药物相互作用

二、药物动力学方面的相互作用——分布 2、改变组织分布量
NA+利多卡因
NA减少肝血流量
肝代谢利多卡因减少
利多卡因肝分布减少 利多卡因血浓度升高
异丙肾上腺素与NA相反
二、药物动力学方面的相互作用——代谢
底物
CYP450s
诱导 代谢物
抑制
人类CYP3A4晶体结构
药物对酶的诱导或抑制
二、药物动力学方面的相互作用——代谢
药物相互作用
Drug Interactions
联合用药的定义
联合用药是指同时或相隔一定时 间内使用两种或两种以上的药物。
联合用药的治疗意义
提高药物的疗效； 减少药物的某些副作用；
减缓机体耐受性
延缓病原体耐药性 治疗多种病症
咦?这种吃过了吗?
联合用药数目（种） 不良反应发生率（%） 2~5 4 6~10 10 11~15 28 16~20 54
长期服用格列本脲的糖尿病患者因细 菌感染而服用复方磺胺甲噁唑，结果导致 低血糖发生。 磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性， 导致格列本脲药物作用增强，产生低血糖
病例分析二
1例75岁女性患者服用地高辛(250 g /d) 长 达4年之久，在加服甲基红霉素(250 mg, 2/d)后 的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L)
二、药物动力学方面的相互作用——排泄 3、肾小管主动排泌
为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物 载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载 体
如：青霉素(头孢霉素、氨甲蝶呤)+ 丙磺舒
二、药物动力学方面的相互作用——小结

吸收：pH、胃排空、络合、吸附、肠内代谢等； 分布：竞争蛋白结合部位、置换作用； 代谢：酶诱导、酶抑制作用； 排泄：肾小球滤过、肾小管重吸收、主动分泌；
相关概念
相互作用对(interaction pair) 能够引起药物效应变化的两个药物 目标药物(object drug, or index drug) 在联合用药中，药效发生变化的药物 相互作用药物，促发药物 (interaction drug, or precipitating drug) 在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物

弱酸性药物
pKa – pH = lg ( [HA] / [A-] )

弱碱性药物 pKa – pH = lg ( [A-] / [HA] ) 水杨酸 pKa=3，在胃内有较好吸收； 奎宁pKa=8.4，在小肠吸收较好


改变胃肠道的pH 影响药物Baidu Nhomakorabea解离度和吸收率 应用抑制胃酸分泌药、抗酸药后， 提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性 环境中解离部分增多，吸收减少
10%
苷元 （解毒） 起效
Digoxin
体内
60~70%
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
肠内代谢
甲氨喋呤 + 新霉素
. 甲氨蝶呤在肠内代谢后毒性降低，而且 易于吸收，可被新霉素抑制而增加毒性
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
其他
削弱肠吸收功能

细胞毒类药物如长春碱，长春新碱，环磷酰胺等
能破坏肠道粘膜，损害肠粘膜的功能，妨碍其他 药物的吸收。
肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药 物的吸收 甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的 泵作用，使地高辛吸收增加 大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解
P-glycoprotein(P-gp)
对药物代谢的影响
a) 为多药耐药基因的产物 b) 是外流性转运蛋白(efflux transporter) c) 可减少药物在细胞内的积累 d) 可将药物转运至肠腔 e) 某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥) f)
咖啡因、麻黄碱、 大环内酯、氨茶碱 NH2
Intestines pH HO
弱碱性药物
弱酸性药物
Stomach 抗酸药：碳酸氢钠、 碳酸镁、三氧化二 铝 抑制胃酸胃液分 泌：H2受体阻滞 剂
乙酰水杨酸、香豆 素、巴比妥、黄酮
pH
back
二、药物动力学方面的相互作用——吸收 2)胃排空及肠蠕动
胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，进而影响药物 起效的速度:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦 快 促进胃排空药：多潘立酮，（胃复安）甲氧氯普胺; 抑制胃排空药：阿托品，溴丙胺太林（普鲁本辛）;
二、药物动力学方面的相互作用——代谢 2、酶抑制

酶抑制作用（Enzyme Inhibition Effects）
使肝药酶数量减少或活性降低，减慢本身或其他药
物的代谢，导致药效增强、不良反应发生率增加。

酶抑制剂（Enzyme Inhibitor）
氯霉素，西咪替丁，环丙沙星，保泰松等；
主要细胞色素P450酶的常见诱导剂和抑制剂
尿
二、药物动力学方面的相互作用——排泄 1、肾小球的滤过（影响较小） 结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游 离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜 进入原尿。 蛋白结合率
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
2、肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物脂溶性、解离度和尿 液pH的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾 小管现吸收，排出较少;碱性尿液时，解离度增大， 再吸收减少，排出增多 弱酸性药物（如阿司匹林、苯巴比妥、双香豆素 等）与Vc注射液并用 弱碱性药物（苯并胺，氨茶碱等）与碳酸氢钠并 用


影响药物分布的相互作用
影响药物代谢的相互作用 影响药物排泄的相互作用
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
1 – Disintegration
2 – Dissolution
3 – Passive Diffusion 4 – Active Transport
二、药物动力学方面的相互作用——吸收 胃肠道pH值的影响 胃排空、肠蠕动 络合或螯合作用 吸附作用 肠内代谢

对氨水杨酸能改变肠壁的功能 利福平 50%
对氨基水杨酸钠 + 利福平
二、药物动力学方面的相互作用——分布
竞争蛋白结合部位 改变组织血流量
二、药物动力学方面的相互作用——分布 1、竞争蛋白结合部位
大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结 合部位发生竞争性相互置换； 置换后，游离型药物增多，药效增强。
某些药物可抑制P-gp表达(红霉素、酮康唑)
病例分析三 16位受试者在连续使用 辛伐他汀的曲线下面积
（AUC）明显降低 贯叶连翘900mg/日14日 后，使用10mg辛伐他汀
辛伐他汀酸曲线下 面积（AUC）
15
10
诱导CYP3A4？
5
0
辛伐他汀 辛伐他汀+贯叶连翘
Sugimoto K et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24.
贯叶连翘增加CYP3A4活性
12位受试者使用探针药
咖啡因（1A2） 甲苯磺丁脲（2C9） 右美沙芬（2D6） 咪达唑仑（3A4）
物和贯叶连翘900mg/日 14日
血清咪达唑仑（%对照）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
仅咪达唑仑受到影响（
口服给药>静脉给药）
其他作用
二、药物动力学方面的相互作用——吸收 1)胃肠道pH的影响 多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循 跨膜简单扩散规律，脂溶性是决定这一过程的主要 因素。非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸 收。 胃肠道pH通过影响药物的解离度从而影响药物的 吸收
二、药物动力学方面的相互作用——吸收 pH的影响（Handerson-Hasselbalch方程）
酶 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4
诱导剂 利福平、苯巴比妥 利福平 利福平 一般不被诱导 乙醇、异烟肼 糖皮质激素、利福平 卡马西平、苯妥英
抑制剂 环丙、诺氟沙星 氯霉素、磺胺类 甲苯磺丁脲 奎尼丁 双硫仑 红霉素、西咪替丁 酮康唑
酶促作用引起的药物相互作用
酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物
肾小球的滤过 肾小管的重吸收 肾小管主动分泌的改变
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被 转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，肾 排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌 三者的综合结果。
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
1
1－Glomerular Filtration 2－Reabsorption 3－Active Secretion 3 2
咪达唑仑 咪达唑仑静脉+贯叶连翘 咪达唑仑口服+贯叶连翘
Wang Z et al. Clin Pharmacol 2001; 70: 317-26.
二、药物动力学方面的相互作用——代谢 研究热点：药物代谢相互作用
70 60 50 40 30 20 10 0
不良反应
酶抑作用
酶促作用
其他作用
二、药物动力学方面的相互作用——排泄
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
3）络合或螯合

与金属离子络合生成难溶性化合物，减少吸收；
四环素+Fe2+或Ca2+
发生络合吸收
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
4）吸附
药用炭、矽碳银等有较强吸附作用，能吸 附很多药物，从而使药物吸收减少；
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
5）肠内代谢
地高辛 + 广谱抗生素
70岁女性使用地高辛0.25mg/日，使用4日
后，开始使用克拉霉素
4日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出
现褐斑、心电图异常收入院
血清地高辛 = 5.4ng/mL
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
肠内代谢
α,β-不饱和内 酯环为活性必需
地高辛 + 广谱抗生素
双氢地高辛
巴比妥类
苯妥英钠 乙醇
香豆素类、糖皮质激素 洋地黄霉甙、苯妥英钠 糖皮质激素、维生素D 香豆素类、口服避孕药
苯妥英钠、华法林 甲苯磺丁脲、氨基比林 灰黄霉素、水合氯醛 香豆素类
保泰松
氢化可的松 氨基比林
酶抑作用引起的药物相互作用
酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药物 苯妥英钠、甲苯磺丁脲 氯磺丙脲、香豆素类
酶诱导作用 酶抑制作用
二、药物动力学方面的相互作用——代谢 1、酶诱导

酶诱导作用（Enzyme Induction Effects）
使肝药酶数量增加或活性增强，加速本身或其他药 物的代谢，导致药效减弱。

酶诱导剂（Enzyme Inducer）
乙醇、巴比妥类、利福平、水合氯醛、苯妥英钠等
氯霉素
西咪替丁
华法林、安定、氯氮卓、 酚噻嗪衍生物 氨基比林，茶碱
红霉素
三环类抗抑郁药 特非那定 氨茶碱
酶抑作用引起的药物相互作用
酶抑制药 利他林 异烟肼 使代谢降低，作用增强的药 茶碱
双香豆素类、苯妥英钠 巴比妥类
对氨基水杨酸 苯妥英钠（慢乙酰化型者）
香豆素类
异烟肼、苯妥英钠 甲苯磺丁脲
病例分析一
肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收 ；反之，则减少药物的吸收 如：泻药加速肠蠕动，使药物吸收减少
二、药物动力学方面的相互作用——吸收
举例：
普鲁本辛(抗胆碱作用)+对乙酰氨基酚 甲氧氯普胺(加强胃肠运动) +对乙酰氨基酚
普鲁本辛(抗胆碱作用)+维生素B2 甲氧氯普胺(加强胃肠运动) +维生素B2



蛋白结合率高的、治疗窗狭窄的药物被置换后具有 明显的临床意义
A
靶 位
B
游离药物
游离药物
血 浆
白蛋白
A
药物竞争蛋白结合部位 单独给甲药 B 甲药+乙药
二、药物动力学方面的相互作用——分布 降糖药：甲苯磺丁脲（98%，10L） 甲苯磺丁脲 + 磺胺类药物，出现低血糖反应； 抗凝血药：华法林（99%，9L） 华法林 + 保泰松，出现急性出血
本章主要内容

药物相互作用概述 药动学方面的相互作用 药效学方面的相互作用



物理化学方面的相互作用
药物与食物间的相互作用 有害相互作用的临床对策


一、药物相互作用概述—— Drug Interactions
在药物治疗中，所应用的药物之间相互干
扰和影响，改变了药物原有的理化性质、体内
过程、靶组织对药物的敏感性，从而改变药物 的药理效应或毒副反应。
一、药物相互作用概述
体外相互作用
体内相互作用
配伍变化
药动学
药效学
物理化学性质
ADME
靶组织敏感性
一、药物相互作用概述
有利于治疗：

不利于治疗：

增强主药的疗效
降低副作用
降低药物疗效 增强副作用



减少耐药性
治疗合并症
配伍禁忌（Incompatibility）

二、药物动力学方面的相互作用

影响药物吸收的相互作用