第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
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[定稿]制药工艺学习题答案
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第二章药物路线的设计和选择一、名词解释1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。
由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。
2. 半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。
这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。
3. 手性制药：具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
5. 倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。
6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。
包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。
对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。
7．Sandmeyer反应：重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：8．Mannich反应：含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个α-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。
9．“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。
若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。
改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。
10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。
二、填空1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性，2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构3. “平顶型” 、 “尖顶型”4． 前头 ， 后边5． 最后6． “平顶型”7. C —N 、C —S 、C —O8．CH 3H 3CCOOH CH 3， 异丁基苯。
第二章药物合成工艺路线的设计和选择汇总.
药物剖析的基本方法及步骤：
1）首先分清主环与侧链（药效团与药动团）， 基本骨架与功能基团，弄清这功能基以何种方式 和位置同主环或基本骨架连接；
(1) (2) (3)
N
H2N
SO2 N
N
H
2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆 键部位。 键易拆的部位也就是设计合成路线 时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接 部位；
第二章
药物合成工艺路线的 设计和选择
学习目标
1. 掌握 药物合成工艺路线设计的主要方 法——逆合成分析法与模拟类推法。
2．熟悉 药物合成工艺路线的评价标准和选 择方法。
3．了解 药物合成路线设计的相关基本知识 和知识产权保护等内容。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2）如果没有合成路线的报道，则只能自行设计。 如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条
件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来 源的技术路线；
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路 线的对比）；
4 ）必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的 路线。
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
工艺路线设计的必要性
创新药物：权宜路线和优化路线均需设计 非专利药物： 原研企业—专利藩篱和技术壁垒
仿制企业—绕开专利，重新设计
其它情况：原辅材料的变化，质量标准的提高， 环保要求的提高，新技术新设备的出现等也可 能要求重新设计药物的合成工艺路线。
药物工艺路线设计的基本内容：
针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研 究如何应用化学合成的理论和方法，设计出 适合其生产的工艺路线。
（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法
制药工艺学填空题
填空题第二章药物合成工艺路线的设计和选择填空题(1)对于有明显结构特点及功能基特点的化合物，一般可采用（类型反应法）进行设计。
(2)对于有明显结构对称性特点的化合物，一般可采用（分子对称法）进行设计。
(3)对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能系的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法、功能基引入和转化等情况，采用（逐步综合法）进行工艺路线设计。
(4)对于化合物中具有明显结合点的药物可采取（倒推法）进行工艺路线设计。
(5) 在对化学结构复杂的药物合成工艺进行设计时，当文献资料无现成的设计方法，或有但不适合用语工业生产，多般采用（模拟类推法）法。
(6)对药物的结构剖析的目的是：（首先是分清主环与基本结构、功能基与侧链，以及它们的结合情况，以便选择结合的部位；其次考虑主环的形成方法、基本碳架的组合方式、功能基与侧链的形成方式与引入顺序。
若系手征性药物，还需同时考虑基本立体构型所要求的问题）。
3. 在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是“平顶型”还是“尖顶型”反应。
4．从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在前头，收率高的反应步骤放在后边。
亦即其合成时的连接部位。
9．应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上_推测合理的排列顺序_，而且还要从实践上_ 着眼于原辅材料、设备条件_等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。
10. 在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和_ 已有方法_ 对比，并注意对比__化学结构__和___化学活性_的差异。
11. 对于_简单分子或已知结构, _衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供__模拟__的方法。
12. 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情13. 由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用_“一勺烩”或“一锅煮”_工艺。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
52
52
二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
53
18
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
19
一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
20
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
21
一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
41
一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
目录
第一节 概述 第二节 工艺路线的设计 第三节 工艺路线的评价与选择
2
2
第一节 概 述
3
3
化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的 基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境 效益都有着极为重要的影响。 全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis）。 权宜路线（expedient route）和优化路线（ optimal route）。
51
二、模拟类推法 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共 性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工 艺路线设计的成功概率往往较高。模拟类推方法 不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩 展到系列手性药物手性中心的构建。
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二、模拟类推法 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：
19
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一、逆合成分析法 罗氟司特（roflumilast）合成路线：
20
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：
21
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一、逆合成分析法 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：
41
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一、逆合成分析法 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易 得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修 饰方法转化为手性产物。 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能 保持，也可能发生翻转或转移。 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性 中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程 42 加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏 ，最终获得较高纯度的手性产物。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
2 药物合成工艺路线的选择
品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得
复杂化合物的过程 。
5
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 : 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合
成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定 合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的
出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以 及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于 1964年正式提出。
溴苯
氯化亚砜
邻氯苯甲酸乙酯
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好，但
1)应用Grignard试剂，要求严格无水条件;
2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措
施，而使生产受到限制。
11
②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线
邻氯甲苯 邻氯苯基三氯甲烷
的合成路线可设计如下：
1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇
a-氯代-2,4-二氯苯乙酮 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇
对氯甲基氯苯
益康唑
21
⑵ 分子对称法
①基本内容与基本步骤 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，
常发现存在分子对称性（molecular symmetry）， 具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化
对氯甲基氯苯
咪唑
1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇
18
这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法； C-O键与 C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。
b法拆键的缺点:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31） 与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（232）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的 烷基化反应；使反应复杂化，降低（2-32）的收率。
药物合成工艺路线的设计和选择文稿演示
合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。
合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。
以抗真菌药物克霉唑为例：
Ph Ph NN
Cl
Ph Ph +
Cl
-N N
Ph Ph Cl
Cl
HN N
（二）追溯求源法的实例分析（1）
——抗真菌药益康唑（econazole, 2-29）
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从 a、b两处追溯其合成的前一步中间体。
按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯 苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；
剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N 键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇 （2-31）和咪唑。
与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。
由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
NH2 H H H
常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等 碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部 位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或 相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对 独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。
若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。
药物合成工艺路线的设计和选择
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。
一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis ）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis ）。
一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。
药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。
在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE ）。
在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND ）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。
进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。
第一节 药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(target molecule ，TM)。
实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。
第二章药物合成工艺路线的设计与选择
二、追溯求源法
（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法， 又称倒推法或逆向合成分析。
常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等 碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部 位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或 相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对 独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。
（二）追溯求源法的实例分析（1）
——抗真菌药益康唑（econazole, 2-29）
益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从 a、b两处追溯其合成的前一步中间体。
按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯 苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；
剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N 键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇 （2-31）和咪唑。
N
S
O
N
O
O
NH2 H H H
N
S
CH3 OSi(CH3)3
O
N
O
CH3 . H2O
(2-10) COOH
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断， 寻找合成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计：
由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全性
确保合成路线的安全性 ，避免使用有毒有害的
原料和试剂。
药物合成工艺路线的选择依据
目标化合物的结构
根据目标化合物的结构特点， 选择合适的合成路线。
原料的来源和成本
考虑原料的供应情况、成本和 纯度等因素，以确定最优的合 成路线。
反应条件和操作
比较不同合成路线的反应条件 、操作简便性和产物的纯度， 以确定最佳方案。
CHAPTER 04
药物合成工艺路线的发展趋 势与展望
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色环保
随着环保意识的提高，药物 合成工艺路线正朝着绿色环 保的方向发展，减少对环境 的污染和资源消耗。
高效合成
通过优化反应条件和催化剂 等手段，提高药物合成的效 率和收率，缩短生产周期， 降低成本。
连续化生产
采用连续化生产方式，实现 药物合成的自动化和智能化 ，提高生产效率和产品质量 。
03
02
强化知识产权保护
加强知识产权保护，鼓励企业自主 创新，保护创新成果。
优化产业布局
优化产业布局，推动产业集聚和产 业链协同发展。
04
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
02
药物合成工艺路线是药物研发过 程中的关键环节，直接关系到药 物的产量、纯度、安全性和生产 成本。
药物合成工艺路线的设计原则
高效性
选择反应步骤少、总收 率高的合成路线，以提
高生产效率。
经济性
考虑原料易得、成本低 廉的合成路线，以降低
生产成本。
环保性
优先选择绿色、环保的 合成路线，以减少对环
境的污染。
保护基团和导向基团的应用
通过引入保护基团和导向基团，控制反应的区域选择性和立体选择 性，减少副产物。
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第二节 化学药物合成工艺路线的设计
✓ 合成等效试剂：与合成子相应的化合物或能够 起合成子作用的化合物统称为“合成等效试 剂”。
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
✓ 切断：人为将化学分子中化学键断裂，从而把 目标分子骨架拆分为两个或两个以上的合成子， 以此来简化目标分子的一种转化方法。 4
部分常见合成子及相应的合成等效试剂
合成子 R+
R+C=O R+CHOH H2+COH
2. CrossFire Gmelin：是一类全面的无机化学和 金属有机化学数值和事实数据库，时间跨度 从1772年至今。
3. 专利化学数据库：包含选自1869-1980年的有 机化学专利和选自1976年以来有机化学、药 物（医药、牙医、化妆品制备）、生物杀灭 剂（农用化学品、消毒剂等）、染料等的英 文专利（WO、US、EP）。
3. 反应数据库（CASREACT®）：目前共收录 超过0.924亿条反应信息，其中包括超过 0.784亿条单步和多步反应、0.14亿条合成制 备信息。
4. 商业来源数据库（CHEMCATS®） 5. 管制品数据库（CHEMLIST®）
33
➢ Reaxys
1. CrossFire Beilstein：世界上最全的有机化学数 值和事实数据库，时间跨度从1771年至今。
法，由E. J. Corey提出。其是将目标分子逆向分 解，直到找到可方便购得的起始原料。
3
基本概念：合成子、合成等效试剂、切断。
✓ 合成子：通过已知或合理的操作连接成（有机） 分子的结构单元，可分为受电子合成子（以a代 表）、供电子合成子（以d代表）、自由基合成 子（以r代表）和中性分子合成子（以e代表）。
第二章 化学药物合成工艺路线的设计与选择
第一节 概述 第二节 化学药物合成工艺路线的设计 第三节 化学药物合成工艺路线的评价 与选择
第二章药物合成工艺路线的设计与选择-3
（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：
路线-7: 绿色路线
路线-10: 简便
（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ：
（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：
（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：
（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ：
六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物 都是以它为原料合成的。
从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以 异丁基苯(2-101)直接形成碳-碳键的第3条路线最为 简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异 丁基苯乙酮(2-100)为原料的第3条路线被确认为工 业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重 化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅 材料供应等问题。
二、药物合成工艺路线的选择
通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。
（四）原辅材料更换和合成步骤改变
对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。
第2章 药物合成工艺路线的设计
四氢帕马丁硫酸盐
黄连素合成路线
从合成化学观点来看，这条线路是合理的。但是由于线路 较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。 1969年Muller（穆勒）等发表了二氢帕马丁、帕马丁的合成法。
二氢帕马丁
帕马丁
模拟类推法设计的黄连素合成路线：
黄连素
第一节 药物合成工艺路线的设计
五、文献归纳法（P19）
Cl HO Cl O Cl Cl
+
Cl Cl
+
Cl
Cl
碱 b法
Cl
HO Cl
O Cl Cl Cl
(2-31)
(2-32)
Cl
副产物
a法更为有利！
a法：反应中间体（2－31）的前溯：
追溯求源法设计的益康唑合成路线（掌握）：
O Cl Cl , AlCl3
小
结
药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配 起来，而碳-杂键为易拆键，也易于合成。故一般先
第一节 药物合成工艺路线的设计
理想的药物工艺路线应具备： 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物 的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
第一节 药物合成工艺路线的设计
药物生产工艺路线设计方法： 第一步：药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的 化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应 的设计方法。
第二步：药物结构剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分 清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清功能基 团以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位（CO C-N C-S）（设计合成路线时的连接点、与杂原子或 极性功能基的连接部位）。 ---考虑基本骨架的组合方式，形成方法； ---功能基的引入次序、变换、消除与保护； ---手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 3）药物结构较复杂的可参照与其结构类似的已知物质基 础的合成方法，设计出所需要的合成路线第一节 药物合成工艺路线的设计
第二章-化学药物合成工艺路线的设计与选择 第三节 化学药物合成工艺路线的评价与选择
19
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷
20
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷 ➢ 原告：赛诺菲－安万特（Sanofi-Aventis） ➢ 被告：恒瑞医药 ➢ 涉及专利： 1. “制备塔三烷衍生物的新起始物和其用途” （专利号：ZL93118203.4，简称93专利）； 2. “新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法” （专利号：ZL95193984.X，简称95专利）。
合成顺序2：
手性硼酸酯成本高， 先参与反应损耗大。
6
例2：益康唑（Econazole）的合成设计路线评价
易自身双分 子偶合
7
一、评价标准
4. 合成所需原、辅料是否来源稳定、质量可靠。 例如：奥美拉唑（Omeprazole）合成路线评价
来源困难
8
一、评价标准
5.副反应是否较少，中间体和最终产物是否容 易纯化。 例如：抗菌药甲氧苄啶（Trimethoprim）合成 路线评价
17
三、知识产权保护的研究
2. 与化学药物相关的主要专利形式包括：药用 化合物专利、药用化合物各类盐、酯、前药和 溶剂化物（包括其中间体）专利、药用或其溶 剂化物晶型专利、药用化合物的工艺专利、药 物组合物（制剂）专利、药用化合物或其组合 物的用途专利等。
18
三、知识产权保护的研究
3. 对于选择的化学药物合成工艺路线，主要应 当尊重、遵守药用化合物的工艺专利。对于已 申请临床研究的药物，其往往属于新药用化合 物，通常没有现成的工艺路线，反而需要加强 自身研究的知识产权保护；对于已上市的化学 药物，已报道的工艺路线通常有多种，故而在 选择的设计路线中应具有缺少专利的至少一个 技术特征的技术，或用非等同的技术特征替代 专利的某技术特征以实现药用化合物的工艺专 利的规避。
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷
20
例如：多西他赛（Docetaxel ）的专利纠纷 ➢ 原告：赛诺菲－安万特（Sanofi-Aventis） ➢ 被告：恒瑞医药 ➢ 涉及专利： 1. “制备塔三烷衍生物的新起始物和其用途” （专利号：ZL93118203.4，简称93专利）； 2. “新型丙酸紫杉烯酯三水合物的制备方法” （专利号：ZL95193984.X，简称95专利）。
合成顺序2：
手性硼酸酯成本高， 先参与反应损耗大。
6
例2：益康唑（Econazole）的合成设计路线评价
易自身双分 子偶合
7
一、评价标准
4. 合成所需原、辅料是否来源稳定、质量可靠。 例如：奥美拉唑（Omeprazole）合成路线评价
来源困难
8
一、评价标准
5.副反应是否较少，中间体和最终产物是否容 易纯化。 例如：抗菌药甲氧苄啶（Trimethoprim）合成 路线评价
17
三、知识产权保护的研究
2. 与化学药物相关的主要专利形式包括：药用 化合物专利、药用化合物各类盐、酯、前药和 溶剂化物（包括其中间体）专利、药用或其溶 剂化物晶型专利、药用化合物的工艺专利、药 物组合物（制剂）专利、药用化合物或其组合 物的用途专利等。
18
三、知识产权保护的研究
3. 对于选择的化学药物合成工艺路线，主要应 当尊重、遵守药用化合物的工艺专利。对于已 申请临床研究的药物，其往往属于新药用化合 物，通常没有现成的工艺路线，反而需要加强 自身研究的知识产权保护；对于已上市的化学 药物，已报道的工艺路线通常有多种，故而在 选择的设计路线中应具有缺少专利的至少一个 技术特征的技术，或用非等同的技术特征替代 专利的某技术特征以实现药用化合物的工艺专 利的规避。
2 药物合成工艺路线的选择
对氯甲基氯苯
益康唑
1-(2,4-二氯苯基)2-氯代乙醇
17 咪唑
按虚线b处断开:先断C-N键（2-29）的前体则为2-(4-氯苯 甲氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（232）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。
2-(4-氯苯甲氧基)-2(2,4-二氯苯) 氯乙烷
自身分子间的 烷基化反应
出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以 及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于 1964年正式提出。
6
⑵ 逆合成分析方法
逆合成（retrosynthesis）过程:对目标分子进行切断 （disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等 价物（synthetic equivalent）的过程。 切断（disconnection）：是目标化合物结构剖析的一种 处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，
基化反应；使反应复杂化，降低（2-32）的收率。
∴采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更
为有利。
{ 1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇}
2)剖析（2-31）:是一个仲醇，可由相应酮还原制得。 ∴ 其前体化合物:a -氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它
19 由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。
C-C切断时，常选择与某些基团相邻或相近部位作为切 断部位∵该基团的活化作用，是合成反应容易进行。
在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个 不同的方面，二者相对独立但又相互联系；∵碳骨架只 15 有通过官能团的运用才能装配。
②追溯求源法的实例分析 ——抗真菌药益康唑（econazole, 2-29）
药物合成工艺路线的设计与选择
计算机辅助药物设计
01
数据库搜索
利用数据库检索已存在的合成路 线和相关数据，为新药物合成提 供参考。
02
分子模型构建
03
反应模拟与预测
通过计算机建模，预测分子的性 质、结构和活性，为合成提供理 论支持。
利用量子化学和动力学模拟方法， 预测反应过程和产物性质，优化 合成条件。
03
药物合成工艺路线的选择依 据
选择合适的反应介质，如有机溶剂、超临界流体等，以提高反应 速率和选择性。
绿色合成技术
原子经济性反应
利用原子经济性反应，使原料分子中的每一个原子都转化为目标产 物，减少废物生成。
生物催化技术
利用酶作为催化剂，实现选择性高、环境友好的合成反应。
手性合成技术
通过手性合成技术，获得单一对映体的药物分子，提高药物疗效和降 低副作用。
知识产权保护的重要性
药物合成工艺路线的知识产权保护对于保护创新成果、促进产业发展和维护国家利益具 有重要意义。
知识产权保护的措施
加强知识产权法律法规的建设和执行，提高知识产权保护意识，加强国际合作，共同打 击侵权行为。
感谢您的观看
THANKS
新的合成方法与技术的开发与应用
新的合成方法
随着科学技术的不断进步，新的合成 方法不断涌现，如有机催化、光催化、 酶催化等，这些方法具有高选择性、 高效率、环保等优点，为药物合成提 供了更多可能性。
新技术的应用
新技术如人工智能、机器学习、大数 据等在药物合成领域的应用，可以帮 助研究人员快速筛选和优化合成路线， 提高合成效率，降低成本。
用，降低对环境的污染。
安全风险评估
02
对合成路线的安全风险进行评估，确保生产过程的安全可控，
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第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
1
⊙概述
2
⊙药物工艺路线的设计
3
⊙药物工艺路线的评价与选择
第一节 概 述
一、工艺路线
1. 全合成（total synthesis） 2. 半合成（semi synthesis） 3. 工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制 备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物 的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设 计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用此 种方法进行设计。
利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、 酯化反应、缩合反应等等。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
路线 1
O OC2H5 PhBr/Mg/(C2H5) 2O Cl
Ph
Ph OH Cl SOCl2
Ph
Ph Cl Cl
追溯求源法的实例分析（ 1 ） — 抗真菌药益康唑（ econazole ） 益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、 b两处追溯其合成的前一步中间体。
Cl a Cl O b N
N
Cl (2-29)
按虚线a处断开
Cl a Cl HO O N N a Cl + Cl Cl (2-30) HO Cl + HN N Cl Cl N N
[O]
H3C H3C
N N (2-23)
CH3 CH3
例 4 抗麻风病药氯法齐明
Cl Cl
H3C N N N N H
பைடு நூலகம்CH3 Cl N N NH N H Cl
Cl H2N NO2 Cl Cl
NaOAc 2200C
H N NO2 Cl
Fe,H2O,HOAc Cl
H N NH2 Cl Cl
NH2 NH NH2 N H
Cl FeCl3,EtOH N N NH N H
NH2CH(CH3)2 Cl N N
H3C N N H
CH3 Cl
例 5 分子对称法的实例分析—姜黄素（curcumin, 2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用ClaisenSchmidt反应一步合成。
N
O N
H H2NNH2/H2O/KOH O N H (2-28) N N
Hg(OAc) 2
N
+
O N
+
N
H
3. 追溯求源法
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学 合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又 称倒推法或逆向合成分析。 常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂 键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在 CC 的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位 作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应 容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团 的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联 系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。
O 转化为缩醛或缩酮。
R
2.分子对称法
分子对称法的基本内容与基本步骤：
分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时， 常发现存在分子对称性（ molecular symmetry ），具有 分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合 成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分 同时构建起来。
+ I . (CH3) 3N
(2-22)
例3 分子对称法的实例分析 —川芎嗪（ligustrazine, 2-23）
从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、
冠心病、心绞痛。
NH2 CH3 O (2-24) CH3 CH3
NH2 CH3 - H2O OH
H3C H3C
H N N H
CH3 CH3
Cl (2-29)
Cl (2-31)
按虚线b处断开
Cl O Cl b N N b Cl Cl O Cl + HN N
Cl (2-29)
Cl (2-32) HO Cl + Cl Cl (2-31) Cl Cl
HO Cl
Cl Cl
O
Cl Cl + Cl Cl O Cl
Cl (2-31)
Cl (2-33)
NHCOCH3 H2SO4/SO3
NHCOCH3 HNO3/H2SO4 SO3H
SO3H
NH2 NO2 Fe/H
NH2 NH2
（5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等
三、药物工艺路线设计方法
类型反应法
分子对称法
追溯求源法
模拟类推法
三、药物工艺路线设计方法
1. 类型反应法
类型反应法—利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行合成路线设计。 主要包括各类化学结构的有机合成通法、官能团的 形成、转换或保护等合成反应单元。
理想工艺路线的特点：
化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物路线简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，可连续操作； 反应在易于控制的条件下进行；设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
(2-6)
路线 2
Ph Ph Ph
CCl4 + 3 C6H6
Cl
Ph CH3 Cl (2-7) Cl2/PCl5 CCl3 Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl
Ph Cl
路线 3
O COOH SOCl2 Cl Ph PCl5 Cl Cl Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl Cl Ph Ph Cl Cl C6H6/AlCl3 Cl O Ph
2. 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格 将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 3. 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能 设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
SO3H
NH2 NO2 Fe/H
NH2 NH2
功能基的定位：
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
NO2 CH3
NH2 CH3
NHCOCH3
NO2 NHCOCH3
NO2 NH2
NO2
塞利洛尔（celiprolol）
降低了NH2邻 对位作用.增大 了空间位阻
（2）功能基的转化与保护
a. 转化 R-NH2 (芳胺) 可转化为-OH、-X、-CN等； R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等； R-COOH 可转化为酯、酰氯、酰胺等。 b. 保护 -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3； -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等； -CHO、
例2. 抗生素头孢拉定的合成：
例3. 抗生素头孢曲松的合成：
功能基的形成、转换、保护
1. 功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入 临时取代基。 如：安妥明的合成—调节血脂及抗动脉硬化药
老工艺：
NH2 NaNO2 HCl OH OH OH Cl CuCl CH3COCH3 CHCl3 O H3C CH3 COOH Cl C2H5OH O H3C CH3 COOC2H5 Cl
O2N
H2N Fe/HCl
Cl 1. NaNO2/HCl 2. HCl/Cu2Cl2 Cl
NO2
NH2
益康唑合成路线：
O Cl Cl NaBH4 Cl HO Cl HN N Cl /CH3OH HO N
N
Cl (2-33) Cl
Cl (2-31) Cl Cl /CH3ONa Cl O N
Cl (2-30)
OH
例2 分子对称法的实例分析—骨骼肌松弛药肌安松 （paramyon）
内消旋3,4-双（对-二甲胺基苯基）已烷双碘甲烷盐
NO2
C2H5 Br
Fe/H
+
H3C CH3
HNO3
H3C CH3
NH2
O2N
N (CH3) 3 . I
+
-
Fe/H
+
H3C CH3I/CH3OH CH3
H3C CH3
H2N
N2Cl
反应机理：
反应实例:
新工艺：
H3 C OH CH3COCH3 CHCl3 O H3C COOH CH3 Cl2 C2H5OH Cl O COOC2H5 CH3
功能基的定位：
NHCOCH3 H2SO4/SO3
NHCOCH3 HNO3/H2SO4 SO3H
NHCOCH3 NO2 H2O/H
+ O + B2O3 + O O B O O O O BO2
-
O
O H3CO (BuO) 3B HO (2-38)
O OCH3
(2-39) H3CO HO CHO
OH
司巴丁 （金雀花碱,sparteine, 2-28） 的合成
N H
H 3C + HCHO + O
CH3 + HCHO +
HOAc N H H
N
Cl (2-29)
追溯求源法的实例分析（2）
H H2NH2C H COOH
NC
Cl
Cl + H2C
O OCH3 (2-36)
COOCH3 (2-37)
1
⊙概述
2
⊙药物工艺路线的设计
3
⊙药物工艺路线的评价与选择
第一节 概 述
一、工艺路线
1. 全合成（total synthesis） 2. 半合成（semi synthesis） 3. 工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制 备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物 的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设 计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用此 种方法进行设计。
利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、 酯化反应、缩合反应等等。
例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）
路线 1
O OC2H5 PhBr/Mg/(C2H5) 2O Cl
Ph
Ph OH Cl SOCl2
Ph
Ph Cl Cl
追溯求源法的实例分析（ 1 ） — 抗真菌药益康唑（ econazole ） 益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、 b两处追溯其合成的前一步中间体。
Cl a Cl O b N
N
Cl (2-29)
按虚线a处断开
Cl a Cl HO O N N a Cl + Cl Cl (2-30) HO Cl + HN N Cl Cl N N
[O]
H3C H3C
N N (2-23)
CH3 CH3
例 4 抗麻风病药氯法齐明
Cl Cl
H3C N N N N H
பைடு நூலகம்CH3 Cl N N NH N H Cl
Cl H2N NO2 Cl Cl
NaOAc 2200C
H N NO2 Cl
Fe,H2O,HOAc Cl
H N NH2 Cl Cl
NH2 NH NH2 N H
Cl FeCl3,EtOH N N NH N H
NH2CH(CH3)2 Cl N N
H3C N N H
CH3 Cl
例 5 分子对称法的实例分析—姜黄素（curcumin, 2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用ClaisenSchmidt反应一步合成。
N
O N
H H2NNH2/H2O/KOH O N H (2-28) N N
Hg(OAc) 2
N
+
O N
+
N
H
3. 追溯求源法
追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学 合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又 称倒推法或逆向合成分析。 常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂 键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在 CC 的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位 作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应 容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团 的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联 系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。
O 转化为缩醛或缩酮。
R
2.分子对称法
分子对称法的基本内容与基本步骤：
分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时， 常发现存在分子对称性（ molecular symmetry ），具有 分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合 成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分 同时构建起来。
+ I . (CH3) 3N
(2-22)
例3 分子对称法的实例分析 —川芎嗪（ligustrazine, 2-23）
从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、
冠心病、心绞痛。
NH2 CH3 O (2-24) CH3 CH3
NH2 CH3 - H2O OH
H3C H3C
H N N H
CH3 CH3
Cl (2-29)
Cl (2-31)
按虚线b处断开
Cl O Cl b N N b Cl Cl O Cl + HN N
Cl (2-29)
Cl (2-32) HO Cl + Cl Cl (2-31) Cl Cl
HO Cl
Cl Cl
O
Cl Cl + Cl Cl O Cl
Cl (2-31)
Cl (2-33)
NHCOCH3 H2SO4/SO3
NHCOCH3 HNO3/H2SO4 SO3H
SO3H
NH2 NO2 Fe/H
NH2 NH2
（5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等
三、药物工艺路线设计方法
类型反应法
分子对称法
追溯求源法
模拟类推法
三、药物工艺路线设计方法
1. 类型反应法
类型反应法—利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行合成路线设计。 主要包括各类化学结构的有机合成通法、官能团的 形成、转换或保护等合成反应单元。
理想工艺路线的特点：
化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物路线简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，可连续操作； 反应在易于控制的条件下进行；设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。
(2-6)
路线 2
Ph Ph Ph
CCl4 + 3 C6H6
Cl
Ph CH3 Cl (2-7) Cl2/PCl5 CCl3 Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl
Ph Cl
路线 3
O COOH SOCl2 Cl Ph PCl5 Cl Cl Cl C6H6/AlCl3 (2-6) Cl Cl Ph Ph Cl Cl C6H6/AlCl3 Cl O Ph
2. 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格 将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 3. 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能 设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。
SO3H
NH2 NO2 Fe/H
NH2 NH2
功能基的定位：
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
NO2 CH3
NH2 CH3
NHCOCH3
NO2 NHCOCH3
NO2 NH2
NO2
塞利洛尔（celiprolol）
降低了NH2邻 对位作用.增大 了空间位阻
（2）功能基的转化与保护
a. 转化 R-NH2 (芳胺) 可转化为-OH、-X、-CN等； R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等； R-COOH 可转化为酯、酰氯、酰胺等。 b. 保护 -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3； -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等； -CHO、
例2. 抗生素头孢拉定的合成：
例3. 抗生素头孢曲松的合成：
功能基的形成、转换、保护
1. 功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入 临时取代基。 如：安妥明的合成—调节血脂及抗动脉硬化药
老工艺：
NH2 NaNO2 HCl OH OH OH Cl CuCl CH3COCH3 CHCl3 O H3C CH3 COOH Cl C2H5OH O H3C CH3 COOC2H5 Cl
O2N
H2N Fe/HCl
Cl 1. NaNO2/HCl 2. HCl/Cu2Cl2 Cl
NO2
NH2
益康唑合成路线：
O Cl Cl NaBH4 Cl HO Cl HN N Cl /CH3OH HO N
N
Cl (2-33) Cl
Cl (2-31) Cl Cl /CH3ONa Cl O N
Cl (2-30)
OH
例2 分子对称法的实例分析—骨骼肌松弛药肌安松 （paramyon）
内消旋3,4-双（对-二甲胺基苯基）已烷双碘甲烷盐
NO2
C2H5 Br
Fe/H
+
H3C CH3
HNO3
H3C CH3
NH2
O2N
N (CH3) 3 . I
+
-
Fe/H
+
H3C CH3I/CH3OH CH3
H3C CH3
H2N
N2Cl
反应机理：
反应实例:
新工艺：
H3 C OH CH3COCH3 CHCl3 O H3C COOH CH3 Cl2 C2H5OH Cl O COOC2H5 CH3
功能基的定位：
NHCOCH3 H2SO4/SO3
NHCOCH3 HNO3/H2SO4 SO3H
NHCOCH3 NO2 H2O/H
+ O + B2O3 + O O B O O O O BO2
-
O
O H3CO (BuO) 3B HO (2-38)
O OCH3
(2-39) H3CO HO CHO
OH
司巴丁 （金雀花碱,sparteine, 2-28） 的合成
N H
H 3C + HCHO + O
CH3 + HCHO +
HOAc N H H
N
Cl (2-29)
追溯求源法的实例分析（2）
H H2NH2C H COOH
NC
Cl
Cl + H2C
O OCH3 (2-36)
COOCH3 (2-37)