广防己的现代研究进展

广防己的现代研究进展

随着中草药在市场上的广泛运用，某些中药的毒副作用逐渐显现出来，并引起广大专家学者的关注。本文主要从广防己的本草考证、毒性物质基础及配伍运用方面进行了综述，旨在讨论对有毒副作用的中药一味禁用并不可取。

标签：广防己；马兜铃酸；肾毒性；配伍减毒广防己是马兜铃科马兜铃属植物广防己（Aris tolochia fangchi Y.C.Wu ex L D.Chou et S.M.Hwang）的干燥根，性大寒，味苦、辛，治疗湿热身痛、下肢水肿、小便不利、风湿痹痛，主要含有木兰碱、马兜铃酸-Ⅰ(aristolichic acid-Ⅰ，AA-Ⅰ)、马兜铃酸-Ⅱ(AA-Ⅱ)、马兜铃内酰胺、尿囊素等化学成分。自从上个世纪90年代比利时一家诊所开出处方减肥药“苗条丸”（芬氟拉明、安菲拉酮、波希鼠李皮、颠茄浸膏、乙酰唑胺、广防己、厚朴）以致多名妇女服用数月后患上肾损害，有些需要进行肾移植或血液透析治疗，有些患者患了“中草药肾病”后得了膀胱癌［1］。2002年比利时学者Martinez等［2］通过研究发现广防己是“苗条丸”中唯一显著影响肾衰进程的药物。英国根据两例湿疹患者服用含有AA的中药引发“中草药肾病”而需做肾移植或血液透析，进而宣布禁止销售和使用这类草药。WHO在2000年11月2日的药物通讯中也发出类似的警告［3］，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国纷纷效仿，宣布禁止使用含有AA类成分草药。这给中医药进入国际化带来诸多不利。问题出在西方这些医药工作者尤其是未经过系统中医药学习的医药工作者，简单认为中药只是某种补充剂，不经过中医的辩证论证、中药用法用量的考究，盲目加以配伍运用。一旦出现问题便把所有过错都归咎于中医药。然而含有马兜铃酸简称AA类中药如广防己、关木通、青木香、天仙藤等在中医临床上运用了几千年未见发生肾功能衰竭这类明显的副作用记载。这样如何深入严谨的研究这类中药，运用各种现代检测手段，尝试多种配伍，从而达到临床安全用药显得十分重要。下面就近几年对广防己的研究做个综述，主要包括广防己的本草考证，广防己的肾毒性的物质基础，广防己肾损害的临床及病理特点，广防己及其复方配伍的实验研究等几个方面。1广防己的本草考证防己首载于《神农本草经》列为上品，历代本草皆有记载，因品种不一又分为木防己、汉防己、汉中防己。而汉防己即中药临床常用药粉防己，木防己也称广防己，属于马兜铃科植物广防己的根。两者功效亦有所不同，广防己偏治风湿痹痛，祛风湿作用强，粉防己偏治水肿，利水渗湿作用较强。《金匮要略》的防己茯苓汤以粉防己为君药，配伍黄芪、桂枝、茯苓、甘草，治疗水肿皮水。而同出于《金匮要略》的防己黄芪汤，以广防己和黄芪为君药，配甘草、白术组成，用于风水、风湿属表虚湿盛的治疗。《本草蒙筌》记载汉者（汉防己）主水气，名载君行。腰以下至足，湿热痛脚气，及利大小二便，退膀胱积热，消痈散肿非汉者不能成功。木者（广防己）理风邪，职敛使列。若疗肺气喘嗽隔间支满。并除中风挛急，风寒湿热邪，此又全仗木者以取效也。由此可见两者的临床功效并非完全相同，不可将两者混同使用。然而上世纪90年代，多例服用含有马兜铃酸类成分中药导致的肾损害-马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy，AAN)成为中药材不良反应的典型受到了广泛的关注。为确保群众用药安全，国家食品药品监督管理局决定取消广防己的药用标准，将处方中的广防己替换为防己科植物粉防己。卓兆莲等［4］通过对两者所含化学成分不同而导致药理、毒理作用都有较大的差异方面论证贸然

将粉防己替代广防己显得不妥。2广防己毒性的物质基础近几年对于服用中药广防己后产生的肾毒性，许多学者进行了系统研究。胡士林等［5］将广防己醇提后配制成浓度高、中、低三种剂量药液风别给NIH小鼠灌胃12周，结果小鼠的肾功能血清肌酐和尿素氮，以及肾脏病理学检测都有不同程度的损伤，并且损伤程度随着给药剂量和给药时间的不同成正比例关系。叶志斌等［6］报道国外的临床实验，20例患者静脉滴注马兜铃酸，10例患者的日剂量为1 mg/kg，连续3 d或3 d以上，其中8例血清尿素氮水平增加，最早在给药后第4天出现，持续至停药后2个月，肾小球滤过率最早在给药后次日即见下降，其中3例死于急性肾衰竭。另10例接受日剂量小于1 mg/kg者中，9例未见肾损害。这表明马兜铃酸是广防己导致肾毒性的主要物质基础。李彪等［7］通对人类近端肾小管上皮细胞系HK-2细胞的研究，证实了外源性马兜铃酸在人体内的主要代谢产物马兜铃内酰胺与马兜铃酸同样具有直接细胞损害作用，其作用具有浓度依赖性，在同等浓度情况下，马兜铃内酰胺的致细胞损伤作用较马兜铃酸更强。这一结果为确认马兜铃内酰胺的致肾损伤毒性作用提供了直接证据,同时在体外证实了马兜铃酸确实可刺激细胞因子TGF-β和FN的蛋白表达增加,而且发现马兜铃内酰胺也具有与马兜铃酸相同的作用,在一定浓度条件下可刺激TGF-β的分泌,从而促进细胞外基质ECM成分FN的合成，而ECM合成的增加是导致肾间质纤维化的主要原因。并推论马兜铃内酰胺可能介导了肾脏损伤的持续性。3广防己及其复方的实验研究

3.1单味广防己的实验研究贾波等［8］运用广防己水煎剂大剂量组10 g/（kg·d）；中剂量组5 g/（kg·d）；小剂量组1 g/（kg·d）分别给SD大鼠灌胃60 d。结果表明大剂量广防己可造成近曲小管上皮细胞轻微损伤,主要伤及腔部的刷状缘部份，但未造成肾小管上皮细胞的坏死。病理切片也显示大剂量组大鼠肾皮质浅层只有极少量管型。这说明广防己按药典规定量长期服用未见肾损害，大剂量则肾功能有轻微损伤。

3.2广防己配伍的实验研究贾波等以《方剂大辞典》为依据，收集了药物组成限6味以内含防己的方剂145首,按配伍频率高低将各味中药排序，并对之进行分析，找出与防己配伍频率高，且经临床或中药药理室证明能够对肾功能损害有治疗或改善作用的5味中药，即大黄、川芎、桂枝、茯苓、黄芪。并分别于大剂量广防己配伍制成药液，给SD大鼠灌胃60 d。结果各配伍组都可减轻广防己造成的肾损伤,其中以桂枝、黄芪尤为明显。其原因可能与分泌转化生长因子(TGF-β1)是组织纤维化的一个重要因子,其浓度的改变与进行性肾小球硬化以及肾小管间质纤维化疾病密切相关。广防己大剂量组和配伍川芎组个别标本TGF-β1蛋白在肾近、远曲小管均有强阳性表达,其它各组包括正常对照组只在髓质远曲小管有轻阳性表达,在皮质小管和肾小球呈阴性,说明大剂量广防己有造成肾小管纤维化的趋势,与大黄、茯苓、桂枝、黄芪配伍后则可阻断此种趋势。罩怡芯等［9］用黄芪和广防己按不同比例配伍，黄芪比广防己分别为5∶5、5∶4、5∶2，合煎后广防己量与单味广防己量相同。然后将所煎药液分别给Wistar大鼠灌胃一周，每天上下午各灌胃一次。然后进行各项肾功能指标观察，以及肾脏病理组织学观察，结果说明黄芪对广防己急性肾毒性均有不同程度减轻，充分证明黄芪对广防己所致各组均有解毒效应，其中黄芪：防己=5∶2解毒效果最明显。冯振宇等［10］将生地和广防己按不同比例配伍以95%的乙醇超声提取后，用反