第二章 药物合成工艺路线的设计和选择

NHCOCH3 H2SO4/SO3
NHCOCH3 HNO3/H2SO4 SO3H
SO3H
NH2 NO2 Fe/H
NH2 NH2
（5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等
三、药物工艺路线设计方法
类型反应法
分子对称法
追溯求源法
模拟类推法
三、药物工艺路线设计方法
1. 类型反应法
类型反应法—利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行合成路线设计。 主要包括各类化学结构的有机合成通法、官能团的 形成、转换或保护等合成反应单元。
二、药物结构剖析
在设计药物合成路线时，首先应从剖析药物的化学结 构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。
药物剖析的方法：
（1）对药物的化学结构进行整体及局部剖析时，应首 先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位臵同主环或基本骨架连接。
H3C COOH
O
（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂 原子或极性功能基的连接部位。 如：C-O、C-S、C-N键等。
N
Cl (2-29)
追溯求源法的实例分析（2）
H H2NH2C H COOH
NC
Cl
Cl + H2C
O OCH3 (2-36)
COOCH3 (2-37)
COOCH3
(2-34)
(2-35)
追溯求源法的实例分析（3）—N-羧烷基二肽类血管紧 张素转化酶抑制剂

N-羧烷基二肽型 ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其 中N-羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。 按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构 建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。 按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化 氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S） 构型的手性中心。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用此 种方法进行设计。
利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、 酯化反应、缩合反应等等。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
路线 1
O OC2H5 PhBr/Mg/(C2H5) 2O Cl
Ph
Ph OH Cl SOCl2
Ph
Ph Cl Cl
OH
例2 分子对称法的实例分析—骨骼肌松弛药肌安松 （paramyon）

内消旋3,4-双（对-二甲胺基苯基）已烷双碘甲烷盐
NO2
C2H5 Br
Fe/H
+
H3C CH3
HNO3
H3C CH3
NH2
O2N
N (CH3) 3 . I
+
-
Fe/H
+
H3C CH3I/CH3OH CH3
H3C CH3
H2N
+ O + B2O3 + O O B O O O O BO2
-
O
O H3CO (BuO) 3B HO (2-38)
O OCH3
(2-39) H3CO HO CHO
OH
司巴丁 （金雀花碱,sparteine, 2-28） 的合成
N H
H 3C + HCHO + O
CH3 + HCHO +
HOAc N H H
N
O N
H H2NNH2/H2O/KOH O N H (2-28) N N
Hg(OAc) 2
N
+
O N
+
N
H
3. 追溯求源法

追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学 合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又 称倒推法或逆向合成分析。 常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂 键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在 CC 的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位 作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应 容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团 的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联 系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。
R2 a R1O2C * N H b R3 * O R4 N R5 COOH

切断法 a 利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体 选择性反应构建新手性中心； 切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或 专属性酶促反应。
R2 a R1O2C * N H b R3 * O R4 N R5 COOH
+ I . (CH3) 3N
(2-22)
wk.baidu.com
例3 分子对称法的实例分析 —川芎嗪（ligustrazine, 2-23）
从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、
冠心病、心绞痛。
NH2 CH3 O (2-24) CH3 CH3
NH2 CH3 - H2O OH
H3C H3C
H N N H
CH3 CH3
Cl FeCl3,EtOH N N NH N H
NH2CH(CH3)2 Cl N N
H3C N N H
CH3 Cl
例 5 分子对称法的实例分析—姜黄素（curcumin, 2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用ClaisenSchmidt反应一步合成。
[O]
H3C H3C
N N (2-23)
CH3 CH3
例 4 抗麻风病药氯法齐明
Cl Cl
H3C N N N N H
CH3 Cl N N NH N H Cl
Cl H2N NO2 Cl Cl
NaOAc 2200C
H N NO2 Cl
Fe,H2O,HOAc Cl
H N NH2 Cl Cl
NH2 NH NH2 N H
N2Cl
反应机理：
反应实例:
新工艺：
H3 C OH CH3COCH3 CHCl3 O H3C COOH CH3 Cl2 C2H5OH Cl O COOC2H5 CH3
功能基的定位：
NHCOCH3 H2SO4/SO3
NHCOCH3 HNO3/H2SO4 SO3H
NHCOCH3 NO2 H2O/H
2. 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格 将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 3. 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能 设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
SO3H
NH2 NO2 Fe/H
NH2 NH2
功能基的定位：
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
NO2 CH3
NH2 CH3
NHCOCH3
NO2 NHCOCH3
NO2 NH2
NO2
塞利洛尔（celiprolol）
降低了NH2邻 对位作用.增大 了空间位阻
（2）功能基的转化与保护
a. 转化 R-NH2 (芳胺) 可转化为-OH、-X、-CN等； R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等； R-COOH 可转化为酯、酰氯、酰胺等。 b. 保护 -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3； -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等； -CHO、

（1）非对映选择性Michael加成反应合成法
CH3 + O H2N O (2-47) O Ph
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
1
⊙概述
2
⊙药物工艺路线的设计
3
⊙药物工艺路线的评价与选择
第一节 概 述
一、工艺路线
1. 全合成（total synthesis） 2. 半合成（semi synthesis） 3. 工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制 备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物 的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设 计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
O2N
H2N Fe/HCl
Cl 1. NaNO2/HCl 2. HCl/Cu2Cl2 Cl
NO2
NH2
益康唑合成路线：
O Cl Cl NaBH4 Cl HO Cl HN N Cl /CH3OH HO N
N
Cl (2-33) Cl
Cl (2-31) Cl Cl /CH3ONa Cl O N
Cl (2-30)
O 转化为缩醛或缩酮。
R
2.分子对称法
分子对称法的基本内容与基本步骤：

分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时， 常发现存在分子对称性（ molecular symmetry ），具有 分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合 成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分 同时构建起来。
(2-6)
路线 2
Ph Ph Ph
CCl4 + 3 C6H6
Cl
Ph CH3 Cl (2-7) Cl2/PCl5 CCl3 Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl
Ph Cl
路线 3
O COOH SOCl2 Cl Ph PCl5 Cl Cl Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl Cl Ph Ph Cl Cl C6H6/AlCl3 Cl O Ph
（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍 生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的 杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合 或者环合的方式合成。
（4）功能及的引入、变换、消除与保护
NHCOCH3 NO2 H2O/H
例2. 抗生素头孢拉定的合成：
例3. 抗生素头孢曲松的合成：
功能基的形成、转换、保护
1. 功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入 临时取代基。 如：安妥明的合成—调节血脂及抗动脉硬化药
老工艺：
NH2 NaNO2 HCl OH OH OH Cl CuCl CH3COCH3 CHCl3 O H3C CH3 COOH Cl C2H5OH O H3C CH3 COOC2H5 Cl
二、工艺路线设计与选择的研究对象
1. 即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成 工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出 优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会 的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的 工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

追溯求源法的实例分析（ 1 ） — 抗真菌药益康唑（ econazole ） 益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、 b两处追溯其合成的前一步中间体。
Cl a Cl O b N
N
Cl (2-29)

按虚线a处断开
Cl a Cl HO O N N a Cl + Cl Cl (2-30) HO Cl + HN N Cl Cl N N
理想工艺路线的特点：
化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物路线简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，可连续操作； 反应在易于控制的条件下进行；设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
Cl (2-29)
Cl (2-31)

按虚线b处断开
Cl O Cl b N N b Cl Cl O Cl + HN N
Cl (2-29)
Cl (2-32) HO Cl + Cl Cl (2-31) Cl Cl
HO Cl
Cl Cl
O
Cl Cl + Cl Cl O Cl
Cl (2-31)
Cl (2-33)
第二节 药物合成工艺路线的设计
一、药物工艺路线设计的基本内容和意义
内容：针对已经确定化学结构药物或潜在药物，研究如何
应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。
意义：
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物 体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必 须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新 药审批获得新药证书后尽快进入生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换 或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。
分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工 艺路线设计中可采用的方法。 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。


分子对称法：
OH H3 C H3 C OH
例1：
CH3 HO HO CH3
NH2 CH3 H2NNH2/KOH/H2O O2N H2N CH3 H3C 1. NaNO2/H2SO4/H2O 2. dilute H2SO4 HO CH3 H3C