阿加曲班合成工艺流程设计
抗血栓药物阿加曲班的合成
抗血栓药物阿加曲班的合成
邓宇 周伟 （上海医药集团股份有限公司中央研究院 上海 201203）
摘 要 目的：优化阿加曲班的合成工艺。方法：以市场易购得的苯胺为物料，经酰化，成环，还原，氯磺酰化进行制备，
合成抗血栓药物阿加曲班的重要片段 3- 甲基喹啉 -8- 磺酰氯（片段 1）。采用汇聚式的连接方式，选择以 NG- 硝基 -L- 精
图1 阿加曲班的合成路线
1.3.2 N- 苯基丙酰胺（8）的制备
收率 95.5%。
将苯胺（10.0 g，0.11 mol）溶于二氯甲烷 100.0 mL 中，加入三乙胺（11.0 g，0.11 mol），冰浴下冷却至 0 ～ 10 ℃，搅拌下将丙酸酐（15.4 g，0.12 mol）缓慢滴入， 期间维持 0 ～ 5 ℃，1 h 滴毕，继续搅拌 1 h 至薄层层析 （TLC）监控原料点消失 ；反应液用 2 mol/L NaOH（50.0 mL×3）、2 mol/L HCl（50.0 mL×3）洗涤，所得二氯甲 烷相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂可得白色固体 8 15.3 g，
KEY WORDS antithrombotic drug; argatroban; synthesis
血液系统疾病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭 塞，使主要脏器发生缺血和埂塞而引发机能障碍的各 种疾病 。 [1-5] 阿加曲班是精氨酸的衍生物，化学名 (2R, 4R)-4- 甲基 -1-[N-[(3- 甲基 -1, 2, 3, 4- 四氢 -8- 喹啉基 ) 磺酰 ]-L- 精氨酰 ]-2- 哌啶甲酸，为日本田边三菱化学研 究所首次合成的低分子药物。阿加曲班与凝血酶的催化 活性位点（包括丝氨酸 - 组氨酸 - 精氨酸结构）结合， 灭活凝血酶 [6]。该药于 1990 年首先在日本上市，被批 准治疗外周血栓病和急性脑卒中，并于 2000 年和 2002 年先后在美国和中国上市。
阿加曲班的合成工艺
阿加曲班（Argatroban）的合成工艺脑卒中是脑中风的学名，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。
临床表现为以猝然昏扑、不省人事或突然发生口眼歪斜、半身不遂、舌强言蹇、智力障碍为主要特征。
阿加曲班作为急性缺血性脑卒中治疗的合成药物，具有以下优点：（1）对凝血酶有较好的选择性和高度亲核性；（2）分子量小，可以直接进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血栓；（3）与凝血酶结合的速度快，而且是可逆的过程；（4）作用机制不依赖体内的抗凝血酶，极低浓度即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。
因此它比肝素有更好的抗凝和抗血栓作用，可在发病48小时内用药，治疗有效率高，副反应发生率低。
阿加曲班，别名阿各卓泮、阿戈托班，是一种白色粉末的化学品。
化学名称(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰基]-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸，分子式为C23H36N6O5S，分子量为508.6380。
CAS号：74863-84-6Route1：此工艺路线先用硝酸铵保护L-精氨酸的末端氨基，接着用Boc酸酐保护L-精氨酸的手性氨，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，再与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，接着通过水解、氢化得到阿加曲班。
此条路线合成工艺复杂，需要先将手性氨用Boc保护，部分操作过程需用氮气保护，操作难度大，不适合工业化生产。
Route2：该合成工艺是将硝基L-精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯缩合，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，接着通过水解、氢化得到阿加曲班。
与Route1相比，该工艺路线不用保护手性氨，但第二步羧酸与酰胺缩合需要先将羧酸活化为酰氯再进行缩合，酰氯化试剂有三氯化磷、三氯氧磷等，其具有刺激性臭味，在潮湿空气中剧烈发烟，不太适合大规模的工业化生产。
改进后的方法采用一定的缩合试剂，比如叠氮化磷酸二苯酯、氰代磷酸二乙酯、氯代磷酸二乙酯和溴代磷酸二乙酯，在低温至室温条件下直接进行缩合，简化了操作，减少了污染，更有利于工业化生产。
阿加曲班的合成方法研究
阿加曲班的合成方法研究通过硝基-L-精氨酸与3-甲基喹啉-8-磺酰氯缩合，再与（2R，4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯缩合，经过酯水解，氢化，精制共五步反应，高收率地合成了抗血栓药物阿加曲班，该合成方法操作简单，工艺稳定，产品纯度较好，适合工业化生产。
标签：阿加曲班；抗血栓；合成血栓性疾病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病[1-5]。
阿加曲班（Argatroban）是一种凝血酶抑制剂，由日本三菱化学研究所在1970年研制合成的抗血栓药[6-7]。
1990年在日本上市，被批准应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，1996年开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶缺乏患者进行血透时的抗凝处理。
FDA在2000年批准阿加曲班应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病——血小板减少症（HIT），2002年12月，三菱制药公司的阿加曲班正式在中国上市，规格为10mg/20mL，商品名为诺保思泰[8-11]。
其化学名为（2R，4R）-1-[（2S）-5-（氨基亚氨甲基）氨基-1-氧代-2-[（3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-磺酰基）胺基]戊烷]-4-甲基哌啶-2-甲酸一水合物，具有图1所示的化学结构。
1 材料与方法1.1 主要仪器与试剂所用试剂均为分析纯；化合物结构鉴定所用仪器为BRUKER A V-Ⅲ-500型高分辨超导核磁共振谱仪；Mettler TGA/DSC1热分析仪；傅立叶变换红外光谱仪NICOLET-5700型；WRS-113数字熔点测定仪。
1.2 实验方法1.2.1 N-（3-甲基喹啉-8-磺酰氯）-N’-硝基-L-精氨酸（中间体一）的制备室温下，将N-硝基-L-精氨酸21.9g（0.1mol），25%氢氧化钠水溶液200mL，缚酸剂碳酸钠15.9g加入1000mL三颈烧瓶中，搅拌使其溶解，并降温至-5～0℃。
阿加曲班的合成方法研究
阿加 曲班 的合成方法研 究
施 猛 刘恩 桂 ‘ 夏春 森 张俊 琚 扬 子江药 业集 团广州海 瑞 药业有限公 司 ， 广东 广州 ５ １ ０ ６ ６ ３
【 摘要 】 通过硝基 一 Ｌ 一 精氨酸与 ３ 一甲基喹啉 一 ８ 一 磺酰氯缩合 ， 再与（ ２ Ｒ， ４ Ｒ） 一 ４ 一甲基 － ２ －哌啶甲酸 乙酯缩
ｃ ｏ ｎｄ ｅ ｎ ｓ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｎ—ｎ ｉ ｔ ｒ ｏ —Ｌ —ａ ｒ ｇ ｉ ｎｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ ｑ ｕｉ ｎ ０ ｌ ｉ ｎ ｅ ｓ ｕ １ ｆ ０ ｎ ｙ ｌ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｉ ｄ ｅ ， ｃ ｏ ｎ ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｎ ｇ ｗｉ ｔ ｈ ｐｉ ｐ ｅ ｒ ｉ ｄｉ ｎ ｅ
合， 经过酯水解 ， 氢化 ， 精制共 五步反应 ， 高收率地合成 了抗血栓药物阿加曲班 ， 该合成方法操作简单 ， 工艺
稳定 ， 产品纯度较好 ， 适合工业化生产。
【 关 键词 】 阿加 曲班 ； 抗血 栓 ； 合 成
【 中图分类号 】 Ｒ ９ １ ４ ． ２
【 文献标识码 】 Ｂ
【 Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ 】 Ａ ｒ ｇ ａ ｔ ｒ ｏ ｂ ａ ｎ ； Ａ ｎ ｔ ｉ ｔ ｈ ｒ ｏ ｍｂ ｏ ｔ ｉ ｃ ； Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ
血栓性疾病是 由于血栓引起的血管腔狭窄与闭
关于 阿加 曲班的化学合成方法 ， 国内外均有文
献报道 【 ｌ ２ ， 这些方法 主要可分为两 大类 ， 一是 经 由硝基 一 Ｌ 一 精氨酸首先与喹啉磺 酰氯缩合 ， 再经与 哌啶羧酸 酯缩合 ， 通 过酯水解 ， 最后氢化还原得无
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合肥工业大学医学工程学院项目设计作业设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计目录一、综述-----------------------------2二、工作流程说明---------------------3（一）、工艺流程框图---------------------------4（二）、物料衡算-------------------------------5（三）、设备类型与大小------------------------15（四）、带控制点的工艺流程图------------------19（五）、工艺优化说明--------------------------20（六）、工艺流程与安全操作说明----------------21（七）、三废排放及防治------------------------26（八）、过程技术与GMP规范响应性-----------30三、小结----------------------------32一、综述阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。
阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为65∶35。
从乙醇结晶，熔点188～191℃。
其一水合物：C23H36N6O5S·H2O。
[141396-28-3]。
从含水乙醇结晶，熔点176-180℃。
[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L盐酸)。
阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。
与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。
本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。
经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。
二、工作流程说明查阅相关资料工艺路线选择工艺流程框图细化单元操作确定生产工艺流程、绘制生产工艺流程示意图物料衡算、绘制物料平衡图确定设备类型与大小工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与GMP规范响应性带控制点的工艺流程图. （一）工艺流程框图精品（二）物料衡算2.1生产周期：工序一二三四五六七八九十十一时间 3.5h 4.5h2h20h3h17h0.5h 6.5h1h12.5h1h 总时间78h具体工序时间说明：工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解，降温至-5~0℃，需0.5h（包括开工前设备检查），将3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0.5h，升温至25~30℃，继续搅拌两小时，将反应体系PH调为2.7，合计2.5h。
总时间3.5h。
工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。
工序三:残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，计1h,干燥得中间体1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。
总时间2h。
工序四：中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至0~5℃，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。
滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调PH至9~10，计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调PH为9，计时0.5h,总时间20h。
工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5，用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间3h。
工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置换，70~80℃反应十二小时，合计14h，总时间17h。
工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间0.5h。
工序八：滤液减压浓缩，计2h，残余物中加三氯甲烷，调PH为5~7，计0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在40~50℃下减压浓缩计时2h,总时间6.5h。
工序九：回流，总时间1h。
工序十：搅拌结晶，总时间12.5h。
工序十一：过滤干燥，总时间1h。
2.2 生产过程中各物质的理化性质2.3 物料衡算每批次产量：35kg，则由实验放大5310倍，令最后阿加曲班原料药的纯度为99%，其他各中间体及原料的纯度为95%。
依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：一：中间体一的制备产率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,质量84kg，投入氢氧化钠溶液723.78L（922.81kg），碳酸钠57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯434.268mol(105kg)，四氢呋喃724L(644.36kg)，甲醇977L（773.588kg），纯化水362*3L。
1、反应方程式2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分N-硝基-L-精氨酸84kg（361.89mol）2.287%中间体一140kg(315.57mol)3.812%3-甲基喹啉-8-磺酰氯105kg（434.268mol)2.859%3-甲基喹啉-8-磺酰氯17.5kg0.476%氢氧化钠溶液723.78L（922.81kg25.124%碳酸钠57.540kg 1.567%碳酸钠54.663kg 1.487%四氢呋喃724L(644.36kg)17.533%四氢呋喃641.1382kg17.45%甲醇977L（773.588kg）21.045%甲醇768.173kg20.909%纯化水三次投入量362*3L（1086kg）29.567%水1949.7kg53.0569%副产物及杂质31.5kg0.8576%损失70.4279kg 1.906%总计3673.298kg100%总计3673.298kg100%二：由中间体一合成中间体二产率82.2%，需中间体一259.4/82.2%=315.57mol,质量315.57*422/ 0.95=140kg,需四氢呋喃1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol(67.452kg)，需三乙胺94.67kg，需饱和食盐水2367L（3148kg）分两次投入。
1、反应方程式2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分中间体一140kg(315.57mol)2.656%中间体二178kg(259.4mol)3.377%（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯67.452kg(394.46mol)1.2796%（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯13.49kg0.2559%四氢呋喃1959L（1743.51kg）33.068%四氢呋喃1728.67kg32.796%三氯氧化磷78kg 1.48%三氯氧化磷29.529kg0.5597%饱和食盐水2367L（3148kg）59.734%饱和食盐水3138.556kg59.53%三乙胺94.67kg 1.796%副产物及杂质110.632kg 2.099%（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯损失 72.761kg 1.38% 总计5271.632kg100%总计5271.632kg100%三：由中间体二合成中间体三产率为75.4%，中间体二的物质的量195.6/75.4%=259.4mol ，质量 259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇1297L(1024.63kg)，需水217L(217kg)，乙酸乙酯434L(348.068kg)，四氢呋喃872L(776.08kg)，饱和氯化钠436L(579.88kg),假设加入氢氧化钠600mol （2.4kg ）.1、反应方程式2、物料平衡表输入 输出 名称 质量 组分 名称 质量 组分中间体二178kg(259.4mol)5.694%中间体三113kg(159.6m ol)3.61%无水乙醇 1024.63kg(1297L) 32.778% 副产物及杂质 65.646kg 2.1% 氢氧化钠 2.4kg(600mol) 0.076% 无水乙醇 1021.556kg 32.68% 乙酸乙酯348.068kg(434L)11.13%乙酸乙酯347.024kg11.1% 氢氧化钠水217kg(217L) 6.94%四氢呋喃771.423kg24.664%四氢呋喃776.08kg(873L)24.82%水214.83kg 6.87%饱和氯化钠溶液579.88kg(436L)18.55%氯化钠溶液576.9806kg18.457%氢氧化钠 1.36kg0.0435%损失14.2384kg0.455%总计3126.058kg100%总计3126.058kg100%四：由中间体三合成中间体四，产率49.8%。
中间体三物质的量97.4/49.8%=195.6mol，质量195.6*553/95%=113.86kg，需无水乙醇1485L(1173kg),需三氯甲烷435L(652.5kg),假设反应釜中冲入400mol（0.8kg）氢气。
1、反应方程式：2、物料平衡表输入输出名称重量组成名称重量组成中间体3113.86kg（195.6mol）5.86%中间体453kg(97.4mol) 2.73%副产物及杂质61.26kg 3.16%氢气0.8kg(400mol)0.04%氢气0.4kg（200mol）0.02%氢气三氯甲烷435L(652.5kg)33.63%三氯甲烷647.9325kg33.40%无水乙醇1485L（1173kg）60.46%无水乙醇1164.789kg60%损失12.7785kg0.65%总计1940.16kg100%总计1940.16kg100%五：由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为71%，实际工业产率为70%。
则批产量35kg阿加曲班原料药中含纯阿加曲班35*99%=34.65kg（68.2mol）。
中间体四物质的量为68.2/70%=97.4mol，质量97.4*508/95%=53kg。
由计算得，需纯化水2061L。
1、反应方程式：2、物料平衡表：输入输出名称质量组分名称质量组分粗阿加曲班53kg(97.4mol) 2.5%精制阿加曲班35kg 1.656%2.4 物料平衡图（三）确定设备类型及大小（1）工序一（缩合）加入物料：1866L75.01400V 75.0 L 1400V L 144772478.723V 111T R R '=====+=η填充系数有效容积选型：一台公称容积2000L 的K 系列K2000不锈钢反应釜,具体参数如下；本反应温度在-5~0℃,厂家可以根据温度提供定制。