药物相互作用研究指导原则201205
药物相互作用研究技术指导原则
药物相互作用研究技术指导原则药物相互作用是指两种或更多药物在同时使用时相互影响，导致药效增强或减弱，甚至出现不良反应的现象。
药物相互作用的研究对于指导临床合理用药、减少药物不良反应具有重要意义。
本文将围绕药物相互作用研究的技术指导原则展开讨论，以期提升对药物相互作用的研究水平。
一、药物相互作用研究技术的基本原则1. 确定研究目的：在进行药物相互作用研究时，首先需要明确研究的目的，包括药物相互作用的类型、影响机制等，以便明确研究的方向和方法。
2. 选择合适的实验模型：针对不同类型的药物相互作用，选择合适的实验模型进行研究。
可以选择体外实验、动物实验以及临床试验等多种方法。
3. 合理设计实验方案：在进行药物相互作用研究时，需要合理设计实验方案，包括药物组合的选择、剂量的确定、实验时间的安排等。
4. 采用多种技术手段：在进行药物相互作用研究时，可以采用多种技术手段，包括药代动力学、药理学、分子生物学等，以全面了解药物相互作用的情况。
5. 数据分析和解释：对实验结果进行准确的数据分析，并进行科学的解释，深入探讨药物相互作用的影响因素和机制。
二、药物相互作用研究技术的方法和应用1. 体外试验：体外试验是最基础的药物相互作用研究方法之一，可以通过细胞培养、酶活性测定等手段，初步了解不同药物之间的相互作用情况。
2. 动物实验：动物实验是了解药物相互作用效应和机制的重要手段，可以通过给药进行药物动力学和药效学的研究，探讨药物相互作用的生物学基础。
3. 临床试验：临床试验是了解不同人群在多药联合应用时的相互作用情况和不良反应的重要途径，可以为临床用药提供重要参考依据。
4. 分子生物学技术：通过分子生物学技术可以深入探讨药物相互作用的作用机制，包括基因表达、蛋白质相互作用、信号转导通路等方面的研究。
5. 药物代谢动力学研究：了解药物在体内的代谢和清除情况对于药物相互作用的研究具有重要意义，可以通过药物代谢动力学研究，揭示药物相互作用的药代动力学基础。
药物相互作用(自己的整理)
第一节药物相互作用概述药物相互作用（Drug interaction）系指一种药物因受联合应用其他药物、食物或饮料的影响, 其原来效应发生的变化。
这种变化既包括效应强度的变化, 也可能发生作用性质的变化从而影响药物应用的有效性和安全性。
药物相互作用通常是指体内的药效变化。
在临床上还常把一些药物混合给予, 如在输液中添加多种注射药物。
此时, 除可能发生药物相互作用外,还可能发生体外的理化变化。
欧洲医药评价署/专利药品委员会（EMEA/CPMP）1998年6月颁布的《药物相互作用研究指导原则》，定义药物相互作用为“由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和（或）药效学改变”。
药物相互作用研究主要是探讨两种或多种药物不论通过什么途径给予( 相同或不同途径, 同时或先后给予) , 在体内所起的联合效应。
但从目前水平来看, 多数情况下只能探讨两种药物间的相互作用。
超过两种以上的药物, 所发生的相互作用比较复杂, 目前研究的尚不多。
所以当前主要探讨两种药物间的相互作用。
发生相互作用的药物可以通过相同或不同的给药途径给药。
如一种药物口服给药后，可与静滴或皮下注射的另一种药物产生交互作用；如果一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制是不可逆的（如红霉素不可逆地抑制细胞色素P450（CYP）3A4），即使停用此种药物后也须经过一定的时间机体才能恢复该酶的活性，如果在恢复期内给予此种酶的底物药物，尽管两种药物没有同时共存于体内，同样可以产生药物相互作用。
第二节药物相互作用分类药物相互作用, 根据对临床的影响, 可分为有益的和有害的。
联合用药时若得到治疗作用增强或副作用减轻的效果, 则此种相互作用是有益的；由于药物相互作用而引起疗效降低、副作用和毒性增强, 以及疗效作用过度增强等均可影响药物的安全性和有效性, 干扰药物的使用, 因此称为不良的相互作用。
实际上, 绝大多数药物相互作用都可能对机体产生不良作用, 属于潜在性的不良相互作用, 是研究的重点。
药物相互作用研究方法
之初即进行合理的药物相互作用的研究是非常必要的。本文也适用于药物上市 后的研究。
因此，在体外利用人组织源性的样本和表达系统，包括药物代谢酶类和载 体蛋白，必要时人体内的相互作用研究都是重要的。 药物开发过程中，动物 体外、体内研究，对于预测人体内的相互作用，明确作用的机理也非常有效。
药物相互作用研究方法
2001年6月4日日本发布官方文本，目的是指导进行药物相互作用的研究 这份文件是官方文本的非正式译文。
1. 引言 1.1 背景和目的 1.2 论述的范围 1.3 药物相互作用研究的原则 1.4 相关指导原则和文本 2. 吸收过程药物的相互作用 2.1 胃肠道中药物相互作用对复合物/络合物形成及溶解度的影响 2.2 药物相互作用对胃肠动力的影响 2.3 被运载物质吸收和排泄的药物 3. 组织分布过程药物的相互作用 3.1 药物的血浆蛋白结合 3.2 特殊组织分布 3.2.1特殊组织部位的结合 3.2.2 组织摄取和排泄过程中载体蛋白的参与 4. 代谢过程药物的相互作用 4.1 细胞色素 P450的抑制 4.2 细胞色素 P450的诱导 4.3 除细胞色素 P450外的其他酶的抑制和诱导 4.4 代谢药物相互作用研究需关注的重点 4.4.1药物的浓度和剂量 4.4.2代谢产物引起的抑制和诱导 4.4.3特殊情况的抑制 4.4.4表现为代谢过程中血流依赖性清除的药物的相互作用 4.4.5基因多态性和药物相互作用 4.4.6被单一酶代谢和被多种酶代谢的药物的差异 5. 排泄过程药物的相互作用 5.1 肾脏排泄过程中药物的相互作用 5.2 胆汁排泄过程中药物的相互作用 6. 需进行临床相互作用研究的几种情况 7. 临床试验的设计 7.1 药物的相互作用的时间测定 7.2 药物的相互作用考察的指标 7.3 在临床研究结果的基础上，推测药物间不存在相互作用的标准
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则嘿，朋友们！今天咱们来聊聊那个听起来有点严肃的“药物相互作用研究指导原则”。
你可别一听这个就觉得头疼，就把它想象成一场超级英雄的组队大战吧。
药物们就像一群各具超能力的超级英雄或者小怪兽（哈哈，看是治病还是致病咯）。
当两种或多种药物在我们身体这个大战场里相遇时，那场面可热闹了。
有的药物就像是热情过头的交际花，一碰到其他药物就想凑上去“聊聊天”，然后就产生了各种意想不到的反应。
这个研究指导原则呢，就像是这场超级英雄大战的裁判手册。
它告诉我们哪些药物组合在一起会像蝙蝠侠和超人联手一样，变得超级厉害，能更有效地打败病魔这个大反派。
比如说抗生素和增强免疫力的药物搭配，就像是给身体的防御部队配上了超级武器，把入侵的病菌打得落花流水。
但有些药物组合可就没那么美好了。
它们就像两个调皮捣蛋的小鬼，凑到一起就开始搞破坏。
可能一种药物本来在身体里安安静静地做着自己的工作，就像一个老实巴交的工匠在修房子。
结果另一种药物冲进来，像个莽撞的公牛，把原本的秩序全打乱了。
这时候可能就会出现副作用像小恶魔一样冒出来，让身体这个小城堡摇摇欲坠。
这个指导原则还规定了要像侦探一样仔细地观察。
医生和研究者就像是福尔摩斯，要从各种蛛丝马迹中发现药物相互作用的秘密。
他们要考虑药物的化学结构，这结构就像每个超级英雄独特的超能力来源一样神秘。
如果两种药物的化学结构像两块互相吸引的磁铁（当然也可能是互相排斥的），那它们之间的相互作用就很值得研究了。
而且啊，不同的病人就像不同的游戏场景。
一个药物组合在这个病人身上可能像一场和谐的音乐会，在另一个病人身上可能就变成了一场混乱的噪音大杂烩。
年龄、性别、身体状况这些因素就像是游戏里的各种隐藏关卡，会影响药物相互作用的结果。
有时候，药物相互作用还像一场魔术表演。
你以为吃进去的药会按照你想的那样乖乖发挥作用，结果呢，因为药物间的相互作用，它突然变出了一些你意想不到的东西，就像魔术师从帽子里变出了一只兔子，而这兔子可能是好的疗效，也可能是讨厌的副作用。
临床药学中药物的药物相互作用
临床药学中药物的药物相互作用在临床药学领域，药物相互作用是指当两种或多种药物同时应用时，其中一种药物可能影响另一种药物的药代动力学或药效学特性。
这种相互作用可能导致药物效果的增强或抑制，或者出现不良反应。
因此，了解药物相互作用对合理用药至关重要。
本文将重点讨论临床药学中药物的药物相互作用的各个方面。
一、药理性药物相互作用药理性药物相互作用是指不同药物通过共同靶点或作用机制引发的相互作用。
在临床应用中，一些药物会与另一些药物竞争结合到共同的受体上，从而影响彼此的药效。
例如，心脏病患者同时服用β受体阻断剂和肾素-血管紧张素转换酶抑制剂时，两种药物通过不同途径降低血压，但合并应用可以提供更好的降压效果。
二、药代动力学药物相互作用药代动力学药物相互作用是指一种药物对另一种药物的代谢、吸收、分布或排泄产生影响。
这类相互作用可以改变药物的血药浓度或持续时间，进而影响治疗效果或药物安全性。
例如，一些药物通过抑制肝脏中的细胞色素酶P450酶系统，减慢其他药物的代谢速度，导致其他药物的血药浓度升高，增加了药物的毒副作用的风险。
三、药物相互作用的临床意义药物相互作用可能导致患者需要调整药物剂量、监测药物血浆浓度或选择其他药物。
未经意识到的药物相互作用可能引起不良反应，甚至加重疾病症状。
因此，在药物治疗过程中，临床医生应该详细了解患者使用的所有药物，并注意潜在的药物相互作用，以便进行合理的药物选择，从而最大限度地提高治疗效果。
四、预防和管理药物相互作用的策略预防和管理药物相互作用是临床药学的重要任务之一。
以下是一些常见的策略，可以帮助减少药物相互作用的风险：1.详细收集患者药史：了解患者使用的所有药物，包括处方药、非处方药和补充剂，以及任何潜在的药物过敏史。
2.药物选择：根据患者的病情、年龄、性别、合并症等因素选择最合适的药物，避免使用药物之间存在明显的相互作用性。
3.剂量调整：根据患者的具体情况，调整药物的剂量或给药频率，以更好地适应患者的需要。
药物相互作用研究技术指导原则
药物相互作用研究技术指导原则药物相互作用研究技术指导原则是为了确保药物研究人员能够准确评估药物之间的相互作用，以及相关的临床意义。
药物相互作用可能导致药物疗效丧失、副作用增加，甚至危及患者生命。
因此，在药物研究过程中，必须充分注意并尽可能避免药物相互作用的发生。
首先，研究人员需要对已知的药物相互作用进行充分的调研。
现有的医学文献中有大量的药物相互作用研究结果，可以作为指导原则的重要依据。
研究人员需要了解已有研究成果，特别是药物相互作用的机制、临床表现以及可能的危害程度。
其次，研究人员需要使用合适的技术手段来评估药物相互作用。
这些技术手段包括体外实验、动物实验和临床试验。
体外实验可以模拟体内环境中的药物相互作用情况，通过体外实验可以评估药物代谢酶的互作性以及药物对蛋白质的互作性。
动物实验可以用于评估药物相互作用对整体生理效应的影响，例如血药浓度的变化以及动物行为的改变。
临床试验是最直接、可信的评估药物相互作用的手段，通过在人群中进行临床试验，可以评估药物相互作用对临床疗效和安全性的影响。
此外，研究人员还需要考虑药物相互作用的潜在机制。
药物代谢研究可以帮助研究人员了解药物在体内的代谢途径和代谢产物的性质，从而评估药物相互作用的潜在机制。
此外，还需要考虑药物的药代动力学特征，如吸收、分布、代谢和排泄，以及它们对药物相互作用的可能影响。
药物相互作用可能通过改变药物在体内的浓度、药物的作用靶点以及药物的代谢方式等机制发生。
最后，研究人员需要依据研究结果制定相应的处理措施。
对于已知的药物相互作用，可以采取调整药物剂量、间隔服药时间、更换药物或者同时使用其他药物来减少相互作用的发生。
在临床实践中，医生也需要根据药物相互作用的结果，选择合适的药物组合和剂量，以保证患者的疗效和安全性。
综上所述，药物相互作用研究技术指导原则提供了评估药物相互作用的有效方法和指导方针。
在药物研究过程中，研究人员需要对已知的药物相互作用进行充分调查，并使用适当的技术手段进行评估。
药物相互作用研究指导原则201205
药物相互作用研究指导原则201205附件14：药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450 酶系，但也可经由非P450 酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移1酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则药物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）是指两种或两种以上药物在体内同时应用时，可能产生的相互作用效应。
了解和研究药物相互作用对于合理用药和减少不良事件的发生具有重要意义。
下面是药物相互作用研究的指导原则。
1.总体考虑：药物相互作用研究需要从整体上考虑药物的药理特性、代谢特点、剂量、给药途径等因素。
特别是对于高风险患者如老年人、儿童、孕妇等，应谨慎考虑药物相互作用可能带来的不良影响。
2.提前预防：药物相互作用研究应该尽早地进行，尤其是处方药物的相互作用，因为合理的药物选择和调整可以帮助避免药物相互作用所带来的危害。
3.多学科合作：药物相互作用研究需要多个学科的合作，包括药理学、药代动力学、分子生物学、临床药学等，并且需要依赖大量的实验和临床数据，所以需要有多学科的合作和数据共享。
4.预测方法：药物相互作用的研究可以通过体外和体内实验方法来进行，如利用体外药物代谢酶、转运蛋白等来预测相互作用潜力；利用临床观察和回顾性分析来评估药物的相互作用效应。
5.特殊人群研究：对于一些特殊人群如老年人、儿童、孕妇等，药物相互作用的研究需要更加谨慎和细致，因为这些人群对药物的代谢和排泄能力可能有差异。
6.个体化用药：根据不同个体的代谢能力和药物敏感性，进行个体化的用药方案，可以避免或减少药物相互作用带来的风险。
7.定期监测：对于正在进行多药治疗的患者，需要定期监测血药浓度和临床效应，以了解药物相互作用的情况，并及时调整用药方案。
8.信息传递：药物相互作用研究的结果应该及时传递给医务人员和患者，以便他们合理选择和使用药物。
药物相互作用对于合理用药和减少不良事件的发生具有重要影响。
因此，药物相互作用的研究需要综合考虑药物特性、预防和个体化用药等因素。
未来，随着科学技术的进步，我们有望获得更多关于药物相互作用的信息，从而更好地指导临床用药实践。
药物相互作用的研究进展与应用
药物相互作用的研究进展与应用引言：药物相互作用是指两种或更多药物在体内同时使用时，彼此之间会发生相互影响，导致药效增强或减弱的现象。
药物相互作用的研究对于合理用药和避免药物不良反应具有重要意义。
本文将介绍药物相互作用的研究进展以及其在临床应用中的意义。
一、药物相互作用的类型1. 药物-药物相互作用药物-药物相互作用是最常见的一种药物相互作用形式。
它可以分为药代动力学相互作用和药效学相互作用两类。
药代动力学相互作用主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面的相互影响，而药效学相互作用则是指两种药物在体内的药效相互影响。
2. 药物-食物相互作用药物-食物相互作用是指药物在与某些特定食物同时摄入时，会发生相互影响的现象。
例如，某些药物在与柑橘类水果一起服用时，会导致药效减弱或失效。
3. 药物-疾病相互作用药物-疾病相互作用是指某些疾病状态下，药物的药效会发生改变。
例如，肾功能不全的患者对某些药物的代谢和排泄能力较低，容易导致药物积聚，增加药物的毒副作用。
二、药物相互作用的研究进展1. 药物相互作用的机制研究药物相互作用的机制研究是药物相互作用研究的基础。
通过对药物在体内的代谢途径、药物与受体结合的方式以及药物的药效学特性等方面的研究，可以揭示药物相互作用的机制。
2. 药物相互作用的评价方法研究药物相互作用的评价方法研究是为了更准确地评估药物相互作用的程度和影响。
目前，常用的评价方法包括体外实验、动物实验和临床试验等。
其中，体外实验可以通过体外模型模拟体内情况，评估药物相互作用的潜在风险；动物实验则可以通过动物模型观察药物相互作用的生理和药代动力学变化；而临床试验则是最直接的评价方法，可以观察到真实患者中药物相互作用的情况。
三、药物相互作用的临床应用1. 合理用药指导药物相互作用研究为合理用药提供了重要依据。
通过了解不同药物之间的相互作用，医生可以根据患者的具体情况，选择合适的药物组合，避免药物相互作用导致的不良反应。
药物相互作用研究_研究设计、数据分析、剂量提示和说明书建议
行业指导原则药物相互作用研究—试验设计、数据分析、剂量提示和说明书建议指导原则草案本草案指导原则仅供评论目的发布。
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如有疑问可咨询此草案文件联系人（CDER）Shiew-Mei Huang，301-796-1541，或Lei Zhang，301-796-1635。
美国健康与人类服务部门食品药品监督管理局药品评价与研究中心(CDER)2012年2月临床药理学行业指导原则药物相互作用研究—研究设计、数据分析、剂量提示和说明书建议可根据下列方式获取额外副本：对外信息办公室药物信息部，WO51，2201室药品审评与研究中心食品药品监督管理局10903 新罕布什尔大道银泉，MD 20993-0002电话号：301-796-3400；传真号：301-847-8714druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm美国健康与人类服务部门食品药品监督管理局药品评价与研究中心(CDER)2012年2月临床药理学目录图示目录 (4)表格目录 (4)I.前言 (1)II.指导原则概要 (2)III.背景 (6)A.药物相互作用的相关性 (6)B.小分子药物的药物相互作用考量 (7)1.基于代谢的药物-药物相互作用 (7)2.基于转运蛋白的药物-药物相互作用 (8)3.多种药物-药物相互作用机制 (10)C.治疗性蛋白的药物相互作用考量 (14)IV.一般策略 (14)A.体外研究 (15)1.体外代谢研究 (15)2.体外转运蛋白研究 (30)3研究药物代谢物的考量 (32)B.体内研究 (33)1.体内药物-药物相互作用 (33)2.体内药物-治疗性蛋白（TP）相互作用 (33)C.采用群体药代动力学方法评估药物-药物相互作用 (36)V.体内药物-药物相互作用研究设计 (36)A.研究设计 (36)B.研究人群 (39)C.底物和相互作用药物的选择 (39)1.CYP-介导的相互作用 (39)2.转运蛋白-介导的相互作用 (47)3.鸡尾酒方法 (52)4.复合药物相互作用 (52)D.给药途径 (55)E.剂量选择 (55)F.终点 (56)1.药动学终点 (56)2.药效学终点 (57)G.统计学考量和样本量 (57)VI.说明书建议 (58)A.说明书的药物相互作用小节 (59)B.说明书的临床药理学小节 (60)C.说明书的其他小节 (62)附录图示目录 (63)附录 (64)参考文献 (71)缩略语表 (75)图示目录图1.举例说明可能涉及到药物吸收、分布、代谢和排泄的转运蛋白在肠壁（A）、肝（B）和肾（C）中的外排和摄取 (9)图2.基于代谢的药物-药物相互作用-决策树 (16)图3.作为UGT底物的研究药物评估 (20)图4.基于模型预测的整体方案：研究药物（和含量≥25%药物原形AUC的代谢物）作为CYP酶的相互作用药物 (23)图5.使用PBPK模型探索底物药物和相互作用药物之间的药物-药物相互作用可能（来自Zhao等.2011的修改图） (29)图6.作为P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2转运蛋白底物的研究药物评估 (31)图7.药物研发期间评估治疗性蛋白（TP）-小分子药物（D）相互作用的研究类型汇总 (35)图8.多种CYP抑制剂对假设药物PK的影响，按90%置信区间的几何平均AUC 和C max比值表示 (61)表格目录表1.选择转运蛋白-介导的临床重要药物-药物相互作用 (12)表2.体外CYP诱导剂 (27)表3.CYP酶体内抑制剂的分类 (41)表4.CYP酶体内诱导剂的分类 (43)表5.体内CYP敏感底物和具有较窄治疗范围的CYP底物范例 (44)表6.选择转运蛋白的体内抑制剂和诱导剂范例 (49)表7.选择转运蛋白的体内底物范例 (51)表8.体内CYP3A和P-gp抑制剂范例及其相对效能 (53)行业指导原则1药物相互作用研究—试验设计、数据分析、剂量提示和说明书建议本指导原则代表食品药品管理局（FDA）关于这一主题的最新见解。
药物相互作用
药物吸收
3.药物互相结合后妨碍吸收
钙盐与四环素类形成难吸收的络合物 抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平 的吸收 硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素 的吸收
药物吸收
4. 药物与吸收部位的接触
吸附与络合：四环素、药用炭 肠壁生理特性的改变：细胞毒药物(环磷
酰胺)破坏肠黏膜
肠道内菌群的改变：肠道内菌群(可分解
3.3％ ~18.6％；
2 合用6种以上药物时，不良反应增至
19.8％~81.4％。
二 药物相互作用的基本理论
1. 药代学的相互作用 2. 药效学的相互作用 3. 药剂学的相互作用
一 药物代谢 动力学的 相互作用
吸收
转化
分布 排泄
1. 影响药物的吸收
1. 胃肠道pH值的影响 2. 螯合作用 3. 离子交换树脂的影响 4. 吸附作用 5. 药物间的化学反应 6. 胃肠运动的影响 7. 改变肠粘膜转运功能 8. 食物对药物吸收和影响
2.
药物分布的相互影响
竞争蛋白结合部位 改变肝组织血流量
影响药物分布的相互作用
药物吸收后随血液循环被转运到各组
织器官的过程称为分布
药物的分布受血浆蛋白结合的影响
药物分布
药物分布
相互作用对药物分布的影响 1. 竞争蛋白结合部位
大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆 性结合，结合部位发生竞争性相互置换； 置换后，游离型药物增多，排泄和生物 转化作用增强 分布容积小、t1/2 长、治疗窗狭窄的药 物被置换后具有明显的临床意义
A
靶 位 受体
B
游离药物
游离药物
血 浆 B 甲药+乙药
药物相互作用研究与临床药学
药物相互作用研究与临床药学药物相互作用是指两种或更多种药物在体内同时使用时，相互之间产生的药理学效应的变化。
这种变化可能是药效增强、药效减弱，甚至是出现全新的不良反应。
药物相互作用对于临床用药有着重要的指导意义，因此药物相互作用的研究和临床药学的发展紧密相关。
一、药物相互作用的分类药物相互作用可以按照不同的分类标准进行划分。
根据机制，可将其分为药代动力学相互作用和药效学相互作用两大类。
药代动力学相互作用是指药物在体内经过吸收、分布、代谢和排泄过程时相互影响，比如药物的代谢酶互相竞争。
药效学相互作用是指两种或更多种药物在药理学层面上相互作用，如药物的药理效应增强或减弱。
此外，还有药物-食物相互作用、药物-中药相互作用等其他形式的分类。
二、药物相互作用的研究方法1. 体外研究：通过体外实验，可以评估药物在体内的相互作用机制。
常用的体外研究方法包括酶促反应、荧光竞争结合等技术手段。
这些实验可以帮助研究人员了解药物代谢过程中的相互关系，从而预测体内的相互作用情况。
2. 动物实验：通过动物实验，可以模拟人体内药物代谢和药物相互作用的情况。
常用的动物模型包括小鼠、大鼠和猴子等。
在这些模型中，可以通过给予不同药物的组合，观察其药理学效应的变化，评估药物相互作用的影响程度。
3. 临床研究：在人体内进行的临床研究是评估药物相互作用最直接和可靠的方法。
通过临床实验，可以观察患者在同时使用多种药物时的药效和不良反应情况。
这种研究方法可以提供最真实的数据，帮助医生进行合理的用药指导。
三、药物相互作用的临床意义药物相互作用的临床意义巨大，尤其是在多药联合治疗时更为突出。
下面以临床中常见的药物相互作用为例进行讨论：1. 药效增强：某些药物可以增强其他药物的药效，有效提高治疗效果。
比如某些抗癫痫药物可以加强镇静药物的作用，帮助患者更好地入睡。
这种相互作用的发现可以为合理用药提供指导，避免过量使用药物。
2. 药效减弱：相反，有些药物会减弱其他药物的药效，影响疗效。
生物制药技术中的药物相互作用与配伍研究
生物制药技术中的药物相互作用与配伍研究生物制药技术在医药领域的应用越来越广泛，其中药物相互作用与配伍研究是生物制药技术的关键环节之一。
药物相互作用是指两种或多种药物在体内同时使用时，彼此之间的相互作用及其所产生的效应。
药物配伍研究则是为了确定各种药物的合理搭配，以避免不良的相互作用和提高治疗效果。
药物相互作用是药物研发和应用中的一个重要问题。
药物相互作用通常分为两类：药理学相互作用和药代动力学相互作用。
药理学相互作用是指多种药物通过靶点、反应物和酶等介导的相互作用产生的效应。
药代动力学相互作用是指多种药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程中相互影响所造成的变化。
药物相互作用可以表现为增强作用、拮抗作用、不良反应和相互稳定等不同形式。
增强作用是指多个药物共同使用时，其中之一的效果增强，另一种药物的浓度或效果也显著增加。
拮抗作用是指多个药物共同使用时，其中之一的效果被另一种药物所阻断或减弱。
不良反应是指不同药物的相互作用所引起的不良的药物反应，可能导致毒副反应的发生。
相互稳定则是指多个药物共同使用时，互相影响并维持某种平衡状态，使其中一种药物的浓度维持在一定的范围内。
药物配伍研究是为了避免药物相互作用对患者造成的不良影响。
药物配伍研究的目的是为了确定多个药物同时使用时的最佳组合和用法。
合理的药物配伍可以最大限度地提高治疗效果，减少不良反应。
在进行药物配伍研究时，需要考虑药物的药代动力学、药力学、剂型等多个因素。
除此之外，还需要考虑患者的病情、年龄、性别、既往病史等因素。
药物相互作用与配伍研究在生物制药技术中具有重要的意义。
首先，药物相互作用与配伍研究可以明确药物的合理使用方式，提高药效，减少不必要的用药。
其次，通过药物相互作用与配伍研究可以了解不同药物之间的相互影响，避免不良反应的发生。
此外，药物相互作用与配伍研究还有助于指导药物研发和临床应用，提高药物的安全性和疗效。
然而，药物相互作用与配伍研究也面临一些挑战和困难。
药物相互作用研究技术指导原则 nmpa
药物相互作用研究技术指导原则 nmpa药物相互作用研究技术指导原则随着药物的广泛使用，药物相互作用的问题日益受到人们的关注。
药物相互作用是指当患者同时服用两种或更多种药物时，这些药物之间相互影响所产生的效应。
因此，为了保障患者的用药安全，以及提高治疗效果，药物相互作用研究技术的指导原则至关重要。
国家药品监督管理局（NMPA）在药物相互作用研究技术方面制定了一系列的指导原则，以确保企业在进行药物相互作用研究时的科学性和规范性。
以下是药物相互作用研究技术的指导原则：1.设计合理的研究方案：在进行药物相互作用研究时，企业应设计合理的研究方案，明确研究的目的、方法和预期结果。
研究方案应当符合相关法律法规和伦理规范，确保研究的科学性和可靠性。
2.选择适当的实验方法：药物相互作用研究需要使用各种实验方法，包括体外实验、动物实验和临床试验等。
企业应根据研究的具体要求，选择适当的实验方法，并对实验方法进行验证，以确保结果的准确性和可靠性。
3.确定研究指标：药物相互作用研究需要确定一些具体的研究指标，例如药物的代谢动力学参数、生物利用度、药效学参数等。
企业应根据研究的目的，确定适当的研究指标，并确保这些指标能够准确反映药物相互作用的情况。
4.数据分析和解释：在进行药物相互作用研究时，企业需要对研究数据进行合理的分析和解释。
数据分析应当符合统计学原则，确保分析结果的准确性和可靠性。
同时，企业还应对研究结果进行客观的解释，阐明药物相互作用的意义和影响。
5.编写完整的报告：药物相互作用研究完成后，企业应编写完整的研究报告，详细介绍研究的目的、方法、结果和结论等内容。
研究报告应当符合相关规范和要求，确保报告的完整性和科学性。
总之，药物相互作用研究技术的指导原则对于保障患者的用药安全和提高治疗效果具有重要意义。
NMPA的指导原则为企业开展药物相互作用研究提供了科学的方法和标准，同时也为相关部门监督和管理提供了依据。
希望企业能够严格遵守指导原则，不断提高药物相互作用研究技术水平，为人类健康事业做出积极贡献。
(整理)药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
新型药物的药物相互作用研究
新型药物的药物相互作用研究随着科技的进步和医学的不断发展，新型药物的研发和推出成为了当今医学领域的重要任务。
然而，新型药物的使用和应用也面临着许多挑战和障碍，其中之一就是药物相互作用问题。
药物相互作用指的是当两种或更多药物同时使用时，它们之间可能产生的相互影响和变化。
药物相互作用的研究对于药物安全性和疗效的评估至关重要。
一、研究背景随着新型药物的涌现，药物组合疗法在临床应用中得到了广泛应用。
许多病症需要同时使用多种药物进行治疗，这就引发了对于药物相互作用的需求和研究。
药物相互作用可以是药物之间的相互增效作用，也可以是相互抑制作用。
了解药物相互作用的机制和规律，对于合理使用药物，减少不良反应具有重要意义。
二、药物相互作用的分类根据药物之间相互作用的机制和性质，药物相互作用可以分为以下几类：1. 药物-药物相互作用：指的是两种或更多药物之间相互作用的情况。
这种相互作用可以是药物间的相互增效，也可以是相互抑制。
例如，某些药物可以影响另一种药物的代谢和排泄，从而影响其疗效和不良反应。
2. 药物-食物相互作用：指的是药物和食物之间相互影响的情况。
某些药物在饭前或饭后服用会产生不同的疗效和药物浓度。
同时，食物的摄入也可能影响药物的吸收、代谢和排泄，从而改变药物的作用和效果。
3. 药物-疾病相互作用：指的是药物与患者的疾病状态之间相互影响的情况。
某些疾病状态会改变药物的代谢和排泄，从而影响其疗效和不良反应。
因此，在给患者开药前，医生需要仔细评估患者的疾病状态，以避免不良的药物相互作用。
三、药物相互作用的影响因素药物相互作用的程度和性质受多种因素的影响，主要包括以下几个方面：1. 药物的生物利用度：药物的生物利用度决定了其在体内的浓度和剂量，从而影响其与其他药物之间的相互作用。
2. 代谢酶的活性：许多药物都需要通过代谢酶在体内进行代谢和转化。
如果某些药物影响了代谢酶的活性，就会影响其他药物的代谢和疗效。
3. 肝功能和肾功能：肝脏和肾脏是人体内药物代谢和排泄的重要器官。
药物相互作用的计算和预测方法研究
药物相互作用的计算和预测方法研究药物相互作用是指同时给予两种或两种以上药物后，它们之间产生的相互作用。
这种相互作用可能导致药物不良反应、药物失效或增强药理作用等后果，因此需要对药物相互作用进行计算和预测。
药物相互作用的计算方法药物相互作用的计算方法分为理论计算和实验计算两种方式。
1.理论计算理论计算是采用计算机模拟等手段，基于分子结构、化学性质、生物作用等方面对药物相互作用进行计算。
常见的理论计算方法有分子力学模拟、量子化学计算、基于统计模型的虚拟筛选方法等。
分子力学模拟是通过模拟药物之间的相互作用和动力学行为，预测药物之间的相互作用。
通过模拟药物之间的相互作用力、氢键等物理参数，可以预测药物相互作用是否存在。
量子化学计算是将药物的分子结构用量子化学方法描述，通过计算电子云、电荷等物理参数，预测药物相互作用的强度和方向。
虚拟筛选方法是基于统计模型，利用现有的药物相互作用数据库，寻找与药物相似的分子结构，并通过相同或类似的物理参数预测药物相互作用。
2.实验计算实验计算是采用实验手段对药物相互作用进行计算，药物相互作用的测定方法有生物活性测定、药物分析技术和分子生医学技术等。
生物活性测定通过实验室或动物或细胞等手段，测定药物的生物活性和抗菌作用，以及对细胞毒性和吸收利用等方面进行测定。
药物分析技术通过测定药物在体内的代谢产物、药物浓度等指标，了解药物代谢过程、药物见效时间的延长和药物降解等方面的信息。
分子生医学技术是通过测定生物体内部分子间的相互作用来推断药物的相互作用。
药物相互作用的预测方法药物相互作用的预测方法也分为理论预测和实验预测。
1.理论预测理论预测是基于药物相互作用的计算结果进行预测。
这种预测方法可以快速预测药物相互作用，但由于计算结果仅仅是模拟结果，只是在某种程度上反映了药物相互作用的可能性。
2.实验预测实验预测是通过实验手段对药物相互作用进行预测。
这种方式可以准确预测药物相互作用，但需要获得适当的药物样本并进行实验设计和实验操作。
临床药学实践中的药物相互作用与禁忌研究
临床药学实践中的药物相互作用与禁忌研究研究方案：临床药学实践中的药物相互作用与禁忌研究1. 方案内容：1.1 研究背景：随着药物种类的不断增加和患者用药的复杂性，药物相互作用和禁忌对于临床医师和药师来说变得越来越重要。
临床药学实践中的药物相互作用与禁忌研究旨在探讨不同药物之间的相互作用及其对患者用药安全和效果的影响，为临床实践提供依据。
1.2 研究目标：1) 系统性地梳理已有的药物相互作用和禁忌的研究成果，总结归纳不同药物之间的相互作用和禁忌情况；2) 分析药物相互作用和禁忌对患者用药安全和效果的影响；3) 提出新的观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。
1.3 研究方法：本研究采用文献回顾、数据采集、分析和创新发展等方法。
1.4 数据采集：1) 收集相关文献，包括医学文献、药物相互作用数据库和专业资料等；2) 针对已有的药物相互作用和禁忌研究成果，进行数据整理、分类和归纳。
1.5 数据分析：1) 对已有的药物相互作用和禁忌研究成果进行系统性综述和整理；2) 分析不同药物之间的相互作用及其对患者用药安全和效果的影响；3) 提出新的观点和方法，对药物相互作用和禁忌的研究进行创新和发展。
2. 方案实施：2.1 收集相关文献：本研究将通过医学数据库（如PubMed、Medline）、药物相互作用数据库（如DrugBank、PharmGKB）以及药学专业资料（如临床药学期刊、专业书籍）等途径，收集与药物相互作用和禁忌相关的文献。
2.2 数据整理和分类：通过筛选和筛读文献，对药物相互作用和禁忌的相关信息进行整理和分类，包括药物的分类、相互作用机制、相互作用类型、影响程度等。
2.3 数据分析：根据已有的研究成果，进行文献综述和数据分析，总结不同药物之间的相互作用和禁忌情况，并分析其对患者用药安全和效果的影响。
2.4 创新和发展：在已有的研究成果的基础上，提出新的观点和方法，对药物相互作用和禁忌的研究进行创新和发展，拓宽研究视野，为解决实际问题提供有价值的参考。
药物相互作用的研究进展及应用
药物相互作用的研究进展及应用药物是人类维持健康的一种工具，随着现代医学技术的发展，药物的种类越来越多，针对不同病症的药物也越来越多。
但是，许多人对药物的了解并不深入，常常忽略药物之间相互作用的问题。
药物相互作用可以产生严重的副作用，对病人的健康造成极大的威胁。
因此，药物相互作用的研究与应用成为药物研究的重要方向。
一、药物相互作用的定义及分类药物相互作用指的是两种或多种药物在体内同时使用时，由于它们之间某种性质的互相影响而引起的影响。
常见的药物相互作用可以分为药物-药物相互作用、药物-食物相互作用、药物-疾病相互作用、药物-基因相互作用等。
药物-药物相互作用是指两种或多种药物在体内同时使用时，它们之间可能影响吸收、分布、代谢、排泄等过程，使它们的效果、毒性、不良反应产生变化。
药物-食物相互作用是指在饮食过程中，某些食物成分或饮料与药物发生互相作用，影响药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程，从而影响药物的疗效、毒性以及不良反应。
药物-疾病相互作用是指病人患有一种疾病，而用药时会影响疾病的治疗效果，如抗高血压药物在应用时就需要按照不同的病情和患者的身体状况进行个性化调整。
药物-基因相互作用是指药物在人体内的代谢过程受基因调控，某些基因的多态性会影响药物的代谢、吸收和排泄，从而影响药物的疗效和不良反应。
二、药物相互作用的研究进展从临床上看，药物相互作用是一种普遍存在的问题，一些患者即使在接受单一药物治疗时，也很难排除其他药物的影响。
因此，药物相互作用的研究进展对临床药物治疗有着极其重要的意义。
近年来，药物相互作用的研究进展逐渐加快，主要集中在以下几个方面：1.机制研究药物相互作用的机制研究是药物研究领域的重点，关注药物在体内的代谢、吸收、转运等过程，以及药物与受体的结合等核心问题。
目前，药物相互作用的机制研究主要集中在利用生物信息学、分子生物学和药理学等技术手段，深入探索药物作用的分子机制和信号转导途径等方面。
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附件 14：药物相互作用研究指导原则一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏） 。
此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移1酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
基于此，在药物代谢和相 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。
（二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢） ，可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。
因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。
这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。
此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non-NTR）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂） 。
代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。
2此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。
本 身并不被广泛代谢的药物也可能对合用药物的代谢产生重要作用，因此， 即使对于代谢不是主要消除途径的新药，也应进行代谢相关的药物相互 作用的探索。
尽管某些治疗用生物制品会改变经 P450 酶代谢的药物代谢过程 （例 如，I 型干扰素在转录和转录后水平抑制 CYP1A2 的生成，从而可抑制 茶碱的清除） ，然而，典型的生物转化研究不是治疗性生物制品评价的 普遍要求。
随着治疗用蛋白制剂临床使用的增加，可能会引起其对药物 代谢潜在影响的担忧。
通常无法通过体外试验发现此类相互作用。
鉴于 其独特的性质，开始进行生物制品有关的药物相互作用研究之前，建议 适当与 SFDA 进行商讨。
根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素（如年龄、种族和性别） ， 识别出不同患者人群中的药物代谢差异，会有助于对代谢相关的药物相 互作用研究结果的诠释。
这些因素（如 CYP2D6 基因型）可能影响相互 作用的程度。
此外，对于缺乏主要清除途径的受试者，其他的代谢途径 就变得非常重要，应进行研究。
代谢相关的药物相互作用研究的一个特殊目标是确定这种相互作 用是否足以导致必须对该药自身或与其合用药物的剂量进行调整、或者 合用时需要进行额外的治疗监测。
在一些例子中，存在药物相互作用的情况下，了解如何调整剂量或 给药方案、或如何避免发生相互作用，对即使存在药物相互作用且会产 生不可接受毒性的药物也会给予上市许可。
有时，可有目的地利用药物 相互作用来提高某一种药物的暴露水平或减少其消除（如利托纳韦和络3匹那韦） 。
少见的情况下，某种药物对其他药物产生的相互作用或其他 药物对其代谢的影响造成该药不能安全上市应用。
2.转运体相关的药物相互作用 与转运体相关的药物相互作用的文献越来越多，其中的实例包括转 运体的抑制或诱导，如 P-糖蛋白（P-gp） 、有机阴离子转运体（OAT） 、 有机阴离子转运多肽（OATP） 、有机阳离子转运体（OCT） 、多药耐药相 关蛋白（MRP） 、和乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 。
有关与转运体的相互作用 实例包括地高辛与奎尼丁、非索非那定与酮康唑（或红霉素） 、青霉素 与丙磺舒、以及多非利特与西咪替丁等。
在各种转运体中，P-gp 是研究 最充分的转运体，可在新药开发中用于评价药物相互作用。
三、一般策略 药物开发应尽可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可 完整阐述某个受关注的问题或者提供信息指导进一步的研究。
较好的情 况是对研究依次规划，从体外研究到人体的体内研究。
如有必要，可根 据情况采用特殊的研究设计和方法学。
在许多情况下，从早期体外和早 期临床试验中获得的阴性观察结果，可免除进行后期的临床相互作用研 究的必要性。
早期研究应探索药物主要通过排泄还是代谢进行消除，对 于后一种情况应确定主要的代谢途径。
在开发的早期阶段可采用适当的 体外探针，仔细筛选可能发生相互作用的药物，用于早期的体内相互作 用研究。
可在开发的早期阶段进行药物相互作用研究，必要时可在后期 的开发阶段进一步评估已经观察到的相互作用。
早期临床研究还可获得 普通人群、特殊人群和个体的剂量、血药浓度和效应的相互关系信息， 这些信息有助于对代谢相关的药物相互作用研究的结果进行阐释。
如果4根据体外/体内研究发现潜在的药物相互作用，在具备可行性的情况下， 鼓励申办者设计较大的临床试验并对获得的安全性和有效性数据库进 行调查分析，以便于： （1）确认或发现早期研究探测到的相互作用，和 /或（2）验证针对潜在相互作用进行的剂量调整或用药方法的其他改变 是否可有效地避免药物相互作用的不良后果。
（一）体外研究 体外研究与体内代谢相关的药物相互作用研究结果之间的定量关 系，目前还不完全清楚。
但是可以将体外研究作为筛选方法，以获得代 谢途径信息和排除某种重要的代谢途径及通过该途径发生药物相互作 用，避免进行不必要的体内研究。
这种可能应当建立在采用经过妥善验 证的试验方法以及合理选择底物/发生相互作用药物浓度的基础上。
相反，如在体外的代谢相关药物相互作用研究中获得阳性结果，由 于体外发现尚不足以对某种代谢途径或相互作用的临床重要性进行准 确地定量估计，因此建议进行临床试验。
虽然体外研究可揭示抑制作用 的出现与否，但识别诱导发生的能力有限。
鉴于这一原因，关于合用药 物诱导代谢途径的信息，体内试验一直是其主要的手段。
例如，在治疗浓度下，体外研究显示 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6、或 CYP3A 酶系不参与研究药物的代谢，则将无需进 行评价 CYP2D6 抑制剂或 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、或 CYP3A 抑制剂/诱导剂影响此药物消除的临床研究。
同样，如果体外研究结果表明所研究的药物对 CYP1A2、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、或 CYP3A 代谢无抑制作用，那么就不需要 进行相应体内的研究，即无需在这些酶抑制水平下进行研究药物与经这5些酶消除的合用药物的体内相互作用研究。
CYP2D6 酶未显示有可诱导性。
最新数据显示 CYP2C、 CYP2B 和 ABCB1 （P-gp）转运体与 CYP3A 具有协同诱导作用，CYP3A 似乎对所有已知协 同诱导物均敏感。
因此，为了评价研究药物是否对 CYP1A2、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、或 CYP3A 有诱导作用，最初体外诱导评价可能仅包 括 CYP1A2 和 CYP3A。
如果体外研究结果表明研究药物对 CYP3A 代谢不具 有诱导作用，那么就不需要在这些酶诱导水平下进行研究药物与经 CYP2C/CYP2B 及 CYP3A 消除的合用药物的体内相互作用研究。
CYP2B6 介导的药物相互作用是重要的相互作用。
适当时，需进行基 于该酶的相互作用的体外研究。
其他 CYP 酶（包括 CYP2A6 和 CYP2E1） 被认为较少参与具有临床重要性的药物相互作用，只有在必要时，才考 虑进行相关研究。
图 1 提供了与 CYP 酶有关的药物相互作用研究的决策树作为参考。
6NME ME：新分子 子实体 * 补充的人群 补 群药代动 动力学分析 析结果可以 以帮助进行 行整体评价 价。
+ 测定 测 NME 是否为特殊 是 殊 CYP 酶的 的抑制剂 或诱导剂 剂 的标准； ； 鸡尾酒研 研究阴 性结 结果将排除 除测定 NME 是否为特 特殊 CYP 酶 酶抑制剂或 或诱导剂的 的进一步研 研究 。
图 2、 3 提供了根 根据体外评 评价结果而 而对体内 P-gp 相互 互作用研究 究的决 策树 树作为参考 考。
图 2.测 测定研究药 药物是否为 为 P-gp 底 底物、是否 否需要 P-g gp 抑制剂 剂的 体内相互 互作用研究 究的决策树 树* Caco-2 C 细 细胞的净流 流通量比计 计算公式为 为（通透性 性app, B-A/ /通透性ap app, A-B） ；对于 于 MDR1-过 过度表达细 细胞系，净 净流通量 量比计算公 公式为（通 通透性 app, 透性 性 app, A- ） 1 与（通 通透性 app, B-A 性 app, A-B）野生型 的比值 值。
B /通透性 野B MDRB-A/通（a a） 合格系 系统产生的 的探针底 底物的下一 一个净流通 通量比应与 与文献报告 告值相 似。
。
研究药物 物的净流通 通量比>2 >2 是需要进 进一步评价 价的阳性信 信号。