第一节生物变异的来源

分子病由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。蛋白质分子是由基因编码的，即由脱氧核糖核酸(DNA)分子上的碱基顺序决定的。如果DNA分子的碱基种类或顺序发生变化，那么由它所编码的蛋白质分子的结构就发生相应的变化，严重的蛋白质分子异常可导致疾病的发生。实际上任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病，但习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢缺陷而把除了酶蛋白以外的其他蛋白质异常引起的疾病称为分子病。

镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1910年，一个黑人青年到医院看病，他的症状是发烧和肌肉疼痛，经过检查发现，他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症，他的红细胞不是正常的圆饼状，而是弯曲的镰刀状。后来，人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，在非洲黑人中的发病率最高，在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地，发病人数也不少，在我国的南方地区也发现有这类病例。

1928年,人们就已经了解到镰刀型细胞贫血症是一种遗传病。后来证实,它是一种常染色体隐性遗传病。1949年,一位曾经两次获得诺贝尔奖金的美国著名化学家鲍林

(Li.C.Pauling,1901-1994),在美国的《科学》杂志上发表了题为《镰刀型细胞贫血症cc

一种分子病》的研究报告。他在文章中写道:"在我们的研究开始之时,有证据表明(红细胞)镰变的过程可能是与红细胞内血红蛋白的状态和性质密切相关的。鲍林将正常人、镰刀型细胞贫血症患者和镰刀型细胞贫血症基因携带者的血红蛋白,分别放在一定的缓冲溶液中电泳,发现正常人和患者的血红蛋白的电泳图谱明显不同,而携带者的血红蛋白的电泳图谱,与由正常人的和患者的血红蛋白以1:1的比例配成的混合物的电泳图谱非常相似。鲍林推测镰刀型细胞贫血症是由于血红蛋白分子的缺陷造成的。

镰刀型细胞贫血症是1949年世界上最早发现的第一个分子病由此开创了疾病分子生物学。其分子病理是β基因发生单一碱基突变，正常β基因第6个密码子为GAG，编译谷氨酸突变后变为GTG编译缬氨酸，这种单个氨基酸的替代即形成HbS。在临床上，血红蛋白S 病有3种主要形式:①纯合子状态即镰状细胞贫血;②杂合子状态，即镰状细胞性状;③血红蛋白S与其他异常血红蛋白的双杂合子状态，包括血红蛋白S-β珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白C病、血红蛋白D病等。

基因突变首先由T.H.摩尔根于1910年在果蝇中发现。H.J.马勒于1927年、L.J.斯塔德勒于1928年分别用X射线等在果蝇、玉米中最先诱发了突变。1947年C.奥尔巴克首次使用了化学诱变剂，用氮芥诱发了果蝇的突变。1943年S.E.卢里亚和M.德尔布吕克最早在大肠杆菌中证明对噬菌体抗性的出现是基因突变的结果。接着在细菌对于链霉素和磺胺药的抗性方面获得同样的结论。于是基因突变这一生物界的普遍现象逐渐被充分认识，基因突变的研究也进入了新的时期。1949年光复活作用发现后，DNA损伤修复的研究也迅速推进。这些研究结果说明基因突变并不是一个单纯的化学变化，而是一个和一系列酶的作用有关的复杂过程。

T.H.摩尔根在饲养的许多红色复眼的果蝇中偶然发现了一只白色复眼的果蝇。这一事实说明基因突变的发生在时间上、在发生这一突变的个体上、在发生突变的基因上，都是随机的、稀有的。以后在高等植物中所发现的无数突变都说明基因突变的随机性。在细菌中则

情况远为复杂。在含有某一种药物的培养基中培养细菌时往往可以得到对于这一药物具有抗性的细菌，因此曾经认为细菌的抗药性的产生是药物引起的，是定向的适应而不是随机的突变。S.卢里亚和M.德尔布吕克在1943年首先用波动测验方法证明在大肠杆菌中的抗噬菌体细菌的出现和噬菌体的存在无关。J.莱德伯格等在1952年又用印影接种方法证实了这一论点。方法是把大量对于药物敏感的细菌涂在不含药物的培养基表面，把这上面生长起来的菌落用一块灭菌的丝绒作为接种工具印影接种到含有某种药物的培养基表面，使得两个培养皿上的菌落的位置都一一对应。根据后一培养基表面生长的个别菌落的位置，可以1946年，“果蝇的突变大师”、摩尔根的学生缪勒(H. J. Muller)证明X射线能使果蝇的突变率提高150倍，因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。