静脉畸形的泡沫硬化疗法进展
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静脉畸形的泡沫硬化疗法进展
静脉畸形(venous malformation, VM)是一种较为常见的先天性脉管发育畸形,体积较大的病灶可造成明显的外观畸形和功能障碍,如视野遮蔽、气道梗阻、进食困难、面部器官变形及关节功能障碍等。当前国际主流方法均应用硬化剂治疗VM,手术因出血多、损伤大、难以彻底切除等弊端,多用于硬化治疗效果不佳或存在继发畸形的病例。除了常用的液体硬化剂,如无水乙醇、平阳霉素等,泡沫硬化剂也被越来越广泛地使用。当泡沫注入血管时,可将血液排挤,药物能与血管壁更长时间的接触,其最早被应用于下肢静脉曲张的治疗,相关的临床和基础研究也多集中于此疾病。而相较静脉曲张,VM具有更为多变的发生部位、相异的病理结构和复杂血流动力学特征,因此需要对泡沫硬化剂治疗VM的进展和安全性进行更深入研究。
一、发展简史
泡沫硬化疗法于1939年开始应用于下肢静脉曲张的治疗,70余年来,泡沫制备技术被不断改进。2000年,Tessari报道了使用2个注射器和1个三通管,进行药物和气体对冲混合而产生持久细腻泡沫的方法,现已被广泛应用。2009年,Cavezzi和Tessari再次对该法的技术细节进行了文献分析和12年的经验总结,认为制备高质量泡沫的要点是:1∶4的液-气比例,(2.5+5.0)ml 的注射器组合,大量制备时可用(5+10)ml组合,三通管旋至距全开状态30°~60°,注射针头不细于25 G等。
当前使用的泡沫硬化剂主要有聚多卡醇和十四烷基硫酸钠(sodium tetradecyl sulphate, STS),前者产生的泡沫更加稳定,而后者对内皮的损伤效力更强。2010年3月,聚多卡醇被美国FDA批准用于治疗蜘蛛样和网状静脉扩张。目前也已有国产聚多卡醇制剂即聚桂醇注射液(10 ml∶100 mg,陕西天宇制药有限公司)上市,且被越来越广泛地推广使用。
二、治疗机制
泡沫硬化剂通过对细胞膜脂质双分子层的破坏使细胞崩解,因此需要与细胞较长时间的充分接触。体外静脉实验表明,1%和3%的STS泡沫,可分别造成 86.3%和92.2%的内皮细胞损伤脱落,而造成平滑肌细胞空泡变性的比例却较低,分别为8.9%和12%,且胶原纤维未被破坏。2种浓度造成的血管壁损伤无明显差别。当浓度为1%或2%时,即可达到对内皮细胞的最大损伤,因此没有必要使用过高浓度的制剂。上述研究也佐证了Blaise等的多中心随机、双盲临床研究结论:1%和3%的聚多卡醇制剂在治疗大隐静脉曲张的效果上无明显差异。
三、不良反应
严重不良反应的出现主要和气体栓塞有关。泡沫硬化治疗可导致神经、血管系统、皮肤及其他多种不良反应。2012年,Rathbun等对近20年来的104篇泡沫硬化研究中涉及的不良反应进行了Meta分析,结果表明最为常见的为皮肤反应,如色素沉着(18%)、淤斑(28%),而严重不良反应,如严重过敏(0.2%)、视力
障碍(1.2%)、脑血管并发症(0.63%)、肺栓塞(0.1%)、心肌梗死(0.1%)和死亡(0.01%)等发生几率则极低,总体安全性值得肯定。2014年,Brittenden 等比较了泡沫硬化治疗、腔内激光与手术治疗静脉曲张的疗效与安全性,来自11个中心、共798例患者参与了该研究,结果显示与治疗相关的严重不良反应发生率分别为1%(泡沫硬化组)、1%(腔内激光组)和1.4%(手术组),各组间差异无统计学意义,泡沫硬化组最常发生的不良反应为色素沉着与局部硬块。2015年,Stuart等报道了STS应用于204例儿童静脉畸形中的647次硬化治疗,结果发生神经损伤的有7次(1.1%),超过一半可以自行缓解,部分需要行手术松解。
而对于不良反应的发生机制也引发关注,如视力障碍可能与短暂性脑缺血无关,而是无先兆偏头痛的表现。Ceulen等对33例泡沫硬化的静脉曲张患者进行超声心动图监测,结果显示注射后15 min内,所有患者的右心房和右心室均可见微栓子,而5例患者在左心房和左心室内发现微栓子,进一步检查示5例患者均存在卵圆孔未闭,神经系统并发症的出现可能与此相关。此外,研究显示,泡沫硬化剂注射入血后,不会出现损伤肌体的生物学效应,仅可检测到与凝血有关的D-二聚体的短暂升高。
对于严重不良反应的预防不容忽视。Mayer和Jolley报道治疗下肢静脉曲张时,应用高浓度硬化剂或单侧泡沫硬化剂>10 ml或静脉直径>5 mm,发生深静脉血栓的风险明显增加,而在超声引导下使用高浓度硬化剂治疗,风险则降低。Cavezzi 和Parsi认为高剂量泡沫硬化剂可能引起远处血栓形成甚至局部脑缺血。因此,
适量使用泡沫硬化剂和超声引导都可以有效避免严重并发症的发生。
四、在静脉畸形治疗中的应用
VM 泡沫硬化的研究报道主要集中在近10余年,2002年Yamaki等首次应用1%聚多卡醇泡沫硬化剂治疗1例面部VM,总剂量为5 ml,3个月后随访病灶体积明显缩小,外观改善,除了局部肿胀无其他不良反应。2003年Cabrera等报道了50例VM患者在超声引导下,注射 0.25%~4%的聚多卡醇泡沫,平均12次(1~46次)治疗,平均随访30个月(6~103个月)后,18 例病灶消失,15例病灶缩小大于50%,效果令人满意,不良反应轻微,仅4例出现暂时性皮肤色素沉着和3例皮肤坏死。Blaise等在超声引导下治疗24 例低流速脉管畸形,其中静脉畸形19例,聚多卡醇浓度为0.25%~3%,用量0.25~10 ml,平均治疗2.3次(1~16次),间隔4~6周,随访5个月后,9例病灶缩小超过50%,除2例皮肤色素沉着外,未出现其他不良反应。Alakailly等应用3%STS治疗14例头颈部 VM 患者,有效率高达92.86%,其中4例患者病灶完全消除,5例病灶明显缩小,2例病灶消退一般,1例效果欠佳,1例无效,并发症包括2例浅表溃疡和 1例淤斑。对于伴有疼痛的VM,泡沫硬化治疗在缩小病灶的同时,还能有效减轻或消除疼痛。Delgado等应用STS泡沫硬化治疗16例足部VM,治疗前疼痛平均评分为7.85分,经过平均2.1次治疗后,平均评分明显下降为3.15分,不良反应包括肿胀、皮肤水泡和破溃。Park等回顾性总结了86例 VM患者应用STS硬化治疗,病灶平均缩小52.7%、疼痛平均减轻49.5%,疼痛NRS(numeric rating scales)评分由4.63分下降到1.74分。