中药注射剂研究的技术要求

中药注射剂研究的技术要求为了提高中药注射剂的研制水平，加强研制的指导和治理，使其达到安全、有效、可控、稳固的要求，促使研制工作进一步规范化、科学化和标准化，除执行《中国药典》现行版制剂通则注射剂项下有关规定及《新药审批方法（1999年）》（以下简称《方法》）中有关规定外，针对中药注射剂的特点，特制定本技术要求。

一、中药注射剂的研制应依照临床急、重症等用药需要及疗效明显优于其它给药途径者为原则。

二、中药注射剂在新药审批治理中，属于中药新药第一或第二类范畴，因此其申报资料项目、相关的技术要求和治理规定等均按相应类别要求进行。

注射剂的小水针、粉针剂、大输液互相改变，而不改变给药途径的属四类新药。

原剂型上市前未按二类新药技术要求作过临床研究的，该新药临床试验要求同二类新药。

原剂型上市前、曾按二类新药技术要求作过临床研究的，新药临床试验先按四类新药要求进行Ⅱ期临床试验，然后申请试生产，试生产期间需进行Ⅳ期临床试验。

三、研制中药注射剂的单位必须具备相应的技术力量和设备条件。

四、处方（一）处方应表达源于中医药，进展中医药的原则。

（二）应以中医药理论、文献古籍、临床体会或现代有关研究成果等资料来阐述选题目的与处方依据。

处方药味宜少而精。

（三）中药注射剂的组份能够是有效成分、有效部位、单方或复方。

除复方中的药材能够是省、自治区、直辖市药品标准外，其它组份必须符合国家药品标准。

省、自治区、直辖市药品标准收载的药材，应按《方法》中《新药（中药材）申报资料项目》要求附第2、10、11项资料及省药品监督治理部门的批准件（复印件）；如组份未制订标准，则须按相应类别报送有关资料，并随制剂一起上报审定。

五、制备工艺（一）制备工艺的研究应按《中药新药制备工艺研究的技术要求》进行，结合注射给药的特点和要求，通过不同方法的研究比较，选出合理、先进的制备工艺。

（二）以有效成分或有效部位为组份的注射液，须详细写明该有效成分或有效部位的制备工艺全过程，列出与质量有关的关键技术条件和试验数据，说明确定该工艺的理由，或提供国家药品标准；以净药材为组份的复方注射液，应该用半成品配制，并制定其内控质量标准，符合要求方可投料。

供配制注射液用的原料（有效成分、有效部位）或半成品，在提取、纯化过程中可能引入有害有机溶剂者，应作有害有机溶剂残留量检查。

检查方法按现行版《中国药典》《有机溶剂残留量测定法》测定。

（三）中药注射剂中如确需要加入附加剂，应审慎选择，并应有充分的试验依据。

所用的附加剂均应符合药用标准，并遵照《方法》中的有关要求申报。

（四）注射剂的溶剂、容器等均应符合药用要求，制备工艺中与药物接触的器具及有关材料，均不得与药物发生反应或产生异物。

六、药理和毒理按《中药新药药理毒理研究的技术要求》及本技术要求附件一《有关安全性试验项目及要求》的有关规定进行。

七、临床按《中药新药临床研究的技术要求》中的有关规定进行。

八、理化性质研究（一）注射剂的理化性质研究系指对处方中的各组份和最终成品进行与质量有关的物理性质和化学性质方面的研究，包含文献资料和试验研究二方面的内容。

因注射剂给药途径的专门性，因此必须注意各有关方面的因素，从多个环节全面综合考虑，专门应对未测定部份进行深入研究，并提供研究资料。

（二）为保证临床用药安全有效，要求注射剂的要紧成分必须差不多清晰，多个要紧成分之间的比例应相对稳固。

九、质量标准（一）质量标准的制订必须在处方组份固定、理化性质研究差不多明确、工艺稳固的基础上进行。

依照试验研究的结果，以方法成熟、灵敏度高、准确性及重现性好、专属性强为原则来确定必要的检测项目，制订质量标准。

（二）为保证质量稳固，对注射剂的组份、半成品、成品均须制订质量操纵项目。

净药材应明确品种、规定产地，必要时应制订符合该注射剂专用的质量要求。

（三）制订质量标准的样品应为中试产品。

对所制订的项目及指标均应提供实验数据和检测方法的研究资料。

有关制订质量标准的内容及项目要求见本技术要求附件二。

（四）质量标准中所需的对比品，按《中药新药质量标准用对比品研究的技术要求》提供有关资料和数据。

十、稳固性按《中药新药质量稳固性研究的技术要求》中的有关规定进行。

中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(草案)为了加强中药注射剂的质量治理，确保中药注射剂的质量稳固、可控，中药注射剂在固定中药材品种、产地和采收期的前提下。

需制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱。

一、注射剂用中药材指纹图谱研究的技术要求中药材指纹图谱系指中药材经适当处理后，采纳一定的分析手段，得到的能够标示该中药材特性的共有峰的图谱。

如原药材需通过专门炮制(如醋制、酒制、炒炭等)，则应制定原药材和炮制品指纹图谱的检测标准。

(一)指纹图谱的检测标准包括名称、汉语拼音、拉丁名、来源、供试品和参照物的制备、检测方法、指纹图谱及技术参数。

有关项目的技术要求如下：1.名称、汉语拼音按中药命名原则制定。

2.来源包括原植、动物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、产地、采收季节、产地加工、炮制方法等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名⒅饕煞帧⒉亍⒉丶庸ぁ⑴谥品椒ǖ取６⒅参镆┎木潭ㄆ分帧⒁┯貌课弧⒉亍⒉墒掌凇⒉丶庸ず团谥品椒ǎ笪镆┯潭ú睾团谥啤⒓庸し椒ā９┦云返娜⊙握铡吨泄┑洹?/font>2000年版中规定的中药材的取样方法，以保证供试品的代表性和均一性。

3．供试品的制备应依照中药材中所令化学成分的理化性质和检测方法的需要，选择适宜的方法进行制备。

制备方法必须确保该中药材的要紧化学成分在指纹图谱中的表达。

关于仅提取其中某类或数类成分的中药材，除按化学成分的性质提取各类成分制定指纹图谱外，还需按注射剂制备工艺制备供试品，制定指纹图谱，用以分析中药材与注射剂指纹图谱的相关性。

4．参照物的制备制定指纹图谱必须设立参照物，应依照供试品中所合成分的性质，选择适宜的对比品作为参照物，假如没有适宜的对比品，可选择适宜的内标物作为参照物。

参照物的制备应依照检测方法的需要，选择适宜的方法进行。

5．测定方法包括测定方法、仪器、试剂、测定条件等。

应依照中药材所合化学成分的理化性质，选择适宜的测定方法。

建议优先考虑色谱方法。

关于成分复杂的中药材，必要时能够考虑采纳多种测定方法，建立多张指纹图谱。

以色谱方法制定指纹图谱所采纳的色谱柱、薄层板、试剂、测定条件等必须固定；以光谱方法制定指纹图谱，相应的测定条件也必须固定。

6．指纹图谱及技术参数(1)指纹图谱依照供试品的检测结果，建立指纹图谱。

采纳高效液相色谱法和气相色谱法制定指纹图谱，其指纹图谱的记录时刻一样为l小时；采纳薄层扫描法制定指纹图谱，必须提供从原点至溶剂前沿的图谱；采纳光谱方法制定指纹图谱，必须按各种光谱的相应规定提供全谱。

关于化学成分类型复杂品种，必要时可建立多张指纹图谱。

指纹图谱的建立：依照10批次以上供试品的检测结果所给出的相关参数，制定指纹图谱。

(2)共有指纹峰的标定采纳色谱方法制定指纹图谱，必须依照参照物的保留时刻，运算指纹峰的相对保留时刻。

依照10批次以上供试品的检测结果，标定中药材的共有指纹峰。

色谱法采纳相对保留时刻标定指纹峰，光谱法采纳波长或波数标定指纹峰。

(3)共有指纹峰面积的比值以对比品作为参照物的指纹图谱，以参照物峰面积作为1，运算各共有指纹峰面积与参照物峰面积的比值；以内标物作为参照物的指纹图谱，则以共有指纹峰中其中一个峰(要求峰面积相对较大、较稳固的共有峰)的峰面积作为1，运算其它各共有指纹峰面积的比值。

各共有指纹峰的面积比值必须相对固定。

中药材的供试品图谱中各共有峰面积的比值与指纹图谱各共有峰面积的比值比较，单峰面积占总峰面积大于或等于20％的共有峰，其差值不得大于土20％；单峰面积占总峰面积大于或等于10％，而小于20％的共有峰，其差值不得大于土25％；单峰面积占总峰面积小于10％的共有峰，峰面积比值不作要求，但必须标定相对保留时刻。

未达基线分离的共有峰，应运算该组峰的总峰面积作为峰面积，同时标定该组各峰的相对保留时刻。

(4)非共有峰面积中药材供试品的图谱与指纹图谱比较，非共有峰总面积不得大于总峰面积的10％。

(二)起草说明目的在于说明制定指纹图谱检测标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论说明，又要有实践工作的总结及试验数据。

具体要求如下：1．名称、汉语拼音阐明确定该名称的理由与依据。

2．来源(1)关于多来源的中药材，必须固定单一品种。

关于多药用部位的中药材。

必须固定单一药用部位。

已有国家标准(包括药典和部颁标准)的中药材，应引用国家标准；已有地点标准的中药材，除引用地点标准外，必须附标准的复印件。

(2)注射剂用中药材一样固定一个产地，如固定多个产地，需制定各产地中药材的指纹图谱。

(3)注射剂用中药材一样固定一个采收期，如固定多个采收期，需制定各采收期中药材的指纹图谱。

(4)在注射剂申报中，鼓舞建立中药材规范化栽培基地或选用已有的规范化栽培基地生产的中药材。

(5)中药材的炮制必须固定一种方法，并制订严格的炮制技术标准操作规范。

应依照《中药材炮制加工规范》进行详细叙述。

3．供试品的制备应说明选用制备方法的依据。

如供试品需要提取、纯化，应考察提取溶剂、提取方法、纯化方法等，提取、纯化方法应力求最大限度地保留供试品中的化学成分：如供试品需要粉碎检测，应考察粉碎方法、粒度等。

4．参照物的制备应说明参照物的选择和试验样品制备的依据。

应依照供试品中所合成分的性质，选择适宜的对比品或内标物作为参照物。

参照物的制备应依照检测方法的需要，选择适宜的方法进行，并说明制备理由。

5．检测方法依照供试品的特点和所合化学成分的理化性质选择相应的检测方法。

应说明选择检测方法的依据和该检测方法的原理，确定该检测方法的方法学考察资料和相关图谱(包括稳固性、周密度和重现性)。

关于所合成分类型较多的中药材，如一种检测方法或一张图谱不能反映该中药材的固有特性，能够考虑采纳多种检测方法或一种检测方法的多种测定条件，建立多张指纹图谱。

建立指纹图谱所采纳的色谱柱、薄层板等必须固定厂家和型号、规格，试剂、测定条件等也必须相应固定。

采纳光谱法建立指纹图谱，其相应的检测条件也必须固定。

稳固性试验：要紧考察供试品的稳固性。

取同一供试品，分别在不同时刻检测，考察色谱峰的相对保留时刻、峰面积比值的一致性，确定检测时刻。

采纳光谱方法检测的供试品，参照色谱方法进行相应考察。

，周密度试验：要紧考察仪器的周密度。

取同一供试品，连续进样5次以上，考察色谱峰的相对保留时刻、峰面积比值的一致性。

采纳高效液相色谱和气相色谱制定指纹图谱，在指纹图谱中规定共有峰面积比值的各色谱峰，其峰面积比值的相对标准偏差RSD不得大于3％，其它方法不得大于5％。