抗凝作用机理及进展
低分子肝素钠抗凝机理
低分子肝素钠抗凝机理
低分子肝素钠是一种常用的抗凝药物，它的主要作用是通过抑制凝血酶的活性，阻止血液凝固，从而预防和治疗血栓性疾病。
低分子肝素钠的抗凝机理主要包括以下几个方面：
1. 抑制凝血酶的活性：低分子肝素钠可以与凝血酶结合，阻止其催化纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程，从而抑制血液凝固。
2. 促进抗凝物质的活性：低分子肝素钠可以增强抗凝物质抗凝作用，如促进抗凝血酶、抗血小板素和组织因子通路抑制因子的活性，从而进一步增强抗凝作用。
3. 抑制血小板聚集：低分子肝素钠可以通过抑制血小板聚集，防止血小板在血管内壁上形成血栓。
4. 保护内皮细胞：低分子肝素钠可以保护内皮细胞功能，减少内皮细胞受损和炎症反应，从而保持血管内皮层的完整性和功能。
总之，低分子肝素钠的抗凝机理是多方面的，它可以通过多种途径来阻止血液凝固，从而预防和治疗血栓性疾病。
在使用低分子肝素钠时，需要注意剂量和使用方法，以避免出现不良反应和副作用。
蛋白c抗凝系统的作用机理
蛋白c抗凝系统的作用机理蛋白C抗凝系统是机体内重要的抗凝血系统，其作用是维持血管内外的平衡，防止血栓形成。
在一系列复杂的调节过程中，蛋白C和其激活的蛋白S在血液中能够抑制凝血酶活性，从而降低血栓形成的风险。
本文将对蛋白C抗凝系统的作用机理进行详细探讨，包括蛋白C 的产生、激活和抗凝作用，蛋白S的作用，以及相关的调节机制和临床意义。
一、蛋白C的产生蛋白C是一种由肝脏合成的细胞因子。
肝细胞内存在一种专门合成蛋白C的酶，称为蛋白C前体转化酶。
该酶能够将蛋白C前体转化为活性的蛋白C。
在正常情况下，蛋白C前体转化酶在肝细胞内的合成和活性是受到多种调控因素的影响的，包括维生素K依赖性蛋白、细胞因子等。
二、蛋白C的激活和抗凝作用蛋白C在血液中通过酶促反应被激活为活性蛋白C。
蛋白C必须与蛋白S一起才能发挥抗凝作用。
蛋白S是一种细胞膜蛋白，同时也是一种维生素K依赖性蛋白。
激活的蛋白C和蛋白S可以形成活性蛋白C-S复合物，这一复合物能够有效地抑制血栓形成过程中凝血酶的活性。
因此，蛋白C抗凝系统通过抑制凝血酶活性，从而起到了抗凝作用。
三、蛋白S的作用蛋白S是蛋白C抗凝系统中的重要因子，它的主要作用是促进蛋白C的活化。
蛋白S通过结合活化的蛋白C，形成复合物，从而增强蛋白C对凝血酶的抑制作用。
蛋白S还具有抗凝血酶蛋白C的功能，能够有效地调控凝血反应的平衡。
四、蛋白C抗凝系统的调节机制1.维生素K依赖性蛋白维生素K是一种维持凝血状态平衡的重要因子。
在蛋白C抗凝系统中，维生素K依赖性蛋白包括蛋白C和蛋白S。
维生素K通过参与蛋白C和蛋白S的合成和活化，能够有效地调节蛋白C抗凝系统的活性。
2.细胞因子在炎症和血栓形成过程中，多种细胞因子会对蛋白C抗凝系统产生影响。
例如，炎症因子可以降低蛋白C的合成和活性，从而加速凝血酶的形成。
血栓形成过程中的细胞因子也会对蛋白S的合成和活性产生影响。
3.常规抗凝治疗药物抗凝治疗药物可以通过调节和抑制凝血酶的活性，从而影响蛋白C 抗凝系统的活性。
蛋白c抗凝系统的作用机理
蛋白c抗凝系统的作用机理
蛋白C抗凝系统是一种重要的生理调节机制，通过它可以调节凝
血酶的活性，使其不致过度活化，同时也可以保护细胞和组织不受过
度凝血的伤害。
蛋白C抗凝系统的作用机理较为复杂，主要包括以下
几个方面。
一、蛋白C的产生和激活
蛋白C是一种由肝细胞合成的维生素K依赖性蛋白质，其前体形
态为蛋白C（PC），经过维生素K依赖性的羧化反应后得到活化的蛋白
C（APC）。
蛋白C的活化主要是通过蛋白C抗凝酶（如凝血酶抑制剂）的作用而实现的。
二、蛋白C与凝血酶的相互作用
蛋白C主要通过与凝血酶形成复合物来发挥抗凝作用。
复合物的
形成主要通过蛋白C和凝血酶的N端区域之间的相互作用实现的。
这
种相互作用能够抑制凝血酶的活性，从而避免过度激活初始的凝血酶
级联反应。
三、蛋白C的去活化作用
蛋白C还能够通过与蛋白S一起作用，在凝血酶的胶体中破坏凝血酶活性中心上的关键AA结构，从而使凝血酶失去活性。
这种去活化作用能够避免凝血酶在过度激活的情况下不断引发异常凝血反应，使血栓形成失控。
四、蛋白C的抗炎作用
近年来的研究还显示，蛋白C除了对血液系统的调节作用外，还具有一定的抗炎作用。
蛋白C能够抑制过多的炎症反应，减少损伤性细胞因子的释放，从而降低炎症反应的程度。
总的来说，蛋白C的抗凝作用体现在它对凝血酶的抵制、去活化作用及抗炎作用上。
这些作用通过协同发挥，在维持人体正常凝血和防止过度凝血中发挥着重要的作用。
PMAE抗凝血材料的研究进展与应用
PMAE抗凝血材料的研究进展与应用【摘要】聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）类抗凝血涂层是一类重要的生物相容性材料。
因其结构中的PEG长链结构可以减少了蛋白质变性及血小板黏附，最终减缓了血栓的形成。
近年来，大量的动物实验和临床试验证明其有很好的临床效果。
而且在国外此类产品已经逐渐普及，但在国内尚很少使用。
【关键词】聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯；抗凝血涂层；生物相容性０前言对抗凝血材料的研究可以追溯到上世纪40年代。
由于心血管手术的发展，需要大量与血液接触装置如：体外装置、血管移植物以及导管等。
但随后发现，这些高分子材料植入体内与血液接触后，会引起蛋白质分子在材料表面的吸附，进而诱发血液的凝固以致形成血栓[4、5] 。
因此，血液接触的生物医用材料表面的抗凝血处理就成为了一个研究热点。
要解决血液相容性问题首先要了解材料的凝血过程及机理。
１血液在材料表面的凝血机理当普通的生物医用材料与血液接触时，在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。
一般认为：血液的凝血分为两个过程。
[1-3]首先，血浆在几秒钟内蛋白吸附在材料表面，形成厚度大约20nm的蛋白质吸附层。
这一过程对血栓的形成起重要作用,而且与材料的表面性质密切相关。
其次，吸附在材料表面的蛋白质变性,在Ca2+存在的条件下,将引起血小板的粘附、聚集、释放反应，结果导致血小板血栓的形成。
与此同时，血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活，生成凝血酶。
凝血酶催化可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。
纤维蛋白自发地聚合形成纤维网，加上被吸附积淀下来的血小板，使血液的流动性下降，最后凝结成块状物即形成血栓。
在形成血栓的整个过程中，蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有促凝酶的产生，协同作用，相互促进，不断加速血栓的形成。
因此其中最核心的过程是蛋白质吸附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血[3－9]。
２PMEA结构与抗凝血性能的关系聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）类抗凝血涂层是聚2-甲氧基丙烯酯和其他丙烯酸酯类的共聚而成的涂层，具有良好生物相容性、机械强度和加工成型性能。
抗凝药物的合理使用
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静脉血栓栓塞症的病理基础复杂，患者本身亦由于个体的差异性以及疾病状态等因素对治疗药物的反应性有所差别，而抗凝治疗的最大风险在于患者的出血倾向。因此，为了达到临床治疗的最佳效果并确保用药的安全有效，抗凝药物的合理使用具有非常重要的意义。
三、影响华法林抗凝作用的疾病
合并心衰的患者可能会对华法林的作用产生一定影响。心衰造成肝脏淤血可能导致肝脏代谢功能紊乱，使得华法林的分解代谢降低，抗凝作用增强。另外，心衰是肾脏灌注不足，排泄功能减退，华法林清除减少，可能导致华法林浓度升高，抗凝作用增强。由于华法林的蛋白结合率很高，血清白蛋白减少时结合型华法林较少，游离型华法林浓度会大大增加，使得华法林抗凝效果增强。
影响肠道菌维生素K吸收和合成:除外食物中直接吸收，维生素K还可以在肠道中自动合成，而且这一来源比从食物中获取到的维生素K量还要多，约占获取总量的50%-60%。维生素K在回肠内吸收，细菌必须在回肠内合成，才能为人体所利用。人肠道中的大肠杆菌，比菲德氏菌（乳酸菌的一种）可在回肠内合成维生素K。有些抗菌药物会抑制这些细菌的生长，改变肠道菌群，减少了维生素K吸收和生成，维生素K的减少会导致大部分维生素K环氧化还原酶与华法林结合，生成无活性的还原型化合物，导致凝血因子II、VII、IX、X合成减少，华法林抗凝作用增强。 改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。
依诺肝素钠
那屈肝素钙
是一种新型的抗血栓形成药物，通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素而得，平均分子量为4500道尔顿。体外实验表明，与肝素相比，低分子量肝素钙具有明显的抗Xa活性，而只具有轻微的抗凝活性。出血风险远低于肝素、对血小板几乎无影响，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果突出。 注意监测血小板计数。
抗凝血类兽药的作用机理与使用方法
和崩解等作用 。其主要用途是 ： ①作为体外抗凝 剂 ， 用于输血和血样保存 ； ②作 为体 内抗凝剂 ， 防治血栓 栓 塞性 疾病 。也 可用作 体外 循环 、 动 物交 叉循环 时 的
抗凝 剂 。
固， 效果较其他抗凝剂优越。 针剂 ， 每 支 ５毫 升 ， 含 １ 克 。静 脉 注射 用量 ， 马、
黄等 强心 苷 中毒所致 的心律失 常 。静 脉注 射时 ， 宜溶 于５ ％葡 萄糖 液 中缓 慢 滴人 。若 用 量 过大 ， 可 致 血钙
２ 肝素钠 （ 肝素 ）
该 药 在体 外 或体 内均 有 迅 速 的抗 凝 血作 用 。肝
素能 影 响凝 血过 程 的许 多 环 节 ，主要 表 现 为阻 滞 凝
体外每 ５ ０ ０毫 升血 液加 人 １ ０ ０ ０单 位肝 素 ， 可在 ４小
时 内制 止血 凝 。血 样保 每 １毫升 血 液含 ｌ Ｏ单 位
，
片剂 ， 每片 ５ ０毫克 。内服 量 ， 犬、 猫 第 一 日 ４毫
注 射 液 ：每 支 １ 毫升 ： １ ２ ５万单 位 。静脉 滴 注用 量， 马、 牛、 骆驼、 羊、 猪 １ ０ ０ — １ ３ ０单 位 ／ 千克 体重 ， 犬、
猫２ ０ ０ 单位 ／ 千克体重 ， 兔、 貉、 貂２ ５ ０ 单位 ／ 千克体 重 。以 ５ ％葡萄糖 注射 液或 生理盐 水 稀释后 滴 注 。在
升 全 血 中加 １ Ｏ毫升 ， 即可 避免 血 液凝 固 。采用 静 脉 滴 注 输 血 时 ，其 中所 含 枸 橼 酸钠并 不 引起 血钙 过 低 反 应 。因为枸橼 酸钠 在体 内易 氧 化 ， 机 体氧化 速度 已
接近于其输入速率。但若输入过快或量太大， 机体来 不及氧化 ， 可 能招致 中毒 ， 出现血 钙 过低 。此 时可 静 脉注 射氯 化钙解 毒 。 兽因 临 床上有时也静脉注射高渗 （ １ ０ ％） 枸橼酸 钠液 （ 马、 牛１ １ ３ ０ ～ １ ５ ０毫升 ） 治疗 内 出血 。其作 用原 理可 能是 促进 血小 板破 裂 ， 从 而缩 短凝 血 时间 。若 注 射剂量过大 ， 可使 血钙急剧下降 ， 患畜战抖 ， 严重 时 可抑 制 心肌 活动而 引起 死亡 ， 应 注意 。 注 射液 为含 枸橼 酸 钠 ２ ． ５ ％与氯 化钠 ０ ． ８ ５ ％的灭
抗凝血蛋白药物的研究进展
文章编号:100021735(2003)022*******抗凝血蛋白药物的研究进展李旭霞, 李庆伟(辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连 116029)摘 要:除了血液中的抗凝因子外,自然界中还存在大量具有抗凝活性的生物大分子,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶等.基础研究证实这些抗凝剂的作用一般是通过三方面得以实现:一是抑制凝血酶及凝血酶活化因子活性;二是水解血纤维蛋白或纤溶酶原;三是抑制血小板凝聚.由于这些活性物质具有高效的抗凝、溶栓作用,它们极有可能发展成治疗血栓性疾病的药物.关键词:抗凝剂;凝血酶;血纤维蛋白;纤溶酶中图分类号:R973.2 文献标识码:A抗凝因子和纤维蛋白溶解系统可以通过抑制凝血因子活性或者水解纤维蛋白来控制凝血平衡,维持血液粘度并且防止因凝血过度对机体造成危害.这两个系统功能障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性等严重危害人体健康的疾病.尽管有肝素、口服香豆素、链激酶和尿激酶等药物多年应用的历史,但是这些药物自身存在的毒副作用一直是临床治疗中无法解决的问题.随着医药基础研究的不断推进,人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子以及相关受体的认识逐渐深入.近年来,开发研制疗效更好、毒副作用更低的抗凝血、溶栓和抗血小板药物的研究工作备受科研人员的关注.迄今为止,除了血液中存在抗凝因子外,人们已经从多种生物组织、体液中提取到各种各样的抗凝血蛋白和溶栓酶,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶、蛇毒抗凝血纤溶酶等,其中部分已经开发成抗凝和溶栓类药物.虽然自然界中抗凝物质药效良好并且毒副作用小,但是由于原料缺乏,大量开发势必影响环境资源的保护,因此利用现代先进生物技术获得具有高效抗凝及溶栓作用、价格低廉的生物大分子成药已经成为目前该领域研究热点.笔者概括说明了凝血、抗凝和纤溶系统相互间的关系,着重阐述了抗凝因子的类型、分子结构和作用机理,并且展望了今后抗凝、溶栓药物研究开发的前景.1 凝血、抗凝与纤维蛋白溶解1.1 凝血因子和凝血途径凝血因子是直接参与凝血的物质,迄今为止发现的凝血因子共有14种,包括纤维蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶原(因子Ⅱ)、组织凝血激素(因子Ⅲ)、Ca 2+(因子Ⅳ)、前加速素(因子Ⅴ)、前转变素(因子Ⅶ)、抗血友病因子(因子Ⅷ)、血浆凝血激酶(因子Ⅸ)、S tuart 2Prower 因子(因子Ⅹ)、血浆凝血激酶前质(因子Ⅺ)、接触因子(因子Ⅻ)、纤维蛋白稳定因子(因子Ⅷ)、前激肽释放酶和高分子量激肽原.这些因子中除Ca 2+外,其余均为蛋白质.因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅺ,Ⅻ和前激肽释放酶都是内切蛋白酶,在血液中以酶原形式存在,当外界刺激因素产生时,这些无活性的酶原被激活,从而引起凝血.血液凝固的过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,它分为三个阶段:因子Ⅹ激活成Ⅹa ;因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa (凝血酶);因子Ⅰ(纤维蛋白原)转变成为Ⅰa (纤维蛋白).因子Ⅹ激活可以通过两种激活途径共同完成:内源性和外源性激活途径.完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的途径,称为内源性激活途径;而依靠血管外组织释放因子Ⅲ来参与因子Ⅹ激活的途径,称为外源性激活途径.一般来说,通过外源性途径凝血比通过内源性途径凝血速度更快[1].1.2 抗凝系统的作用凝血过程是一个级联放大的瀑布效应,加之本身的正反馈作用,可以把最初生成的酶活性增强至百倍.如此高的激活速度会对机体构成危险,就是说,此过程一旦启动,全身血液就会凝固.此外,慢性异常血凝也会导致心肌梗死、脑血栓等严重疾病.因此,机体内的凝血作用必须保持适度.事实上,血浆及血管内皮和其他组织中存在着许多抗凝物质,它们通过抑制或灭活凝血因子的活性达到抵御血液凝固的目的.血浆中最重要的抗凝血物质是抗凝血酶Ⅲ和肝素,它们的作收稿日期:2003201208基金项目:辽宁省科技攻关项目(002057)作者简介:李旭霞(19692),女,辽宁大连人,大连大学医学院讲师,辽宁师范大学在读硕士研究生.李庆伟(19552),男,辽宁大连人,辽宁师范大学教授,博士,博士生导师.第26卷第2期2003年6月 辽宁师范大学学报(自然科学版)Journal of Liaoning N ormal University (Natural Science Edition ) V ol.26 N o.2June 2003用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%.抗凝血酶Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,而凝血因子Ⅱa 、Ⅶ、Ⅹa 、Ⅸa 、Ⅻa 的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶.抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合,“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活.此外,血浆中还有其他抗凝血蛋白,如蛋白质C 是通过灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ、限制因子Ⅹa 与血小板结合等机制起到抗凝血作用;蛋白S 是通过激活蛋白质C 进行抗凝[2].1.3 纤维蛋白的溶解血液中除了有抗凝系统之外还存在纤溶系统.所谓纤溶系统,是指能将血液凝固产生的纤维蛋白重新溶解的系统,由纤溶酶原、纤溶酶和纤溶酶原激活剂组成.纤溶系统对于防止血栓形成和保持血流通畅具有重要意义.纤维蛋白溶解过程分为两个阶段,即纤维蛋白酶原激活和纤维蛋白溶解.纤溶酶原激活剂主要有血管激活物、组织激活物和激肽释放酶三类,它们的作用是水解纤溶酶原,使之成为纤溶酶.纤溶酶则是血浆中最活跃的蛋白酶,它具有水解多种蛋白质,如凝血酶、因子Ⅴ、纤维蛋白原和纤维蛋白等,但其主要作用是水解纤维蛋白原和纤维蛋白,防止血管内出现血栓[3](见附图).附图 血液凝固、抗凝与纤溶注:11实线为凝血途径;21虚线为抗凝血、纤溶途径2 抗凝剂的种类、分子结构和作用方式除了血浆中的抗凝血物质以外,自然界中还存在大量抗凝、溶栓效应的活性物质.尽管这些抗凝剂的来源、分子性质和结构差别很大,但它们的抗凝血作用方式是一致的,这些方式表现为三个方面,即抑制凝血因子活性、溶解纤维蛋白以及阻碍血小板的凝聚.2.1 凝血酶及其相关凝血因子抑制剂在凝血反应过程中凝血酶不仅将纤维蛋白原转化成纤维蛋白凝块,而且调节了血液凝固因子的活性,刺激血小板反应.凝血酶直接影响了血管内皮细胞的止血功能,并调节了血细胞的非止血功能.因而,凝血酶抑制剂是调节血液凝固以及调节各种复杂的凝血酶功能的有效工具[4,5].以凝血酶以及激活凝血酶原的凝血因子为底物的抑制剂,作用方式与抗凝血酶Ⅲ类似,都是通过封闭凝血因子活性位点从而抑制该因子的活性.目前已发现的抑制凝血因子活性的抗凝蛋白有水蛭素、壁虱抗凝肽.2.1.1 水蛭素(hirudin ,H V ) 水蛭素是从吸血动物水蛭的唾液腺分泌液中获取的一种具有抗凝血作用的蛋白质,是目前发现的、最有效的凝血酶抑制剂.天然水蛭素是由65或66个氨基酸组成的单链多肽,其N 末端富含半胱氨酸,半胱氨酸之间相互作用形成3个二硫键,使N 2端结合紧密;C 2末端含有多个酸性氨基酸.水蛭素的N 末端能封阻凝血酶与纤维蛋白原专一性作用的阴离子结合位点R ,而C 末端有6个酸性氨基酸,它们可以与带正电的凝血酶识别位点形成许多离子键.N 末端和C 末端两个功能区域以协同的方式结合到凝血酶上,在凝血酶的活性部位形成一个帽子,阻止凝血酶与底物的结合[6].从发现水蛭素至今,共有3种异构体被纯化并命名:H V 21,H V 22,H V 23.其中从口部提取的H V 22具有高效活性,而从头部提取的H V 21活性是H V 22的22%,从身体其他部位提取的H V 23几乎没有抗凝活性.由于水蛭素的稳定性高,在极端的pH 和热条件下均能保持活性,加之抗凝作用强烈,因此水蛭素在临床医学上有着广泛的应用前景[7,8].近期研究证实,水蛭唾液腺分泌蛋白中还有一些在结构上或者功能上与水蛭素有很大差别的抗凝蛋白,例如Therostasin ,这是一种从Theromyzon tessulatum 中新发现的与H V 结构不同但作用相似的凝血酶抑制剂[9].赵荣乐等人从盐源山蛭和蚌蛙蛭的头部也分离出了抗凝血蛋白,但其抗凝血机制和分子结构还有待进一步的生物化学和分子生物学研究加以证实[10,11].2.1.2 壁虱抗凝肽(tick anticoagulant peptide ,T AP ) 壁虱抗凝肽是从非洲钝缘蜱属壁虱中分离的强效X a 因子抑制剂,其分子大小、结构类似于高效的凝血酶抑制剂水蛭素.它是一个由60个氨基酸组成的单链酸性肽,含有6个半胱氨酸残基,但是在T AP 的N 末端拥有与X a 因子相互作用的关键基团:Asn 2Arg 2leu.T AP 是一种慢速但结合紧密的、有高效选择性的X a 因子抑制剂,它通过与X a 因子的结合来阻止凝血激酶复合物的形成,从而抑制了凝血酶原的激活.对X a 因子潜在188 辽宁师范大学学报(自然科学版)第26卷的和特异性的抑制作用表明T AP 能有效地治疗和预防血管闭塞疾病,可能成为预防血栓形成的有效药物[12,13].2.2 以纤溶酶或纤维蛋白作为底物的抗凝剂天然抗凝血蛋白中种类最多的是以纤溶酶原和血纤维蛋白作为底物的抗凝剂.这类抗凝剂以蛋白酶为主,其分布广泛,从细菌到哺乳动物中都有发现.2.2.1 蚓激酶 蚓激酶即蚯蚓纤溶酶,是一组从蚯蚓体内分离出的具有抗凝血作用的蛋白酶.自80年代初日本M ihara H 等首次发现粉正蚓水提物中有直接溶解纤维蛋白以及激活纤溶酶原的活性物质以来,至今已经从不同种类蚯蚓体内提纯出多种具有抗凝活性的蛋白组分[14].研究发现蚓激酶是一类复杂的蛋白酶,其复杂性表现在组分多样性、结构多样性、酶学特性多样性几方面.同一种蚯蚓体内能分离出至少两种以上具有抗凝活性但是分子量和生化特征不相同的蛋白酶.例如在粉正蚓、赤子胜爱蚓体内均分离出多种纤溶酶组分[15～17].这些蛋白酶不仅分子结构、分子量上不同,而且对底物作用方式和作用位点也有很大差别.粉正蚓的纤溶酶中有的可以水解碱性氨基酸,有的可以水解酸性氨基酸;赤子胜爱蚓纯化的组分中有的可以直接水解纤维蛋白,也有的以纤溶酶原作为水解底物.尽管如此,复杂的蚓激酶仍然具有一些可寻的共性,这些共性表现在以下三个方面:11对凝血过程的影响上,所有的蚓激酶都表现为仅对血液凝固后期阶段起作用,而对凝血因子Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅻ无显著的影响;21分子结构上,蚓激酶在分子量、氨基酸组成上有很大的差别,但是它们的N 2末端氨基酸序列显示出蚓激酶与胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有一定的相似性,加之其水解底物方式也与这两种酶相似,提示蚓激酶可能属于丝氨酸蛋白酶类[18,19].31稳定性,蚓激酶在pH4～10的范围内都很稳定,同时也是一类热稳定性非常好的蛋白水解酶,50℃以下可以长久保持活性[20].通过对蚓激酶药理学研究证实蚓激酶是一类具有强烈溶栓、抑制血栓形成的蛋白酶,其毒副作用很小,是一种极具开发价值的溶栓药物.2.2.2 蛇毒纤溶酶 蛇毒是含有多种生物活性蛋白质的混合物,其中包含有能够直接溶解纤维蛋白或纤维蛋白酶原的蛋白酶,对于这类酶的研究不仅有助于阐明蛇伤中毒患者的血液变化病理机制,而且也为其应用开发提供理论基础.蛇毒纤溶酶的分布非常广泛,迄今为止在所有的响尾蛇蛇毒中都分离出了具有纤溶作用的组分.此外在蝰蛇科、眼镜蛇科以及游蛇科的多种蛇毒中纯化出纤溶酶[21～23].尽管这些纤溶酶的分子量、等电点及酶学特性各不相同,但是它们对纤维蛋白原和纤维蛋白都有溶解活性.按照蛋白酶对底物作用特异性可以将蛇毒纤溶酶分为两大类:一类为单链锌金属蛋白酶,另一类为丝氨酸蛋白酶.蛇毒纤溶酶主要作用于纤维蛋白酶或纤维蛋白的α2链和β2链,能够专一或优先裂解α2链者称为α2纤维蛋白原酶,均为锌金属原酶,主要存在于蝮亚科的蝮属、响尾蛇属、烙铁头属和矛头蝮属蛇毒中;能专一或优先裂解β-链者称为β-纤维蛋白酶,多为丝氨酸蛋白酶.除了某些带有出血活性的蛇毒纤溶酶具有较为广泛作用底物之外,大部分蛇毒纤溶酶的底物特异性比血纤溶酶更为专一.而且蛇毒纤溶酶比血纤溶酶拥有更高的热稳定性,如从Viperu lebetina 蛇毒中纯化出的纤溶酶,在pH4～11的范围内95℃加热20min ,其活性完全不受影响.这些特性均显示出蛇毒纤溶酶作为一种强溶栓剂的潜在价值[24].此外在蛇毒中还分离出另外一类具有活化作用的抗凝血蛋白,它们可以通过激活纤溶酶原或蛋白质C 来抵御血液凝固.这类蛋白质属于丝氨酸蛋白酶家族,与其他蛇毒丝氨酸蛋白酶有很大序列相似性.蛇毒丝氨酸蛋白酶序列相似性说明这些蛇毒丝氨酸蛋白酶可能来源于共同祖先,最后分化成的一个多基因家族[25,26].2.2.3 纳豆激酶(natto kinase ,NK ) 纳豆激酶是从枯草杆菌属中的纳豆杆菌中提纯出的一种具有纤溶活性的丝氨酸蛋白酶,这种酶的分子量为27.3K D ,是由274个氨基酸组成的一条多肽链.蛋白质的活性中心的催化部位是由Asp32,His64和Ser221组成,底物结合部位由Ser125,Leu126和G ly127组成.纳豆激酶溶栓活性表现在两方面,一是直接溶解纤维蛋白,其二是促进血管内皮细胞产生t 2PA 激活纤溶酶原间接溶解纤维蛋白.由细菌产生的类似纤溶酶还有芽孢杆菌分泌的纤溶酶、粪链球菌中提纯出的一种中性金属内肽酶.这些酶能够直接裂解纤维蛋白,对它们的研究有助于开发微生物来源的新型溶栓药物[27].2.3 抑制血小板凝聚的抗凝剂血小板对于血液凝固有重要的促进作用,其功能表现在以下两个方面,一是在创伤发生后迅速粘附于创伤处并聚集成团形成松软的止血栓子,血小板的粘附主要由血小板膜糖蛋白I ,v onwillebrand 因子和内皮下组织中的胶原纤维参与,而血小板凝聚则由血小板释放ADP 和52羟色胺等活性物质协助完成.血小板的另外一种作用是促进血液凝固,在血液凝固过程中从因子Ⅺ的活化到凝血酶原激活物的形成一系列反应均在磷脂胶粒上进行,这种磷脂胶粒是由血小板提供的富含丝氨酸磷脂脂蛋白,对凝血因子和Ca 2+有较强的亲和力,为凝血酶原的激活提供了极为有利的条件,促进血液进一步凝固.基于血小板凝聚在血液凝固中所起到的作用,抑制血小板凝聚成为抗凝血研究的重要部分.目前从水蛭、蛇毒中提纯出的抗凝血蛋白酶也具有抑制血小板凝聚作用,只是这种作用相对于抑制凝血酶作用来说相对较弱而被忽视[28,29].第2期李旭霞等: 抗凝血蛋白药物的研究进展189 3 新型抗凝血药物的研制与开发我国传统中医在治疗溶栓、抗凝方面已有近千年的历史,但是蛋白质分子溶栓剂和抗凝剂的临床应用仅有四十余年.回顾溶栓蛋白酶药物发展大致经历了三代,第一代溶血栓药出现于70年代,以链激酶和尿激酶为代表.这类溶血栓药物的副作用较明显,主要会引起再出血,并且它们在循环系统中存留时间短暂,因此需要大剂量注射达到药效;第二代溶血栓药物即组织型纤溶酶原激活剂和单链尿激酶.组织型纤溶酶原激活剂与纤维蛋白特异性结合后发挥作用,单链尿激酶有较强的催化作用和组织型纤溶酶原激活剂的协同作用.尽管这两种酶有良好的溶栓性,但是它们在血循环中存留时间同样很短,仍然克服不了出血性副作用.第三代溶栓药物是导向溶栓药,其基本原理是使用与血栓成分纤维蛋白或血小板有高特异性的单抗为载体连接组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶使溶栓性药物在血栓处富集,也可以通过磁性化合物为载体使溶栓药在血栓处富集,从而减少用药量.抗凝血药物一直以肝素为主.虽然肝素在体内外都有抗凝作用,但是应用肝素易伴随发生出血和血小板减少,使肝素在临床应用中受到了一定的限制[30].无论是修饰的组织型纤溶酶原激活剂还是尿激酶或者是低分子量肝素,由于无法克服的出血性副作用导致它们临床药用价值的降低.开发和研制新型的抗凝剂、溶栓剂已经成为现代药学的研究重点.尽管自然界中存在大量抗凝、溶栓活性的大分子活性物质,但由于提纯工艺难以工业化,大量提纯不利于资源保护等种种原因,获得天然的抗凝剂仍旧非常困难.现代的分子生物学技术成为解决这一问题的很好媒介,该技术不但可以从分子层次上阐明蛋白质作用机制,而且能够让珍稀的蛋白质资源成为价廉物美的普通产品.自1986年Harvey 等通过该技术成功的表达出有活性的水蛭素后,很多国家开始了天然抗凝血蛋白人工重组的研究,到目前为止已经从水蛭、蚯蚓、蛇毒、蝙蝠等生物体内克隆出很多抗凝血蛋白和溶栓蛋白的cDNA ,其中很多重组蛋白也成功的表达[31～37].随着DNA 重组技术的不断完善,相信在不久的将来会有更多重组抗凝血蛋白问世.参考文献:[1] 周爱儒.生物化学与分子生物学[M].北京:人民卫生出版社,2001.[2] 冯周琴.实用血检病学[M].郑州:河南科学技术出版社,1995.[3] SIDE LM ANN J J ,G RAM J ,J ESPERSE N J ,et 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in the following three aspects :the inhibition of thrombin and thrombin activators ;the hydrolization of fibrinogen or plas 2minogen ;the inhibition of platelet aggregations.Because these active substances possess highly efficient anticoagu 2lation and thrombolysis ,they are much likely to develop into drugs against thrombosis.The review summarizes the recent studies on the variety of anticoagulant proteins for the reference of counterparts concerned.K ey words :anticoagulant ;thrombin ;fibrin ;plasmin本刊进入的国际权威检索系统简介(四)德国《数学文摘》(Zbl )德国《数学文摘》(Zbl )是由德国科学技术信息公司(FIZ )编辑出版的月刊,每年收入世界130多个国家的学术期刊文章.目前,德国《数学文摘》收入的中国高校学报为60余家,《辽宁师范大学学报》(自然科学版)自2000年5月成为Zbl 的指定收录期刊,并于2001年3月成为首次进入Zbl 刊源表的22种中国期刊之一.第2期李旭霞等: 抗凝血蛋白药物的研究进展191。
急性脑梗死治疗中丁苯肽的疗效研究
急性脑梗死治疗中丁苯肽的疗效研究自从接到了这个任务，我便开始从各个渠道搜集关于急性脑梗死以及丁苯肽的相关信息。
急性脑梗死是神经内科常见的一种病症，具有较高的致残率和病死率。
而丁苯肽，作为一种新型抗凝药物，近年来在治疗急性脑梗死的临床实践中取得了显著的疗效。
让我们来了解一下急性脑梗死的病理生理机制。
急性脑梗死是由于脑部血管突然阻塞，导致脑组织缺血、缺氧，进而引发的一系列病理变化。
在这个过程中，神经细胞会受到严重的损伤，从而导致患者的运动、语言、认知等功能出现障碍。
因此，治疗急性脑梗死的关键在于尽快恢复脑部的血液供应，减轻神经细胞的损伤。
1. 抗凝作用：丁苯肽具有很强的抗凝作用，可以有效防止血栓的形成，从而降低血管阻塞的风险，改善脑部的血液供应。
2. 保护神经细胞：丁苯肽能够抑制神经细胞内的钙离子超载，减轻神经细胞的损伤。
同时，它还能够促进神经细胞内的抗氧化酶活性，提高神经细胞的抗氧化能力。
3. 改善微循环：丁苯肽能够扩张血管，降低血管阻力，改善脑部的微循环。
这有助于减轻脑组织的缺血、缺氧状态，促进神经功能的恢复。
4. 抗炎作用：急性脑梗死发生后，脑组织会引发炎症反应。
丁苯肽具有抗炎作用，能够减轻炎症反应对神经细胞的损伤。
在了解了丁苯肽的作用机制后，我对它在急性脑梗死治疗中的疗效充满了期待。
通过查阅大量的临床研究文献，我发现丁苯肽在治疗急性脑梗死方面确实取得了显著的疗效。
多项临床研究表明，丁苯肽能够明显降低急性脑梗死患者的病死率和致残率。
丁苯肽还能够显著改善患者的神经功能缺损程度，提高患者的生活质量。
更为重要的是，丁苯肽的治疗效果优于传统的抗凝药物，且不良反应较少，患者耐受性好。
当然，尽管丁苯肽在治疗急性脑梗死方面具有显著的疗效，但在临床应用过程中，医生还需根据患者的具体病情、年龄、体质等因素，制定个性化的治疗方案。
患者在治疗过程中需密切配合医生，遵循医嘱，确保治疗效果。
我要表达对急性脑梗死患者的同情和理解。
抗凝血原理
抗凝血原理
抗凝血原理是指通过干扰或阻断凝血过程中的关键因子，使血液的凝结能力降低的一种治疗方法。
凝血是血液在出血时形成血栓以止血的过程，由血小板聚集和凝血因子的激活所引发。
然而，在某些情况下，凝血系统的过度活化会导致血栓形成，引发血栓性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞等。
抗凝血治疗的目的就是通过干扰或抑制凝血因子的活化或功能，来预防和治疗这些血栓性疾病。
抗凝血药物的作用方式多种多样，可以分为以下几类：
1. 抑制凝血酶的形成：抗凝药物可以阻断血液凝块中的凝血酶的形成，使其无法进一步激活凝血过程，从而达到抗凝的效果。
2. 抑制血小板聚集：有些抗凝药物可以通过抑制血小板的聚集和粘附来减少血栓的形成。
这些药物一般作用于血小板表面的受体或凝血过程中的血小板聚集因子。
3. 阻断凝血因子的激活：部分抗凝药物可以阻断凝血过程中多个凝血因子之间的相互作用，从而抑制凝血级联反应的进行。
4. 提高纤溶作用：某些抗凝药物可以促进纤维蛋白降解酶（Plasmin）对纤维蛋白溶解的作用，从而增强纤溶作用，阻
止血栓形成。
总的来说，抗凝血原理的实施主要是通过调节凝血因子的活性和影响凝血系统中不同环节的功能，使血液保持适度的凝血状
态，同时防止血栓形成和血栓相关疾病的发生。
不同类型的抗凝药物具有不同的作用机制和适应症，医生会根据具体的病情选择合适的抗凝治疗方案。
蛋白c抗凝系统的作用机理
蛋白c抗凝系统的作用机理蛋白C抗凝系统是一种重要的内源性抗凝系统，主要包括蛋白C、蛋白S、蛋白C抑制因子、活化蛋白C和蛋白C受体等多种成分。
其作用机理主要包括活化、调控和抑制三个方面。
在血栓形成与溶解的平衡中，蛋白C抗凝系统低调的作用在很大程度上决定了体内凝血和抗凝的平衡状态。
本文将从蛋白C抗凝系统的组成、活化、调控和抑制等方面详细探讨其作用机理。
首先，我们来介绍蛋白C抗凝系统的组成。
蛋白C是由肝脏合成的一种维生素K依赖的蛋白，可以通过细胞表面的磷脂酰胆碱受体被活化成活化蛋白C。
活化蛋白C需要同时与蛋白S和蛋白C抑制因子结合，形成复合物，才能显示出其抗凝作用。
在此过程中，蛋白S是一种辅助蛋白，而蛋白C抑制因子则是蛋白C抗凝系统的重要调节因子。
此外，蛋白C还可以通过与蛋白C受体结合，发挥其抗凝作用。
这些成员共同组成了蛋白C抗凝系统，通过一系列相互作用发挥着抗凝作用。
其次，蛋白C抗凝系统的活化机制是其作用的重要基础。
蛋白C的活化主要经历两种途径，一种是通过外在的损伤引发的组织因子途径，另一种是通过内在的激活途径。
在组织因子途径中，外在的损伤会诱导组织因子释放，组织因子将蛋白C抑制因子上的膜结合结构域暴露出来，使蛋白C能够被活化。
而在内在途径中，血栓形成时，血管内膜细胞表面的膜磷脂发生变化，可以使蛋白C直接活化。
在蛋白C 被活化之后，它还需要和蛋白S和蛋白C抑制因子结合，形成复合物，才能够发挥其抗凝作用。
因此，蛋白C的活化是抗凝作用的前提。
接下来，蛋白C抗凝系统的调控机制是其作用的重要环节。
蛋白C 抑制因子是蛋白C抗凝系统的主要调控因子，它与蛋白C结合形成复合物，并通过限制活化蛋白C的生成来调节凝血反应。
蛋白C抗凝系统在正常生理条件下处于抑制状态，只有在凝血需要受到抑制时才会被激活。
此外，蛋白S作为辅助蛋白也对蛋白C的抗凝作用起到调控作用。
在蛋白C抑制因子和蛋白S的协同作用下，蛋白C抑凝系统能够精确地调节凝血与抗凝的平衡，保持血液在正常状态下的凝血特性。
肝素抗凝原理
肝素抗凝原理肝素是一种常用的抗凝药物，它的抗凝原理主要是通过抑制凝血酶的活性来达到延长凝血时间的作用。
在了解肝素的抗凝原理之前，我们先来了解一下血液凝固的机制。
人体的血液凝固是一个复杂的过程，其中涉及到多个凝血因子的参与。
当血管受到损伤时，血小板会聚集在受伤处形成血栓，同时凝血因子也会被激活，最终形成纤维蛋白，将伤口封闭。
这个过程需要严格的调控，以防止血液过度凝固导致血栓形成。
而肝素的抗凝原理主要是通过与抗凝血酶III结合，抑制凝血酶的活性，从而延长凝血时间，防止血液过度凝固。
抗凝血酶III是一种天然的抗凝血蛋白，它能够与凝血酶结合，从而抑制凝血酶的活性，起到抗凝作用。
而肝素能够增强抗凝血酶III对凝血酶的抑制作用，从而达到抗凝的效果。
肝素主要通过两种方式发挥抗凝作用，一种是通过抑制凝血酶的活性，另一种是通过促进抗凝蛋白的活性。
这两种方式共同作用，能够有效地延长凝血时间，防止血栓形成。
在临床上，肝素被广泛应用于预防和治疗静脉血栓栓塞症、心肌梗死、肺栓塞等疾病。
在手术、产科、心脑血管疾病等领域，肝素的抗凝作用都发挥着重要的作用。
需要注意的是，肝素虽然是一种常用的抗凝药物，但是在使用过程中也存在一定的风险。
过量使用肝素可能会导致出血等不良反应，因此在使用肝素时需要严格掌握剂量，监测患者的凝血指标，以确保药物的安全有效使用。
总的来说，肝素的抗凝原理主要是通过抑制凝血酶的活性，延长凝血时间，防止血液过度凝固。
它在临床上被广泛应用，并发挥着重要的作用，但在使用过程中也需要注意掌握好剂量，以确保药物的安全有效使用。
希望通过本文的介绍，能够更好地了解肝素的抗凝原理及其临床应用。
抗凝药物发展简史
Double-blind
* 5 mg if body weight <50 kg 10 mg if body weight >100 kg
5 days SC enoxaparin (1 mg/kg bid) + OAC (INR 2-3)
90 ± 7 days
Primary Efficacy Outcome (3 months) • Fatal PE/unexplained death • Recurrent symptomatic nonfatal PE or DVT
* Hirsh J, et al. Low Molecular Weight Heparins. Fourth Edition
UFH-LMWH-戊糖
混和物 or 化合物 作用靶点
蛋白结合
激活血小板
UFH 混和物
Xa, IIa 高 强
LMWH
安卓
混和物
化合物
Xa为主，IIa 低 弱
只作用于Xa 无 无
安卓比依诺肝素更可靠的预防骨科大手 术后的深静脉血栓的形成：荟萃分析
Ephesus试验 N = 1817
磺达肝癸钠更好
58.5%
依诺肝素更好
Pentathlon 2000试验 N = 1584
Penthifra试验 N = 1250
Pentamaks试验 N = 724
28.1% 61.6% 63.1%
15 (1.4%) 41 (3.6%) 56 (5.0%)
-3.0%
-1.2%
0 0.5%
Fondaparinux - UFH (95% CI)
MATISSE DVT2
Fondaparinux (n=1,098)
抗凝血药和抗血小板药
抑制血小板花生四烯酸代谢的药物
一、环氧酶抑制剂—阿司匹林（Aspirin）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药理作用： 1、抑制环氧化酶1（COX-I ），阻碍AA演变成TXA2。（COX-I 能 将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化 为前列腺素和血栓素A2。） 2、抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成; 3、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、 5-HT等释放。 用法： 通常首剂口服325mg，以后75~325mg/d，或隔日一次，325mg/次， 预防用量为75~100mg。 阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40分 钟血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠 溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。 因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。
（二）用法
口服第一日5-20mg，次日根据凝血时间调整剂量或用维持量， 每日2.5—7.5mg，年老体弱者剂量酌减。
（三）适应症与禁忌症 适应症：
1.外科术后预防深静脉血栓形成； 2.肺栓塞及深静脉血栓形成治疗，可用3-6月，预防复发； 3.预防来自心脏的动脉栓塞。
禁忌症：
出血性疾病，活动性溃疡，分娩或手术后不久，严重肝肾功 能障碍，重症高血压，细菌性心内膜炎，妊娠、先兆流产者 忌用，老人、妇女月经期慎用。
武警医学院附属医院
适应症：
1、心绞痛：能减少心肌梗塞发生率和病死率。对刚发生的梗死， 为控制血栓发展并增加冠状动脉血流量，可阿司匹林、肝素等合 用，并连续应用直到病情稳定。 2、心肌梗塞：能降低心肌梗塞患者的复发，预防心肌梗塞者死亡。 3、脑血管病：预防暂时性脑缺血的复发、缺血性脑卒中的发生和 脑血管性死亡。 4、预防再狭窄:常用于冠状动脉旁路冠状血管成形术以预防再狭 窄。
凝血与抗凝血机制
凝血与抗凝血机制凝血机制是一种复杂的生理过程，通过一系列的反应和调节因子，将液体的血液转变为具有固态特性的凝块，形成血栓来阻止出血。
凝血过程主要由凝血酶生成的过程所驱动。
当血管受到损伤时，损伤处的血小板会粘附在血管壁上，并释放出一种叫做血小板生长因子（platelet-derived growth factor）的信号分子，使得其他血小板聚集在一起形成血小板聚集。
同时，损伤处的组织细胞会释放一种名为组织因子（tissue factor）的物质，它与血液中的凝血因子活化凝血酶。
凝血酶进一步活化其他凝血因子，形成级联反应，最终导致纤维蛋白聚合，形成纤维蛋白凝块。
抗凝血机制则是为了防止血液在血管内异常凝结和血栓形成，从而保持血液的流动性。
抗凝血机制主要有两个方面：抗凝血物质和抗凝血机制。
抗凝血物质是指一类特殊的物质，如抗凝血酶、抗血小板因子等，它们能够抑制凝血过程的一些关键环节，阻止血液过度凝结。
抗凝血物质主要有以下几种：1. 抗凝血酶类物质：例如抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ）是血浆中一种重要的抗凝物质，可以与凝血因子Ⅹa和Ⅱa（凝血酶）结合，阻断其活性，从而抑制凝血过程。
2. 组织因子病理抑制物质：体内正常存在组织因子病理抑制物质（tissue factor pathway inhibitor），能够调节组织因子的活性，限制组织因子引发的凝血反应。
3. 血浆蛋白裂解酶：如纤维蛋白溶解物激活物（plasminogen activator）可以将纤维蛋白原转化为纤维蛋白溶解酶（plasmin），从而溶解血栓。
抗凝血机制是指一系列的生理反应，通过调节凝血酶的生成和活性，阻止凝血过程的发生。
1. 纤维蛋白溶酶系统：纤维蛋白溶酶系统（fibrinolytic system）能够分解血栓。
可以通过激活纤维蛋白裂解物激活物来生成纤维蛋白溶解酶(plasmin)，从而溶解血栓。
2.抗血小板机制：血小板在血栓形成中起着重要作用，因此抗血小板机制对维持血液正常的流动性也起到关键作用。
肝素抗凝的原理
肝素抗凝的原理
肝素是一种常用的抗凝药物，它的原理是通过抑制凝血酶的活性，从而阻止血液凝固。
肝素主要通过两种机制发挥作用，一是通过与抗凝血酶III结合，促使抗凝血酶III与凝血酶结合，从而抑制凝血酶的活性；二是通过与抗凝血酶酶结合，使得抗凝血酶酶与凝血酶结合，从而抑制凝血酶的活性。
肝素抗凝的原理可以简单地理解为，它能够阻止血液中的凝血酶活性，从而防止血液凝固。
这对于一些需要长期卧床、手术后或心脏病患者来说尤为重要，因为这些人群更容易出现血栓形成的情况。
通过使用肝素抗凝，可以有效地预防血栓的形成，降低心脏病和中风等并发症的发生率。
除了临床上的应用，肝素抗凝的原理也在科学研究中得到了广泛的应用。
科学家们通过研究肝素抗凝的原理，不断探索新的抗凝机制，开发更安全、有效的抗凝药物，为临床治疗提供了更多的选择。
总的来说，肝素抗凝的原理是通过抑制凝血酶的活性，阻止血液凝固，从而预防血栓形成。
这一原理不仅在临床治疗中得到了广泛应用，也为科学研究提供了重要的理论基础。
随着科学技术的不断发展，相信肝素抗凝的原理将为人类健康带来更多的福祉。
草酸钾抗凝的原理
草酸盐作为抗凝剂具有高溶解度的突出优势，其作用机理易于理解。
主要是溶解的草酸与样品中的钙离子反应形成草酸钙沉淀。
因此，钙离子本身的凝结功能是无效的，从而阻止了钙离子的凝结过程。
草酸盐抗凝剂可分为草酸钾，草酸铵和草酸钠。
草酸盐抗凝剂的浓度通常以1：9的比例与血液混合，浓度为0.1mol / l。
但是，高浓度的钾离子和钠离子很容易导致血细胞脱水和收缩，而铵离子会导致血细胞膨胀。
因此，为了不影响红细胞的体积和形态，在测量血细胞比容时，抗凝剂的混合比例必须相当合适。
尽管草酸盐用于血液生化测定的许多方面，但某些测定是不合适的。
例如，钾离子和钙离子的测定，血液涂片检查等。
另外，它不能用于白细胞和血细胞中血小板的差异计数，因为草酸盐会引起血小板凝集并影响白细胞的基本形态。
草酸钾通常用作抗凝剂，尤其是在血液检查中。
通常，应事先准备血液样本。
新鲜血液在-20℃以下可以保存一年。
然后将两滴相对饱和的（0.2 ml，10％）草酸钾溶液加入试管中。
接下来要做的是轻轻敲打或撞击试管，以使试管中的溶液均匀地分散在试管的内壁周围。
处理后，将试管放在80度以下的烤箱中干燥。
如果将烤箱设置为较高的烘烤温度，草酸钾可能会分解为碳酸钾，最终失去抗凝作用。
因此，必须控制烘烤温度以确保抗凝作用。
一般来说，每支试管可使35毫升血液不凝结。
如果使用血液样本测定血浆中钾和钙的含量，则不适合使用草酸钾作为抗凝剂。
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强
强 1% 常规
弱
弱 0.1% 非常规
无
无 0% 不需要
7.
8. 9. 10. 11.
骨质疏松症
清除方式 半衰期（SC) 根据体重调整 鱼精蛋白中和
高
网状内皮/肾脏 2h 需要 可以
低
网状内皮/肾脏 3-5h 需要 部分
无
肾脏 17h 不需要 不可以
抗凝药物的临床循证过程
> 60 000 例患者
预防VTE
1728
100：0
常用抗凝药物预防接触性血栓的能力
普通肝素：有较强的抗IIa活性
抑制接触性血栓的能力很强
低分子肝素：有较弱的抗IIa活性
抑制接触性血栓的能力较弱
戊糖：无抗IIa活性
抑制接触性血栓的能力极弱
水蛭素类：有较强抗IIa活性
抑制接触性血栓的能力很强
不同抗凝药物 抑制自身性血栓的能力
抗凝药物的作用机理及进展
北京医院心内科 季福绥
2012-06-02
抗栓治疗靶目标: 包括凝血酶,血小板和纤维蛋白
抗凝治疗
磺达肝癸钠
组织因子 阿司匹林 血浆凝血级联反应 ADP 胶原
抗血小板
血栓素A2
促凝血酶原
LMWH 肝素
AT
AT
Factor Xa
TRA 凝血酶
GP IIb/IIIa 构象激活
氯吡格雷 普拉格雷 AZD6140 GP IIb/IIIa 抑制剂
比伐芦定与肝素比较
优点：
比伐芦定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作为辅助因子，从 而使其抗凝作用与量效关系更吻合； 比伐芦定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用 几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中 的凝血酶强 20 倍； 比伐芦定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血 小板释放的血小板因子 4（PTF-4）或其它物质中和； 比伐芦定不减少血小板；
普通肝素：
有相似的抗Xa与IIa活性
低分子肝素：克塞
法安明
速碧林
抗Xa大于IIa活性
戊糖：磺达肝素钠
只有抗Xa活性
水蛭素类：比伐卢丁
只有抗IIa活性
ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力
内源性凝血系统 （接触性血栓途径） 外源性凝血系统 （自身血栓途径）
ACT：白陶土+全血 APTT: 白陶土+血浆
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
凝血机制的新认识
内源性凝血系统 外源性凝血系统
XIIa
XIa IXa VIIIa Va
VIIa - IIIXa血 Nhomakorabea板 激活
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
修订的凝血模式
内源性凝血系统 外源性凝血系统
XIIa
XIa IXa VIIIa Va
VIIa - III
红血栓
血栓的类型
• 动脉系统血栓形成
• 高度依赖血小板 • 抗血小板+抗凝治疗
• 心腔内血栓形成
• 对血小板依赖介入动静脉之间 • 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗
• 静脉系统血栓形成
• 对血小板依赖较低 • 抗凝治疗为主
对传统凝血模式的质疑
内源性凝血系统 外源性凝血系统
XIIa
XIa IXa VIIIa Va
肝素作用机制的研究历程
1968-73 1976 肝素通过AT发挥作用 （肝素纯化 凝血瀑布） 肝素只有部分与AT结合(30-50%)
1976
抗IIa活性与肝素分子长度有关
抗Xa活性与肝素分子长度无关
1976
低分子量肝素发明
1981-82
特殊的戊糖序列是肝素与
AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究
肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠
普通肝素
1. 2.
低分子肝素
低 90%
磺达肝癸钠
无 100%
蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 生物利用度(SC)
高 15-30%
3.
4. 5. 6.
激活血小板
血小板4因子中和 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 监测抗凝活性
Xa
血小板 激活
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
新的血栓分类
接触性途径 组织因子途径
（接触性血栓 ）
（自身性血栓） VIIa - III
XIIa
XIa IXa VIIIa Va
Xa
血小板 激活
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
新的血栓分类
接触性途径 组织因子途径
（接触性血栓 ）
（自身性血栓） VIIa - III
骨科大手术 PENTATHLON PENTATHLON 2000 PENTAMAKS EPHESUS PENTHIFRA PENTHIFRA PLUS 内科患者 ARTEMIS 腹部手术 PEGASUS APOLLO
治疗VTE
治疗DVT和PE REMBRANDT MATISSE-DVT MATISSE-PE
PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力
内源性凝血系统 （接触性血栓途径） 外源性凝血系统 （自身血栓途径）
ACT：白陶土+全血 APTT:白陶土+血浆
XIIa
XIa IXa VIIIa Va
VIIa - III
PT：组织因子+全血
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
血栓形成的起始和放大阶段
IIa生成速度或IIa生成总量 可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力
动
TM
脉
PGI2
预防和治疗动脉系统血栓
抗血小板+抗凝治疗
静脉血栓形成
低流速 对血小板依赖程度很低
静 脉
TM
PGI2
预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主
动静脉血栓的构成
动脉 静脉
Fibrin
RBCs
Platelets
Fibrin
RBCs
Platelets
白血栓
RBCs, red blood cells.
治疗ACS
治疗NSTEMI和STEMI PENTALYSE PENTUA ASPIRE OASIS 5 OASIS 6
血栓的形成 －血管收缩
血栓的形成 －血小板粘附与聚集
血小板粘附与聚集
活化血小板形态
血栓的形成－凝血系统激活
血栓的形成－红细胞参与血栓延展
动脉血栓形成
高流速、高度依赖血小板
XIIa
XIa IXa VIIIa Va
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
不同抗凝药物 抑制接触性血栓的能力
只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT
只具有抗Xa活性的戊糖不延长ACT
低分子肝素仅轻度延长ACT
同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT
ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关
肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性
肝素类药物抗IIa活性差异
产品
UFH: 普通肝素 Dalteparin：达肝素 Nadroparin：那屈肝素 Enoxaparin：依诺肝素 Fondparinux：磺达肝 睽钠
平均分子量 抗Xa/抗IIa比 （ D） 例
15000 5000 3600 3200 100：100 100：40 100：30 100：25
接触性血栓途径 自身血栓途径
XIIa
抗凝血酶III 肝素 (AT) XIa IXa
VIIIa Va
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白
纤维蛋白原
谁是肝素与AT的特殊结合位点
切碎普通肝素－低分子肝素的发明
UFH LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力结构
人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠
REPLACE-2
233 个中心随机双盲临床试验
6010 名紧急或择期 PCI 术的稳定或不稳定心绞痛患者
阿司匹林，噻吩吡啶类 药物
R 1:1
肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂 (阿昔单抗或依替八肽)
单用比伐芦定 (7.2% 应用糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂)
主要临床终点： 30 天内死亡、心肌梗死、紧急血运重建或住 院期间大出血 4 种症状的复合终点
普通肝素
300015000d
普通肝素
低分子肝素
平均40005000d
法安明（达肝素) 依诺肝素 那曲肝素
戊糖
1728d
磺达肝葵钠
水蛭素类
比伐芦定
比伐芦定
比伐芦定是 20 个氨基酸的肽类药物，可以与游 离或血栓中的凝血酶催化位点、阴离子外围位点 特异性结合，是凝血酶的直接抑制剂。 比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的。 比伐芦定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患 者中可产生一种可预测的抗凝效果，是一种耐受 性极佳的抗凝血酶药物。 比伐芦定血浓度与 APTT、PT和 ACT 正相关， 相关系数（r）分别为 0.77、0.73和 0.8（P＜ 0.001) 。
延长PT可抑制自身性血栓血栓
常用抗凝药物抗凝特性
抗凝药物 分子量 代表药物 机制 抗凝特性
主要通过与ATⅢ结合，增强后者对活 化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ凝血因子的 抑制作用，对活化的Ⅱ凝血因子（凝 有相似的抗Ⅹa与抗 血酶）抑制作用增强1000倍左右；其 Ⅱa活性 与ATⅢ的结合过程是可逆的，可被鱼 精蛋白中和 通过与ATⅢ结合而发挥其抗凝作用， 但不能同时结合凝血酶，因此不能加 抗Ⅹa大于抗Ⅱa活性 强ATⅢ抗凝血酶作用，其与ATⅢ的结 合过程是可逆的，可被鱼精蛋白中和 与ATⅢ以1:1的比例结合，结合后催化 ATⅢ发生不可逆构象变化，使ATⅢ的 精氨酸反应活性中心暴露，与Ⅹa因子 亲和力增加，特异性地增强约340倍 ATⅢ对Ⅹa因子的中和作用，阻断了凝 只有抗Ⅹa活性 血级联反应。只抑制游离的Ⅹa因子， 不抑制与凝血酶原结合的Ⅹa因子。其 与ATⅢ的结合过程是不可逆的，目前 尚无特效解毒剂 与游离型或结合型凝血酶的催化位点 和阴离子外结合位点（底物识别位点 ）发生特异性结合，直接抑制凝血酶 只有抗Ⅱa活性 活性，其与凝血酶的结合过程是可逆 的