第九章药物对心血管系统的毒性作用

33 (4.5%)
9(1.2%)
其它心脏性死亡
14
6
非心脏性或未分类
死亡或心脏停搏
9
7
总死亡或心脏停搏
56（7.7%）
22 (3.0%)
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CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
Survival 100 (%)
导致心绞痛的药物： 1.硝酸甘油
是治疗和预防心绞痛的首选药物。 用量过大：加剧心绞痛。 长期或大量使用，骤然减量或停药可 诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。
导致心绞痛的药物： 2.钙拮抗剂
·作用机制：Ca2+内流阻滞剂； 降低血压，增加冠状动脉血供，抑
制心肌收缩、降低心肌耗氧量；
·长期应用可使细胞内钙耗竭，突然 停药可使钙进入细胞内增加，引起冠 状动脉及全身血管痉挛。
无钠通道阻断）
溴苄乙铵
阻断L型钙通道
维拉帕米、硫氮卓 酮、硝苯地平
CAST研究 抑制心律失常研究
Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿 大和瑞典三个国家27个中心上百家医院参加的临床 试验。其目的是研究是否抑制心梗后无症状性或轻 度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死 亡率。随访期从1987年6月开始，计划到1992或 1993年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律 失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高 于安慰组。不得不提前中止试验。
2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。 可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。 病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发 亮。
心绞痛、心肌缺血与心肌梗死
• 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂 时缺血和缺氧所引起的症状，是冠心病 的主要临床表现。
• 其诱发因素颇多。
• 药物包括治疗心绞痛的药物，由于自 身的药理作用或应用不当（剂量过大或 骤然停药）也可引起心绞痛。
二、毒性作用
（一）、动脉粥样硬化 （二）、心肌炎 （三）、心包炎 （四）、心肌病 （五）、对核酸合成的影响 （六）、心跳骤停 （七）、心律失常 （八）、心肌缺血与心肌梗死 （九）、心瓣膜损害 （十）、心绞痛 （十一）、血管病变 （十二）、高血压症 （十三）、低血压症 （十四）、尖端扭转性室性心动过速
• 表现为多种类型的心律失常，特别是QT 间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而 至猝死。
• 应用注意：合并心脏功能不全的精神病 患者易致室性心律失常或猝死。
尖端扭转性室性心动过速（TdP） Torsades de Pointes
TdP是一种不稳定型室速，易于进展 至室颤而猝死。
ECG
常见的可致TdP的药物 （1）抗心律失常药: （2）血管扩张药: （3）抗精神病药: （4）其他:如泼尼松、甲硝唑等
（2）异位心律： • 房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、 心房颤动； • 室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、 心室颤动； • 传导阻滞。
关于药物致心律失常
·凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、 洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均 可致心律失常。
·药物致心律失常一般即指其诱发或加重室 性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性 心动过速（TdP）及阿斯综合征（ASS）而猝 死。
患者: 1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或 恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725 人服用安慰剂）
实施期间:1987年6月-1989年4月（CAST1） -1991年8月（CAST2）
CAST-I： 对氟卡胺或恩卡胺的研究； CAST-II：试验是在终止对氟卡尼或恩卡尼的研究， 继续对莫雷西嗪的研究。结果2周小剂量试验发现莫 协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改 善存活率的可能性。
第九章药物对心血管 系统的毒性作用
一、概述 心血管系统的组成
新药临床前一般药理学研究内容的要求， 主要体现在：
1、精神神经系统
2、心血管系统 心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。
3、呼吸系统
特点： 与骨骼肌相比，有 更多的线粒体。
心肌细胞的结构
心肌易受影响的两个机制： 1、能量的利用： 2、细胞内钙离子的移动：
抑制异常组织快速动作电位的爆发 美心律、利多卡因、 （正常组织不起作用），加速复极化 妥卡尼
显著抑制快速动作电位的爆发，降低 普罗帕酮、恩卡胺、 传导速度（钠通道阻断），但对复极 氟卡胺 化过程不起作用（少或无钾通道阻断）
阻断β-肾上腺素受体
普萘洛尔、美托洛 尔、阿替洛尔
主要阻断钾通道和减缓复极化（少或 索他洛尔、胺碘酮、
心律失常
心律失常（cardiac arrhythmias）：心 脏激动的频率和节律、激动传导的顺 序或速度发生异常，引起不正常的心 脏节律。
房室结 窦房结 右心房
主动脉
肺静脉 左心房
左心室
右心室
蒲肯野氏
心肌细胞：工作细胞和自律细胞
心脏特殊传导系统
心律失常分类
（1）窦房结心律失常： 窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、 窦性心律不齐、窦房阻滞。
原发性：直接或间接作用于心脏的药物 如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、 氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、 氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的 心肌损害，严重时心跳骤停。
继发性：青霉素的过敏性休克等。
其他：高血压和低血压等
心瓣膜损害
1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏 头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、 心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每 周总药量有限制。
例：可卡因
苯丙胺
多巴胺
导致心绞痛的药物：
7.抗交感胺药
突然停药
代表药：普萘洛尔；
作用：b受体阻滞药； 心率加快
心肌耗氧量增加
供氧相对不足
心绞痛、心肌梗死、猝死
导致心绞痛的药物： 8. 洋地黄类 增强心肌收缩力
兴奋副交感神经
冠状动脉收缩
诱发心绞痛
导致心绞痛的药物： 9. 雌激素
雌激素
冠状动脉平滑 肌张力增强
大剂量：抑制血管壁中PG合成酶→减少前 列环素(PGI2）→促进血栓形成→ 抗凝作用。药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪
作用： 反射性引起
交感神经兴 奋性增强
降低冠状
动脉灌注 压
心肌缺氧 诱发或加重心绞痛
导致心绞痛的药物： 6.拟交感胺药
冠状动脉含有大量的a肾上腺素受 体，兴奋此类受体的药物能引起冠状 动脉收缩，而诱发或加重心绞痛
（2）抗心律失常药致心律失常的危险性
• 抗心律失常作用与致心律失常作用成 正比：如氟卡胺。
• 心律失常危险性越大，致心律失常的 发生率越高。
• 左心室功能越差，致心律失常的发生 率越高。
（3）药物及其所致心律失常的类型 • 缓慢性心律失常： • QT间期延长： • 室性心律失常：
（4）原因
• 一般与抗心律失常药使局部传导减 慢、不应期和复极时间延长有关。
导致心绞痛的药物： 3.血管扩张药
·药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、 氨茶碱、维拉帕米； ·扩张小血管，血流再分配，有扩冠 和降压的作用； ·正常小动脉扩张较缺血区小动脉明 显，能诱发或加重心绞痛。
导致心绞痛的药物： 4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林）
小剂量：抑制血小板环氧酶→减少血小板 中血栓素A2(TXA2）的生成→影响 血小板的聚集及抗血栓形成→抗 凝作用。 50-100mg/日
随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的
1455例病人试验期发生的重要事件
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变量
氟卡胺或恩卡胺（n=730） 安慰剂 (n=725)
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平均治疗时间（天）
293
300
心律失常或心脏骤停
性死亡
• 可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦 性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。
• 多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂 或b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、 颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症 的患者。
4、抗精神病药
• 吩噻嗪类、苯二氮zhuo类及三环类抗抑 郁药对心脏有奎尼丁样作用。
• QT和PR间期延长。
心肌病 啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂
严重的致死性心肌病 机制：1、干扰三羧酸循环
2、钙在线粒体内的蓄积
钴为人体必需的微量元素之一。 构成维生素B12的成分之一。
对核酸合成的干扰 抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔 比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。
临床表现：心 衰
柔红霉素：对心脏有直接毒性
心跳骤停
·药物致心律失常是许多药源性猝死事故的 重要原因。
诱发心律失常的药物
1. 抗心律失常药致心律失常
（1）目前临床应用的四类抗心律失常药 都有致心律失常病例。
类别 ⅠA
ⅠB ⅠC
Ⅱ Ⅲ Ⅳ
表9-1 抗心律失常药分类
药理学作用
代表药
抑制快速动作电位爆发和降低传导速 奎尼丁、普鲁卡因 度（钠通道阻断）及显著延长复极化 胺、丙吡胺 过程（钾通道阻断）
药物可引起变态反应性心肌炎，如 磺胺、青霉素、四环素、链霉素、金霉 素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密 曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。
病变主要累及左心室、室间隔、常 为间质性心肌炎，使心肌细胞坏死、淋 巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。
心包炎
·药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。 ·任何能引起心肌炎的药物也能引起心 包炎。 ·青霉素过敏。 ·甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）： 心包纤维化
• 还与下列因素有关：