世界市场紫杉醇贸易现状和中国紫杉醇生产企业的历史和现状调查报告

世界市场紫杉醇贸易现状和中国紫杉醇生产企业的历史和现状调查报告

上海交通大学农学院刘春燕

摘要

本文通过查阅政府网站和数据库、期刊文献、相关报纸，获取有关部门文件及管理资料，并采用电话及现场访谈等方法，于2005 年 1 月至2005 年8 月期间，对世界紫杉醇贸易现状和中国紫杉醇生产企业的历史和现状进行了调查研究。结果如下：

世界市场紫杉醇贸易销量及价格走势总体呈销量不断上升、价格不断下降的趋势。2000年全球紫杉醇原料药总产量约为370千克，且基本上当年产量全部消耗掉（无库存产品），2004年达到约500千克，在抗肿瘤药物中独占鳌头。上市之初的原料药价格曾高达200 万美元/千克，2000年纽约化工市场上为33.5－44万美元/千克，2002 年国际市场最低价跌至26.5 万美元/千克，2003年国际市场均价降到了22万美元/千克。2005 年紫杉醇原料药最低价已降至10万美元/千克左右。世界市场紫杉醇贸易格局中，美国占主导地位，在紫杉醇贸易世界知名企业中该国公司几乎占到了40%，其次是加拿大、法国、意大利、中国、澳大利亚、英国、印度、韩国、台湾地区等。美国既是原料药生产大国，也是制剂生产大国。但在国际贸易关系中，美国主要是销售制剂，其原料药尚不能满足本国制剂的生产需求，仍需大量进口。另两个紫杉醇原料药生产大国分别是中国和印度，他们也是原料药出口大国。其他紫杉醇原料药出口国和地区主要有意大利、韩国、台湾等，南美洲的阿根廷、墨西哥等国家也都有一定量的紫杉醇原料药出口。加拿大、意大利、印度、缅甸、朝鲜等国是红豆杉枝叶及其初级加工品的主要出口国。

世界市场紫杉醇贸易国之间在对野生红豆杉资源保护管理的法律、法规等方面存在着一定的不同，这种不同可能导致资源保护管理的法律、法规相对落后的国家的野生红豆杉资源被过度利用。中国最早的紫杉醇生产企业为1993年成立的云南汉德生物技术公司，该公司在经营初期向美国出口紫杉醇提取物，1996取得美国食品药品管理局（FDA）的药物管理档案（DMF）后，开始向美国出口原料药，1999年出口量达到高峰，一年出口原料药近60 千克。此后受资源制约的影响，企业一度处于低迷状态。资源与产品重组改造后于2003年获制剂批号，2004年后原料药GMP 认证，企业获得新生。云南汉德生物技术公司的经历是中国紫杉醇生产企业的缩影，中国紫杉醇生产企业的发展历史经历了紫杉醇提取物生产阶段、由提取物生产向药物生产的过渡阶段、紫杉醇药物生产等三个阶段。

紫杉醇提取物生产阶段大致为1993－1998年，约6年的时间。这个时期企业数量较少，精加工的更少，只有云南汉德一家企业具有中国原料药和美国DMF 证书。70－80%的企业都是进行粗提，供给像云南汉德这样的少数几家大企业进一步提纯。企业的整体特点主要表现为：原料主要依赖本国野生红豆杉资源，产品以粗提品为主，技术落后，提取率低，资源浪费严重，对资源的破坏性大。这个时期基本没有紫杉醇制剂生产。中国企业的紫杉醇新药证书于1995 年首次获批，厂家分别是海南海口制药厂和北京协和制药厂，分别于1998年获正式生产批文。1998年获得正式生产批文的还有北京四环、四川太极制药公司等厂家。

1999－2002年约4年时间，为由提取物生产向药物生产的过渡阶段。1999 年中国将红豆杉属所有种列为国家一级保护植物，并在紫杉醇国际贸易方面将红豆杉及其所有制品和紫杉醇及其所有制品均列入《进出口野生动植物种商品目录》，开始对其实行允许进出口证明书管理。中国紫杉醇生产企业被纳入严格管理的行列。企业数量一方面在迅速增加，一方面又因纷纷倒闭而减少。企业数量最多的时候可达到七八十家，但很快又减少到四五十家。企业数量的巨大变化在于对红豆杉资源短缺的认识不足和技术条件的不够成熟。这时期的原料

主要有两个来源，一个是野生红豆杉树皮的库存，另一个是进口。少量违法采集野生资源、又不能及时开通新的原料来源渠道的企业，在资源短缺、原料价格相对升高、竞争加剧而实力又不够强的情况下，倒闭成为必然。技术进步和产品升级是这个阶段中国紫杉醇生产企业的重要特点。技术进步使提取物的纯度增加，提取率升高，为实现由提取物向原料药转变打下了基础。产品升级、制剂的生产份额加大，使企业摆脱了高资源依赖、低利润回报的困境。这期间先后有上海华联、上海三维、四川康益、桂林晖昂、重庆美联等十几家企业取得了原料药或制剂新药生产的批件。企业整体逐步走向药物生产阶段。

2003－2005上半年，中国紫杉醇生产企业整体为紫杉醇药物生产阶段。在现存四十几家企业中近70%的企业均有原料药或制剂的生产批文，为制药企业。其余30%左右的企业为提取物生产企业，其紫杉醇提取物纯度大部分都能达到98%以上，相当数量可用作原料药。企业的生产原料来源主要是进口，大约占到80%左右，其它是国内人工种植的红豆杉，约占20%。进口的原料有半成品、红豆杉枝叶和少量树皮。进口原料来源主要有加拿大、缅甸和朝鲜等。原料药和高含量提取物的生产技术主要是加工提取、提纯。企业规模一般较大，不乏年产几十千克的企业，如桂林晖昂2004年一年就向美国出口紫杉醇原料药22千克。

中国紫杉醇生产企业生产的紫杉醇制剂的种类也较多，不仅有注射用针剂，还有紫杉醇脂质体、胶囊剂、片剂、浸膏剂和复方红豆杉胶囊等。生产紫杉醇注射剂的有北京协和的紫素，轻骑海药、上海华联、北京四环等的特素；生产多西紫杉醇注射剂的有江苏恒瑞的艾素、齐鲁制药的多帕菲等；生产紫杉醇脂质体的有南京思科和云南汉德公司等；生产胶囊剂的有重庆赛诺等；生产浸膏剂的有黑龙江红豆杉药业有限责任公司等。

中国紫杉醇生产企业的地理分布呈一定的区域性特征，其集中分布的地区有两大类，一类是经济水平较发达的大城市郊区，如上海和北京，都分别拥有5 家企业；另一类则是红豆杉资源丰富的地区，如四川、重庆、陕西等，分别各有4－5 家。前一类地区的企业靠资金优势从国外进口或从国内其他地区获取原料，后一类地区的企业则是由前期依赖当地的资源优势而形成，现期除从国外进口部分原料外，当地有一部分人工种植的红豆杉资源供应，形成一定的资源优势。中国紫杉醇生产企业存在的问题主要表现为替代资源开发不足，尚未开发出生产紫杉醇的生物技术，利用人工种植资源的数量也还太少。

针对存在的问题，提出建议如下：

1．逐步以人工种植红豆杉替代野生红豆杉用于生产紫杉醇；

2．加快发展生物技术，利用生物技术生产紫杉醇；

3．紫杉已列入CITES 附录II，国际贸易受各国管理机构的管理。但是贸易双方国家之间有关资源保护管理的法律、法规目前尚不一致。利用野生资源生产紫杉醇的企业，在参与国际贸易时应坚持在有可靠的资源保护管理前提下进行贸易；

4．中国目前应注重开展生长迅速、紫杉醇含量高的红豆杉如曼地亚红豆杉人工种植技术的研究，以求提高枝叶产量，改善采收效果。

一、前言

紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是从红豆杉属植物中提取分离得到的具有抗癌活性的化学物质，自1992年美国FDA批准紫杉醇针剂用于治疗晚期卵巢癌以来，其销售量在世界范围内不断攀升。1998年美国施贵宝的紫杉醇销售额为12.1亿（刘俊生，1999），2000 为15.92 亿，比上年增长7 %（陈章义，2001）。对紫杉醇的巨大需求带来了对原料物种——红豆杉属植物若干物种的过度开发。过度开发一度成为世界范围内导致若干红豆杉物种接近濒危的主要致危因子（IUCN Species Survival Commission and TRAFFIC，2004）。根据印度提供的资料，喜马拉雅红豆杉于1995年列入CITES附录Ⅱ。如何有效地保护红豆杉自然