口服抗凝治疗的进展与实践共71页
直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展
《血管与腔内血管外科杂志》2021年4月第7卷第3期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.7, No.3, Apr 2021直接口服抗凝药与食物的相互作用研究进展王茹璇1, 2都丽萍1郑月宏31中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京 1007302中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 1000503中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科，北京 100730摘要：食物可以通过影响药物的药代动力学和药效学进而影响患者口服药物的疗效。
虽然与传统口服抗凝药华法林相比，直接口服抗凝药（DOACs）靶点单一且药物-食物相互作用较少。
但是为了保证药物的疗效，降低不良反应发生率，食物对药物的影响仍不可忽视。
本文通过综述DOACs，包括Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班及直接凝血酶抑制剂达比加群酯与食物的相互作用，以期引起临床医师和药师的重视。
关键词：直接口服抗凝药；药物-食物相互作用；Xa因子抑制剂；凝血酶抑制剂中图分类号：R543 文献标志码：A doi: 10.19418/ki.issn2096-0646.2021.03.17Progress of direct oral anticoagulants and food interactionsWang Ruxuan1, 2 Du Liping1 Zheng Y uehong31 Department of Pharmacy, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking Union MedicalCollege Hospital, Beijing 100730, China2 Institute of Materia Medical, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China3 Department of Vascular Surgery, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Peking UnionMedical College Hospital, Beijing 100730, ChinaAbstract: Food can influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs and then affect the efficacy of oral drugs. Compared with the traditional oral anticoagulant warfarin, the DOACs (direct oral anticoagulants) have a single target and fewer drug-food interactions. In order to ensure the efficacy of the drugs and reduce the incidence of adverse reactions, the drug-food interactions should not be ignored. This article reviews the interactions of DOACs, including factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, and direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, with food, to attract the attention of clinicians and pharmacists.Key words: direct oral anticoagulants; drug-food interaction; factor Xa inhibitor; thrombin inhibitor静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞，会严重影响患者的生活质量[1]。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展PPT课件
研究目的和意义
通过对比分析不同抗凝方案在CRRT中的效果， 为临床选择更合适的抗凝药物提供参考依据。
同时，该研究对于推动新型抗凝药物在肾脏替代治疗 领域的应用和发展具有重要意义。
研究甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用进展，旨 在探讨其抗凝效果、安全性及对患者预后的影 响。
肝功能异常
长期大量使用甲磺酸萘莫司他可能会对患者的肝功能产生一定影响，表现为转氨酶升高等。因此，在治疗过 程中应密切监测患者的肝功能指标。
影响因素分析
患者因素
患者的年龄、性别、病情严重程度、合 并症等都可能影响甲磺酸萘莫司他的抗 凝效果和不良反应发生率。例如，老年 患者和肝肾功能不全患者的药物代谢和 排泄能力较弱，更易出现不良反应。
不同抗凝策略比较
01
普通肝素抗凝
作为传统抗凝剂，普通肝素在 CRRT中应用广泛，但出血风险 较高。
02
低分子肝素抗凝
相较于普通肝素，低分子肝素抗 凝效果更佳，出血风险降低，但 价格较高。
03
甲磺酸萘莫司他抗 凝
新型抗凝剂，具有高效、安全的 抗凝效果，且不影响凝血功能， 逐渐受到临床关注。
甲磺酸萘莫司他适用人群及禁忌症
甲磺酸萘莫司他在国外的连续性肾脏替代治疗（CRRT）中已得到广泛应用， 多项研究表明其可有效降低患者凝血功能，减少滤器更换频率，提高治疗效果 。
国内研究
近年来，国内学者也逐渐关注到甲磺酸萘莫司他在CRRT中的应用价值，并开展 了一系列临床研究，证实了其抗凝效果及安全性。
典型案例分析
案例一
某重症患者因急性肾衰竭接受CRRT治疗，使用甲磺酸萘莫司他作为抗凝剂后，凝血功能明显改善，滤器使用寿 命延长，最终成功脱离危险。
D-二聚体在口服抗凝药物治疗中的应用进展
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张李 涛 ，张真路 （武汉 亚洲 心脏病 医院检验 中心 ，武 汉 ４３００２２）
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、 摘 要 ：口服 抗 凝 药 物 治 疗 是 治 疗 和 预 防血 栓 形 成 的 常 用 手 段 ，华 法 林 和 直接 口服 抗 凝 刺 等 药 物 的 使 用 有 效 降 低 了血 栓 形 成 风
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新型口服抗凝药ppt课件
房颤合并肾功能不全
• 肾功能不全是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素，故 给予抗凝治疗前可结合肾小球滤过率调整 NOAC 的剂量。NOAC 是轻中度肾功不全患者的合理选择，在此类人群中 NOAC 风险 获益比与华法林相似。对于NOAC 的选择，房颤合并肾功能不全 优先考虑Ⅹa 因子抑制剂，但仍需考虑出血—卒中—肾功等多重 因素。达比加群主要通过肾脏代谢，对于CKD 3 期以上的患者不 做首选。对于接受透析的患者，由于缺乏相关临床证据或临床经 验，故尚不推荐应用。
NOAC 与其他抗凝药的转换及抗凝监测
• NOAC 与 华 法 林 之 间 的 转 换 ：由 华 法 林 换为 NOAC，停用华法林并 当 INR<2.0 时即可应用NOAC。由 NOAC 换为华法林，需两者合用至 INR 达标，并于换药后 1 个月内密切监测 INR。NOAC之间的转换 ：可直接于 下次服药时即开始应用新的NOAC ；但肾功能不全者需要延迟给药。NOAC 与肝素之间的转换 ：由肝素换为 NOAC 时，普通肝素停药后即可服用 NOAC，而低分子肝素需在下次注射时服用 NOAC。由 NOAC 换为肝素时， 可在下次服药时给予注射普通肝素或低分子肝素 ；但肾功不全者需延迟给 药。NOAC 与抗血小板药物之间的转换 ：阿司匹林或氯吡格雷停药后即可 服用 NOAC。
NOAC 在冠心病中的应用
• 在抗血小板治疗基础上加用利伐沙班可减少 ACS 患者的心血管死亡、心肌 梗死及卒中事件，但其出血风险增加。
• 而达比加群及阿哌沙班不但不能降低 ACS患者心脏缺血事件风险，反而增 加出血风险。因此NOAC 尚不能应用于 ACS 的抗栓治疗。
NOAC 在静脉血栓栓塞 (VTE) 中的应用
ACS
• 对于长期应用 NOAC 治疗合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS) 的患者，入院时应该立即暂停 NOAC，改为阿 司匹林口服，待停用 NOAC至少 12 h 后再给予静脉抗凝药物。 出院时患者停用静脉抗凝后，可给予口服抗凝药物，并联合至少 1种抗血小板药物。出院后 1 年内，口服抗凝联合抗血小板治疗 的时程应尽量缩短。
新型口服抗凝药
新型⼝服抗凝药1916年，约翰霍普⾦斯⼤学的⽣理学教授William Henry Howell在寻找促进凝⾎的物质去解决⼿术过程中的⼤出⾎，他安排学⽣Jay McLean提纯⾎⼩板和⽩细胞中的脑磷脂，并证明脑磷脂能够依靠钙离⼦激活凝⾎酶原，中和凝⾎酶⽽⽌⾎，相反McLean提纯到的脑磷脂具有强⼤的抗凝作⽤，之后Howell改进提纯⽅法得到了⾼纯度的具有良好抗凝作⽤的肝素。
凝⾎机制(参考资料1)经过改进和发展，抗凝药后⾯⼜相继出现了低分⼦肝素(Heparin)、阿司匹林(Aspirin)、华法令(Warfarin)、氯吡格雷(Clopidogrel)、替格瑞洛(Ticagrelor)等。
肝素主要通过增强或激活抗凝⾎酶-3(AT-Ⅲ)，并抑制凝⾎酶原的激活过程⽽发挥抗凝作⽤。
阿司匹林虽然为解热镇痛抗炎药，但可通过降低环氧化酶-1(COX-1)活性，阻断花⽣四烯酸代谢路径，进⽽阻滞前列腺素合成，减少⾎栓素-A2⽣成，从⽽抑制⾎⼩板聚集和抗⾎栓形成。
华法令则可通过抑制维⽣素K参与的凝⾎因⼦Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，抑制凝⾎过程⽽发挥抗凝作⽤。
氯吡格雷选择性地抑制⼆磷酸腺苷(ADP)与它的⾎⼩板受体的结合以及ADP介导的糖蛋⽩GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，发挥抑制⾎⼩板聚集的作⽤。
以上为传统常见的抗凝药，过去及当前在预防及抑制⾎栓形成⽅⾯有⼴泛的应⽤，⽽出⾎等不良反应也增加了使⽤该类药物的风险。
新型⼝服抗凝药(new oral anticoagulant，NOAC)类似于华法令，主要作⽤于凝⾎因⼦激活过程⽽发挥抗凝作⽤，NOACs通过肾脏和粪便代谢为主，减少了肝脏负荷和发⽣肝损伤的概率，⽽且还研制出了相应的拮抗剂(部分还未上市)，具有良好的应⽤前景，⽬前上市的新型⼝服抗凝药主要包括两⼤类：凝⾎因⼦Xa抑制剂：利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)和贝曲沙班(Betrixaban)等。
口服抗凝药联合抗血小板药物在冠心病治疗中的应用进展
27 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.1·综述·临床上联合应用口服抗凝药和抗血小板药物的抗栓治疗方案并不少见，主要是应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease， CAD）同时合并心房颤动有高危血栓风险需要口服抗凝药物的患者、心脏机械瓣膜置换术后的患者、深静脉血栓形成的患者，尤其是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）术中术后患者需要联合应用口服抗凝药物和抗血小板药物[1]。
除此之外，对于中高危的慢性冠状动脉综合征（chronic coronary syndrome， CCS）且没有高出血风险的患者，2019年欧洲心脏病协会（European society of cardiology， ESC）也更新推荐了抗血小板药物联用口服抗凝药物的方案，治疗范围进一步扩大[2]。
目前冠心病和心房颤动的临床治疗尤其是心脏导管介入方面日新月异，新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）和抗血小板药物也越来越多地应用于临床，联合抗栓治疗的方案及观念也随之不断更新，近期的国内外指南推荐发生了革命性的改变。
ESC发布的《2014年ESC/EACTS心肌血运重建指南》、《2017年ESC/EACTS冠心病双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）指南》、《2019年ESC慢性冠状动脉综合征诊断和管理指南》、《2020 ESC非持续性ST 段抬高型急性冠脉综合征患者的管理指南》，美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）发布的《2018心房颤动抗栓治疗指南及专家组报告》，以及美国心脏协会（American heart association，AHA）、美国心脏病学会（American college of cardiology，ACC）、心律协会（heart rhythm society，HRS）发布的《2019年美国心房颤动管理指南更新》中，对于口服抗凝药物联合抗血小板药物的三联和双联以及新型口服抗凝药物的联合抗栓方案都做了相应的推荐和更新[3-6]。
抗凝药物的临床应用终版-PPT
肝素
低分子量肝素
优势（与普通肝素相比）：
（LMWH）
第二代肝素类抗凝剂，是普通 肝素酶解或化学降解产生的片 段； 不需要持续静脉滴注，经皮下 注射生物利用度高，半衰期较 长，出血不良反应较少，一般 不需要监测凝血指标。可以用 鱼精蛋白部分中和。
1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，可居家使用。 2、按体重给药，抗凝效果可以预测。 3、对血小板功能影响小。 4、更高的生物利用度（90%）VS 30%。 5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。 6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的 凝血酶，抗血栓作用强。 7. 在特殊人群如严重肝功能不全患者、妊娠、恶性肿瘤患者中应用， 更安全
延长 • -普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1 • -低分子肝素：抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性 • -磺达肝癸钠：只有抗Ⅹa活性 ➢ 大多有HIT风险：UFH>LMWH>磺达肝癸钠
磺达肝癸钠的药代动力学特征
➢ 用药后2小时达到峰浓度（Cmax） ➢ 半衰期长：17h ➢ 绝对生物利用度高：接近100% ➢ 线性药代动力学特征 ➢ 个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测 ➢ 几乎全部以原形从尿中排泄
磺达肝癸钠的临床应用
➢ VTE的预防和治疗
• -用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置
•
换术后静脉血栓形成。
• -用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。
• -与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。
• -用于下肢急性浅表静脉血栓。
➢ 用于UA/NSTEMI患者紧急（<120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。
医学博士发现 肝素
抗凝药发展进程
中重度高血压 （血压大160/100mmHg） 活动性消化性溃疡
出血倾 向
华法林并非临床的最佳选择
80年代低分子肝素进入临床
2002 1990s
2004
口服直接 凝血酶抑制剂
2008
口服直接 Xa抑制剂
1980s
1940s 1930s
华法林 普通肝素 低分子肝素
静脉直接 凝血酶抑制剂
静脉间接 Xa抑制剂
Xa
华法林
1、华法林为维生素Ｋ拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次 用于临床。
2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这 些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素Ｋ参与下羧基化，才具 有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。 3、口服后很快自肠道吸收，90％与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素 P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。
磺达肝奎钠 分子量1728d 只有抗Xa活性
磺达肝癸钠
1、相对分子质量为1728，是继肝素及低相对分子质量肝素后，由FDA批 准适用于多种动静脉血栓症的治疗与预防的药物。 2、属人工合成的特异性活化Ⅹa因子抑制物，为Ⅹa因子间接抑制剂， 机制为通过选择性地与AT-Ⅲ因子结合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因 子的作用增强约300 倍，从而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，对已生 成的凝血酶无直接作用。 3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度为100%。在治疗剂量时， 磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性；在更高浓度时，磺达肝 癸钠的抗凝作用出现“平台效应”，这可能与体内AT-Ⅲ得到充分利 用有关。 4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，无血小板减少症发生。 5、不需要根据体质量调整剂量，也不需要常规监测。
直接口服抗凝剂（DOACs）时代颅内出血的抗凝逆转
直接⼝服抗凝剂（DOACs）时代颅内出⾎的抗凝逆转直接⼝服抗凝剂（DOACs）时代颅内出⾎的抗凝逆转直接⼝服抗凝剂（DOACs）⼜称新型⼝服抗凝剂（NOAC），包括达⽐加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，均具有良好的药代动⼒学和药效学特性,但其缺乏标准化的实验室检测，缺乏逆转剂。
本⽂就近年来有关颅内出⾎（ICH）患者直接⼝服抗凝剂（DOACs）逆转的相关⽂献进⾏综述。
这篇综述的⽬的是提供⼀个关于现有逆转剂及其临床应⽤具有洞察⼒的新思路。
结果发表在2020年4⽉的Current Opinion in Critical Care上。
⽂献地址：Current Opinion in Critical Care: April 2020-Volume 26-Issue2-p122-128doi:10.1097/MCC.0000000000000706研究背景⾃20世纪50年代批准以来，华法林是近60年来唯⼀的⼝服抗凝治疗药物。
在过去的10年⾥，另外5种⼝服抗凝⾎剂获得了美国⾷品和药物管理局（FDA）的临床使⽤批准。
与华法林不同的是，这些药物在凝⾎级联反应中有更具体的靶点，这导致它们被归类为直接⼝服抗凝剂（DOACs）。
尽管这些新的DOACs已经显⽰出与华法林相当的临床疗效，并且消除了频繁的实验室监测的需要，但是如何最好地逆转这些药物的抗凝作⽤仍有待阐明。
尽管DOACs相关颅内出⾎（ICH）的年风险较低（0.5%），但其发⽣与⾼死亡率相关。
在这篇综述中，我们将讨论DOACs应⽤的最新证据及其在ICH中抗凝作⽤的逆转。
DOACs的临床应⽤⾮特异性逆转剂⾮特异性逆转剂通过作⽤于凝⾎级联反应的各个部分来帮助恢复正常的⽌⾎活性，但不针对药物部分。
新鲜冰冻⾎浆重组VIIa因⼦III和IV因⼦凝⾎酶原复合物浓缩物药物特异性逆转剂药物特异性逆转剂直接靶向⼀种或多种抗凝药物以逆转其抗凝作⽤。
这些药剂对凝⾎级联没有直接影响。
Idarucizumab (Praxbindß)-达⽐加群Andexanet-Xa因⼦抑制剂Ciraparantag-⼴谱逆转剂讨论及体会⾎栓性疾病是当今社会主要疾病负担，也是⼈类主要的死亡原因。
利伐沙班临床研究与应用进展
利伐沙班临床研究与应用进展利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，在临床上的应用日益广泛，为多种疾病的治疗带来了新的选择和突破。
本文将对利伐沙班的临床研究和应用进展进行详细阐述。
一、利伐沙班的作用机制利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子 Xa 的口服药物。
凝血因子 Xa 处于凝血级联反应的中心位置，抑制其活性可以有效阻断凝血过程。
与传统的抗凝药物相比，利伐沙班具有作用靶点明确、起效迅速、药物相互作用少等优点。
二、临床研究进展1、预防静脉血栓栓塞症（VTE）在骨科大手术如髋关节置换术和膝关节置换术中，利伐沙班已被广泛研究用于 VTE 的预防。
多项临床试验表明，与低分子肝素等传统抗凝药物相比，利伐沙班在预防深静脉血栓形成和肺栓塞方面具有相似甚至更优的疗效，且出血风险并未显著增加。
2、治疗 VTE对于已经发生的 VTE，利伐沙班也展现出了良好的治疗效果。
研究显示，利伐沙班在治疗急性VTE 时，其有效性和安全性与华法林相当，但在使用的便利性上具有明显优势，无需频繁监测凝血指标。
3、预防非瓣膜性房颤患者的卒中非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险较高，抗凝治疗是预防卒中的重要手段。
利伐沙班在这一领域的研究取得了显著成果。
临床试验证实，利伐沙班能够有效降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险和全身性栓塞事件，且出血风险在可接受范围内。
4、其他领域的研究除了上述常见的应用领域，利伐沙班在一些其他疾病中的应用也在探索之中，如急性冠状动脉综合征、癌症相关血栓等。
三、临床应用优势1、口服给药，使用方便患者无需接受注射治疗，提高了治疗的依从性。
2、起效迅速能够在较短的时间内发挥抗凝作用，为疾病的治疗争取时间。
3、药物相互作用少与其他药物联合使用时，发生相互作用的风险较低，减少了潜在的不良反应。
4、固定剂量，无需频繁监测与华法林等需要频繁监测凝血指标并调整剂量的药物不同，利伐沙班通常采用固定剂量，简化了治疗方案。
四、临床应用注意事项1、出血风险虽然利伐沙班的出血风险相对较低，但仍需警惕。
口服抗凝药华法林PPT课件
外科围手术期的处理
➢临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术 ➢应综合评估患者的血栓和出血危险，完全停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加 ➢正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用普通肝素或低分子肝
素进行桥接 ➢若非急诊手术，手术前 1 至 5 日停止华法林钠。 ➢若患者有血栓的高风险，皮注治疗剂量低分子量肝素作预防。测定活化的第 X 因
INR 1.4 1.4 1.33 1.9 1.92
2.06 2.36
华法 林
2.25mg
1.5mg
2/7 2/10 2/12 2/14 2/15 2/18 2/21 2/24 2/28
1.68 1.6 1.71
1.57 1.73 2.44 1.71 1.87
口服抗凝药-华法林
1
抗凝药物的治疗靶点
2
抗凝药物的发展历程
3
目前常用口服抗凝药
分类
VKA
作用靶点
II、VII、IX、X、 蛋白C、蛋白S
IIa
代表药物
华法林
达比加群
NOACs
Xa
Xa
利伐沙班 阿哌沙班
Xa 艾多沙班
4
华 法 林 的 作 用 机 制
新型口服抗凝药物拮抗剂的研究进展
新型口服抗凝药物拮抗剂的研究进展汤洁;彭佳惠;张梦媛;陈萍;尹长森;胡立群【摘要】心房颤动患者大多需要口服抗凝药物,传统抗凝药物华法林应用临床已逾60年,尽管其作用明确,但存在各种局限性.近年来新型口服抗凝药(new oral anticoagulant,NOAC)的问世弥补了华法林的不足,因具有更好的风险/获益比,成为心房颤动患者的新选择.虽然NOACs有着众多优点,然而缺少特异性的拮抗剂仍限制了其临床应用.不过,目前NOACs拮抗剂的研究已经取得了突破性的进展,2015年10月美国FDA通过加速审批程序批准idarucizumab作为达比加群酯的唯一拮抗剂.2018年5月Andexxa获FDA批准作为Xa抑制剂的首个及唯一特异性拮抗药物,另外,目前处于研究阶段的Ciraparantag也有望成为NOACs的特异性拮抗剂.该文将对上述药物的研究进展作简要的综述.【期刊名称】《中国临床保健杂志》【年(卷),期】2019(022)001【总页数】5页(P130-134)【关键词】抗凝药,口服;心房颤动;拮抗剂【作者】汤洁;彭佳惠;张梦媛;陈萍;尹长森;胡立群【作者单位】中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年心血管内科,合肥230001;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年心血管内科,合肥230001;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年心血管内科,合肥230001;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年心血管内科,合肥230001;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年心血管内科,合肥230001;中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年心血管内科,合肥230001【正文语种】中文心房颤动作为一种常见的心律失常，大大增加了患者卒中和系统性血栓栓塞的风险，在过去近60年的时间里，维生素K拮抗剂(VKA)是仅有的可供临床应用的口服抗凝剂，VKA使心房颤动患者卒中和系统性血栓栓塞风险降低了近70%，然而由于华法林与药物及食物之间复杂的相互作用、个体化剂量差异明显、需频繁监测凝血指标以获得安全有效的治疗窗以及各种出血风险较高等因素大大制约了VKA的临床应用。
抗血小板抗凝药物从机制到临床32页PPT
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
服药后 1 小时抑制血小板聚集 作为一级预防级预防用药目前主 张剂量以75~150 mg / d为宜，
氯吡格雷的应用
服药后 2 小时起效 连服 3 ~ 7 天后，达到稳定浓度,停药后作用可延续到 7 ~ 10 天，洗
脱期长临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事 件发生率。
负荷量300~600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱， 6 小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制 血小板的效果。
35 X 109
因为它不但可以凝催血化酶纤虽维然蛋是白一原个变凝成血纤因维子蛋，白但，是而却且是和整A个D血P及栓T形X成A2过一程样中，的是重激要活介血质小。板的重要血物栓质。
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
凝血
抗凝
两者间的动态平衡是正常机体维持体内 血液流动状态和防止血液丢失的关键
（二）、凝血过程 (瀑布学说)
阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1 （COX-1），
血小板细胞膜
艾多沙班在心血管疾病中应用的研究进展
艾多沙班在心血管疾病中应用的研究进展
许溪麟;李小明
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2024(45)5
【摘要】新型口服抗凝药物艾多沙班作为直接Xa因子抑制剂,具有口服吸收快、药物和食物相互作用小、无需常规监测凝血指标且具有良好的耐受性、安全性及依从性等优势。
尽管上市时间较晚,但其在心血管疾病的临床应用越来越广泛,现将艾多沙班在心血管疾病中的研究进展做一综述。
【总页数】6页(P451-456)
【作者】许溪麟;李小明
【作者单位】山西医科大学第二临床医院;山西省心血管病医院心血管内科
【正文语种】中文
【中图分类】R47
【相关文献】
1.新型Xa因子抑制剂利伐沙班在心血管系统疾病中的临床应用研究
2.沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病中应用研究进展
3.利伐沙班在心血管疾病中应用的临床进展
4.利伐沙班在心血管疾病中运用的临床进展
5.沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病中的研究进展
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抗凝药物发展史：从华法林到新型口服抗凝药
华法林基因检测
对初始剂量的估测有一定帮助 对特殊病例（华法林耐受剂量过大、过小患者）
基因检测具有一定指导意义 与标准剂量调整相比对减少栓塞及出血事件尚
未见到益处 不建议常规基因检测
ACCP9 Chest 2012:141；e444s-e88s DOI 10.1378/chest. 11-2292 Circulation . 2007 ; 116 ( 22 ): 2563 - 2570 . Cardiovasc Disord . 2010 ; 10 ( 1 ): 18
抑制肝脏合成II、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S
纤维蛋白
• 存在众多食物和药 物之间的相互作用
• 治疗窗窄 • 代谢的基因多态性 • 起效慢
华法林药理作用机制
凝血因子Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ
抗凝因子蛋白C/蛋白S
谷氨酰残基
γ-羧基谷氨酰 羧基化
还原型 VitK VitK还原酶
环氧化型 VitK 环氧型VitK还原酶
影响ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱit K在 肠道吸收的
药物
抑制华法林 与血浆蛋白
结合
阿司匹林和磺胺类药物，及塞来 昔布、罗非昔布等
1. 张海英等.药物不良反应杂志.2007;9(2):112一116.
华法林易受其他药物食物的影响
影响 程度
高度 可能
很可 能
可能
抗感染药物
心血管 药物
消炎镇痛及免 中枢神经 疫系统药物 系统药物
华法林与多种食物/药物相互作用的原因
CYP酶抑制剂：大环内酯类抗 生素、胺碘酮、甲硝唑等； CYP酶诱导剂：苯巴比妥、卡 马西平、利福平等
影响肝脏 CYP酶活性
的药物
增强/减弱华 法林作用的
新型抗凝药物的临床应用与研究进展
新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。
肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。
但这些药物的应用也存在一定的局限性。
肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。
华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。
1. 新型抗凝药物概述凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。
目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。
总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。
图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。
因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。
目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。
2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。
动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。
有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。
但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。
2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。
凝血药物知识
第十页，共71页。
普通肝素
监测三
TEG –R参数 参考值：是原来R值的1-2倍 过量：R>20min 优点： • 是否有肝素抵抗 • 能全面了解是否有出血 • 有ＰＯＣＴ功能 • TEG肝素酶测试能检测出极低浓度(0.005 U/ml)
的UFH,LMWH,DPD
第十一页，共71页。
TEG检测肝素的存在
促凝血酶生成
凝血酶原复合物(PCC)
• 主要组成成分：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ • 在频繁使用或长时间使用的情况下可能引
起DIC或血栓症
第三十七页，共71页。
促凝血酶生成
血制品
• 新鲜冰冻血浆FFP 用于凝血因子缺乏的病人
• 冷沉淀 • 主要用于Ⅷ因子、纤维蛋白原缺乏的出血
病人
第三十八页，共71页。
第四十三页，共71页。
常规抗血小板治疗的监测
• 血小板聚集试验(platelet aggregation test,PAgT), • 出血时间(bleeding time,BT) • 血小板计数 • 缺点： 1.手工聚集试验和BT测定很难作到统一标准化 2.时间长 3.临床相关性差
第四十四页，共71页。
↑ MA
抗纤溶剂:
减少LY30
促纤溶药物:
增加 LY30
第二页，共71页。
抗栓药物
抗栓治疗主要包括
• 抗血小板
• 抗凝治疗
第三页，共71页。
抗凝药物
• 间接的凝血酶抑制剂(DTI) 普通肝素 低分子肝素
• 直接的凝血酶抑制剂 Bivalirudin(比伐卢定 ) Argatroban (阿加曲班) 水蛭素
• 副作用: 矛盾 出血 – 抗凝血剂效果
血栓 (因子C) – 促凝血效果
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N Engl J Med 2002;347:969-74
华法林
“住手！我能再尝试华法林吗？”
终生氯吡格雷治疗?
Definite/Probable ST: Any Stent (N=12844)
% of Subjects
EARLY ST
HR 0.41 [0.29-0.59]
P<0.0001
2.5
2.5
LATE ST
HR 0.60 [0.37-0.97] P=0.03
2
2
CLOPIDOGRE
Double-blind randomization; double-dummy administration
Bivalirudin group
• Bolus of 0.75 mg/kg • Infusion of 1.75 mg/kg/hr
UFH group
• Bolus of 140 U/kg • Placebo Infusion
What is new in anticoagulation?
ISAR-REACT 3
ACC 2008
Treatment Regimens
Clopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCI Aspirin >325 mg orally or intravenously
Clopidogrel 75-150 mg/day until discharge (≤3 days) 75 mg/day for at least 6 months
Aspirin 80-325 mg/day indefinitely
ISAR-REACT 3
ACC 2008
Primary (Quadruple) Endpoint
Creatinine Clearance (mL/min)
Heart rate (bpm)
Sex Signs of CHF at presentation Prior Vascular Disease Diabetes Mellitus Systolic blood pressure (mm Hg)
1.56%
LPRASUGREL
1.5
1.5
59%
1
1
0.5
0.5
0.64%
0.82% 40%
0.49%
0
0
0
5
10
15
20
25
30 30
90
150 210 270 330 390 450
DAYS
ACC 2008
CRUSADE Bleeding Score Nomogram
Predictor Baseline Hematocrit (%)
ACC 2008
支架内血栓形成复发危险高
437例患者发生一次支架内血栓形成患者随访4年; 74（16.9%）例患者至少复发一次; 支架血栓复发的独立危险因素：
– 首次支架内血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI, 2.37.6; p<0.0001)，
– 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI, 1.5-4.5; p<0.001) – 晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI, 1.2-3.7; p=0.0127)。
Score 9 7 3 2 0
39 35 28 17 7 0
0 1 3 6 8 10 11
0 8
0 7
0 6
0 6 10 8 5 1 3 5
Note: Heart rate is truncated <70 bpm;
ACC 2008 CrCl: Cockcroft-Gault is truncated >90 mL/min; Prior Vascular disease is defined as prior PAD or stroke
Death, MI, UTVR, Major Bleeding
Cumulative incidence (%)
10
8
UFH
8.7%
Bivalirudin 8.3%
6
4
2
RR=0.94 [95% CI, 0.77-1.15], P=0.57
0 0
5
10
15
20
25
30
Days after randomization
DVT/PE长期治疗AC源自/AHA心房颤动指南2006低危因素
年龄65-75 岁女性 甲亢 冠心病
中危因素
年龄≥75岁 高血压 糖尿病 心力衰竭 LVEF≤35%或 FS<25%
高危因素
卒中、TIA 动脉栓塞 风湿性瓣膜病 人工瓣膜置换
心肌梗死后长期抗凝优于单用阿司匹林
AMI,<75岁，n=3630 Death, Nonfatal Reinfarction, and Thromboembolic Stroke
Who needs long-term anticoagulation?
长期口服抗凝治疗
心房颤动 二尖瓣狭窄或机械瓣膜置换 深静脉血栓 肺栓塞 卵园口未闭 左室附壁血栓 心房粘液瘤 扩张性心肌病 主动脉斑块 急性冠脉综合征
静脉血栓栓塞的预防和治疗
高危住院病人的预防性抗凝 骨科等高危外科手术 内科危重病人
口服抗凝治疗的进展与实践
1、 舟 遥 遥 以 轻飏， 风飘飘 而吹衣 。 2、 秋 菊 有 佳 色，裛 露掇其 英。 3、 日 月 掷 人 去，有 志不获 骋。 4、 未 言 心 相 醉，不 再接杯 酒。 5、 黄 发 垂 髫 ，并怡 然自乐 。
口服抗凝治疗的进展与实践
北京大学人民医院 心脏中心 孙艺红
ISAR-REACT 3
Bleeding Events
ACC 2008
Incidence (%)
12
P=0.008
10
8
6
4.6
4
3.1
2
0
Major bleeding
P=0.0001
9.9 6.8
Minor bleeding
Bivalirudin UFH P=0.15
1.8 1.3
Transfusion
Range < 31
31-33.9 34-36.9 37-39.9
≥ 40
≤ 15 >15-30 >30-60 >60-90 >90-120 >120
≤ 70 71-80 81-90 91-100 101-110 111-120 ≥ 121
Male Female
No Yes
No Yes
No Yes ≤ 90 91-100 101-120 121-180 181-200 ≥ 201