类方法将T细胞分为不同的亚群。

根据所处的活化阶段，T细胞可分为初始T细胞（naive T cell）、效应T细胞（effector T cell）和记忆性T细胞（memory T cell）。

根据表达TCR的类型，T细胞可分为TCRαβ+T细胞和TCR γδ+T细胞。

根据是否表达CD4或CD8分子，T细胞可分为CD4+T细胞和CD8+T 细胞。

根据其免疫效应功能，T细胞可分为辅助性T细胞（help T cell，Th）、细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，Tc或CTL）、调节性T细胞（regulatory T cell，Tr）等。

一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞1、初始T细胞 初始T细胞是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。

处于期，存活期短，表达CD45RA和高水平的L-选择素（CD62L），参与细胞周期的G淋巴细胞再循环。

主要功能是识别抗原，无免疫效应功能。

初始T细胞在外周淋巴器官内接受抗原刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞。

2、效应T细胞 效应T细胞存活期亦较短，除表达高水平的高亲和力IL-2受体外，还表达黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO。