抗肿瘤药物[1]

抗肿瘤药物[1]
氮甲与DNA中鸟嘌呤交联
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【discovery】 芥子气
氮芥
美法仑（溶肉瘤素）
氮甲
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同类药物 苯丁酸氮芥
环磷酰胺
异环磷酰胺
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Ⅱ、乙撑亚胺类
P211
塞替派
替派
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Ⅲ、甲磺酸酯类及多元醇类
P208
白消安
二溴甘露醇
二溴卫矛醇
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第一节 生物烷化剂
biological alkylating agent
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重点内容 • 生物烷化剂按化学结构主要有哪几类？ • 根据氮甲、奥沙利铂的结构写出通用名。 • 熟悉氮芥类药物的作用原理。
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一、烷基化反应与生物烷化剂
• 向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反 应产物烷基化反应。
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金属铂类配合物
符号：Pt 原子量：195
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奥沙利铂
乐沙定，1996，赛诺菲安万特
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奥沙利铂
铂类络合物
[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’][草酸(2-)- O,O’]合铂 又名左旋反式二氨环己烷草酸铂
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【Mechanism】
－ ＋
—— 多西他赛、长春新碱
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嘌呤
嘧啶
巯嘌呤 甲氨蝶呤
吉西他滨
核苷酸 脱氧核苷酸
氟尿嘧啶 羟基脲
烷化剂,顺铂,丝裂霉素
放线菌D 阿霉素,柔红霉素
L-门冬酰胺酶
DNA RNA
博莱霉素 喜树碱
三尖杉酯碱
蛋白质
长春碱类
酶
微管
紫杉醇
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本章内容—— 作用原理和来源 1、生物烷化剂 2、抗代谢物 3、抗肿瘤抗生素（自学） 4、抗肿瘤植物有效成分及其衍生物（自学）
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第二节 抗代谢药物
Antimetabolic Agents
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重点内容 • 根据吉西他滨的结构写出通用名。
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抗代谢物 1、干扰DNA和核酸的正常合成。 2、分类：
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【clinical use】 对多种实体肿瘤均有效，常用于睾丸肿
瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌等。
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同类药物 顺铂
卡铂
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思考题： 1、抗肿瘤药烷化剂按化学结构分为哪几类？ 2、写出化学名为[（1R,2R）-1,2-环己二胺 N,N’][草酸（2-） - O,O’]合铂的药名。
Ⅳ、亚硝基脲类 卡莫司汀
P208
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同类药物
P209 司莫司汀
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同类药物
P210
链佐星
氯脲霉素
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Ⅴ、三氮烯咪唑类
P211
达卡巴嗪
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Ⅵ、肼类 丙卡巴肼
P210
肼
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烷化剂分类 —— 结构 • 氮芥类：氮甲 • 乙撑亚胺类：塞替派 • 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 • 亚硝基脲类：卡莫司汀 • 三氮烯咪唑类：达卡巴嗪 • 肼类：丙卡巴肼
• 据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症 病例，其中死亡人数将达到400万。
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恶性肿瘤的治疗 • 手术治疗 • 放射治疗 • 化学治疗（药物治疗）
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缺陷 • 选择性低 • 毒副作用大 • 易产生耐药性
2003～2008年，抗肿瘤药的年均复合增长率 亦达到42.7%，抗肿瘤药物已成为国内医院用 药增速最快的类别。
分类 —— 载体部分 • 脂肪氮芥 • 芳香氮芥 • 氨基酸及多肽氮芥 • 杂环氮芥、甾体氮芥 等
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Mechanism —— 脂肪氮芥
• 氮原子碱性较强，在体内易和β-氯原子作用生 成高度活泼的乙撑亚胺离子，与细胞成分的亲 核中心起烷化作用。
δ+ δ-
：
快
氮芥
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脂肪氮芥：双分子亲核取代反应（SN2）
快
慢
快
慢
X-、Y-：DNA中亲核中心
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Mechanism —— 芳香氮芥 • 氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原
子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正离 子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
慢
氮甲
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芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）
慢
快
慢
快
X-、Y-：DNA中亲核中心
• 烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义 上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。
1、C－烷基化 2、N－烷基化 3、O－烷基化
C－H → C－R N－H → N－R O－H → O－R
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生物烷化剂
在体内能形成缺电子活泼中间体或其 它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与 生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、 巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电 反应和共价结合，使生物大分子丧失活性 或使DNA分子发生断裂。
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氮甲 formylmerphalan
又名N-甲酰溶肉瘤素。
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化学名
（±）-N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸
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氮芥类药物的基本结构 载体部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布； 烷基化部分 烷基化部分：抗肿瘤活性部分。
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抗肿瘤药物
2020/11/20
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1、恶性肿瘤（癌） • 恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。 • 我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为 130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人， 发病率逐年上升。
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• 肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病 率的首位。
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分子靶向药物 • 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 — 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼 • 单克隆抗体药物 — 利妥昔单抗、曲妥珠单抗 • 近十余年内上市
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2、分类 —— 作用机制 • 直接作用于DNA
—— 烷化剂、博来霉素、丝裂霉素 • 干扰DNA和核酸的合成
—— 吉西他滨、甲氨蝶呤 • 抗有丝分裂
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嘌呤
嘧啶
核苷酸
烷化剂
脱氧核苷酸 DNA
铂类化合物
RNA 蛋白质
酶
微管
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N－烷基化 N－H → N－R 抗肿瘤药物[1]
二、分类及代表性药物 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 亚硝基脲类 • 三氮烯咪唑类 • 肼类
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Ⅰ、氮芥类： 盐酸氮芥