肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展

肿瘤、全身广泛病变（ 尤其是巨块小细胞肺癌或伴广泛肝脏 转移） 、LDH ＞ 2 倍正常上限或 WBC ＞ 25 × 109 / L 等； （ 3） 治
液肿 瘤 不 同，成 人 实 体 瘤 的 TLS 相 关 死 亡 率 极 高，约 达 35% ［3］，可能与血液肿瘤治疗前后血液指标监测更严密，及
疗因素： 应用顺铂、阿糖胞苷、依托泊甙和甲氨喋呤等强烈化 疗。
应用碳酸氢钠碱化尿液使尿 PH ＞ 7． 0，传统上是 TLS 预 防和治 疗 的 重 要 手 段［7］。尿 酸 （ UA） 溶 解 度 在 PH5 时 为 893μmol / L，PH7 时增加为 11900μmol / L。然而，当碱性尿液 促进 UA 排泄的同时，黄嘌呤和次黄嘌呤的溶解度并未大幅 增加，这是因为尿酸盐最大溶解度出现在 PH = 7． 5，而 PH ＞
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MODERN ONCOLOGY，Jun. 2010，VOl. 18，NO. 6
［36］ 刘乐斌，刘胜学，胡孝贞，等． 昆明山海棠总生物碱诱导肺 腺癌 A549 细胞凋亡与细胞周期 改 变 ［J］． 第三军医大 学学 报，2007，29 （ 1） ： 18 － 20．
［37］ 黄晓春，刘晋祎，周燕虹，等． 昆明山海棠总生物碱对人结 肠癌 HCT116 细胞增殖和凋亡的影响［J］第三军医大学学报，
谢产物大量、突然释放入血并超过机体的自身稳定机制所引 Bishop 对 Hande － Garrow 诊断系统进行了修订，即 LTLS 是
起的代谢紊乱综合征。TLS 最多见于血液系统恶性肿瘤，可 指治疗开始 3 天前或 7 天后（ 以下因素≥2 个异常，基线值需
导致急性肾功能衰竭和死亡。2009NCCN 非霍奇金淋巴瘤诊 通过治疗前的多次监测确定） ： ①尿酸≥476μmol / L 或增加
对 TLS 的预防更早、更积极有关。 鉴于 TLS 的严重并发症，甚至死亡，且大多数 TLS 是在
由于单个高危因素并不能准确判断 TLS 发生风险的大 小，Coiffier 等［6］针对不同肿瘤类型制订了危险度分层标准，
化疗之后诱导出现。因此，在肿瘤治疗前评估 TLS 的发生风 以据此进行分层治疗（ 详见表 2）
疗指南中首次建议在高度恶性淋巴瘤的治疗中针对 TLS 采 25% ； ②钾≥6． 0mmol / L 或增加 25% ； ③ 磷 ≥ 2 ． 1 mmol / L
取预防措施。由于 TLS 较高的临床发生率和可能造成的严 重后果，特复习文献，将最近的研究进展总结，以提高临床诊
（ 儿 童 ） 或 ≥ 1 ． 4 5 mmol / L （ 成 人 ） 或 增 加 2 5 % ； ④ 钙 ≤ 1． 75mmol / L 或减少 25% ［1，3 － 4］。CTLS 则定义为 LTLS 合并
有意识改变的癫痫； 控制不佳的 癫痫发作； 尽管药物干预，仍暴发 癫痫全身大发作
长期、反复、或者难以控制的癫痫 （ 如癫痫持续状态或顽固性癫痫 症）
【收稿日期】 2009 － 09 － 20 【修回日期】 2009 － 10 － 12 【作者单位】 南京军区南京总医院血液科，江苏 南京 210002 【作者简介】 周小钢（ 1982 － ） ，男，江苏东台人，医师，主要从事血液病临床工作。E － mail： battistutao007@ 139． com
病人发生率高达 26． 4% ，提示 B － ALL 发生 TLS 的危险性最 人 ＞ 595μmol / L） 和 少 尿 等； （ 2 ） 疾 病 因 素： ① 病 理 类 型 为
高。另一组 30 例 Burkitt＇淋巴瘤病人中 TLS 发生率为 27% Burkitt＇淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、弥漫大细胞淋巴瘤、急性
TLS 发生的一个主要原因是尿酸阻塞性肾病，减低尿酸 产生是一个重要的治疗措施。尿酸来源于快速释放的细胞 内核酸嘌呤的代谢。嘌呤核酸分解代谢依次产生次黄嘌呤、 黄嘌呤，最后通过黄嘌呤氧化酶转化成尿酸。 3． 2． 1 别嘌呤醇 别嘌呤醇通过竞争抑制黄嘌呤氧化酶阻 止次黄嘌呤和 黄 嘌 呤 向 尿 酸 转 化 。 ［1，3，4，6，8］ 自 1965 年 临 床 使用以来，已证实能有效阻止尿酸形成并减少尿酸性尿路梗 阻病的发生。别嘌呤醇通常剂量至少在每天 300mg / m2 ，治 疗起效一般需 2 － 3 天，因此，在化疗开始前 2 － 3 天开始使 用。但现已认识到应用别嘌呤醇治疗 TLS 有多种局限性。 首先，尽管别嘌呤醇能有效防止尿酸形成，但不能减少已经 产生的尿酸； 其次，别嘌呤醇阻断核酸代谢后可造成黄嘌呤 和次黄嘌呤堆积，因黄嘌呤在尿液中的溶解度低于尿酸，黄 嘌呤结晶在肾小管沉积可导致急性梗阻性尿路病； 第三，别
2009，31 （ 22） ： 2246 － 2248． ［38］ 黄鸣清，蒋东旭，罗明俐，等． 昆明山海棠抗肿瘤活性部位
筛选研究［J］． 中国中药杂志，2009，34 （ 20） ： 2633 － 2636． （ 编校： 何姝）
肿瘤溶解综合征诊断及治疗进展
周小钢，于亚平
【关键词】肿瘤溶解综合征； 血液肿瘤； 恶性淋巴瘤 【中图分类号】R730． 4； R730． 5 【文献标识码】A 【文章编号】1672 － 4992 － （ 2010） 06 － 1230 － 04
（ 11 /30） ，4 例死亡。Montesinos 报告 772 例 AML 中，CTLS 发 生率约 5% ，LTLS 约 12% ［5］。尽管 LTLS 与死亡间无明显关
淋巴细胞白血病和对治疗有快速反应或高增殖率的实体肿 瘤（ 如转移性胚细胞瘤等） 。②肿瘤负荷，如 ＞ 10cm 的巨块
系，但 CTLS 病人的 死 亡 率 明 显 高 于 无 CTLS 病 人，分 别 为 83% 和 24% 。实体瘤发生 TLS 的机率比血液肿瘤低，但与血
心律不齐、尿混 浊、水 肿、液 体 过 剩、关 节 不 适、癫 痫 发 作、肌 肉痉挛、手足抽搐、昏睡、晕厥，甚至猝死［1］。1993 年 Hande
1． 2 TLS 的分级 确诊 TLS 后，还需分清 TLS 的危重级别。目前主要根据
和 Garrow 首次 提 出 将 TLS 分 为 实 验 TLS （ Laboratory LTS， 肾功能不全程度、心律失常、癫痫的危重程度等临床情况来 LTLS） 和临床 TLS（ Clinical TLS，CTLS） 的诊断分类系统［2］。 评价分级。在 Cario － Bishop 分级系统中，LTLS 仅以无或有
酐清除率 20 － 30ml /min
清除率 10 － 20ml /min
率 ＜ 10ml /min
心律
无干预指征
无紧急干预指征
有症状的和不能完除颤仪）
性心力衰竭、低血压、晕厥、休克
癫痫
无
一次短暂全身发作，抗惊厥药可 以很好控制或偶有不影响日常生 活活动的局灶性运动性癫痫发作
弥漫大 B 细胞淋巴瘤
低危 惰性淋巴瘤
WBC （ 50 － 100） × 109 / L
WBC ≤50 × 109 / L
WBC （ 10 － 50） × 109 / L
WBC ≤10 × 109 / L
WBC （ 10 － 100） × 109 / L
WBC ≤10 × 109 / L
氟达拉滨治疗快速增殖和期望对治 剩余病人
断和治疗水平。 1 TLS 的诊断及分级
以下一项： ①肾损害 血肌酐≥1． 5 倍年龄校正的正常上限； ②心律失常 / 猝死； ③癫痫［1，3 － 4］。而 Tosi 等认为血肌酐与病
1． 1 TLS 的诊断
人年龄、水化情况和肌肉质量等有关，存在个体差异，以肾小
临床上主要表现为恶心、呕吐、气短、充血性心力衰竭、 球滤过率作为诊断指标，更能反映肾功能的真实情况［3］。
疗快速反应 水化 + 初始别嘌呤醇（ 在儿科病人中初 临床观察和监测
始治疗可考虑拉布立酶） 如有高尿 酸
血症发生需初始行拉布立酶治疗
3 TLS 的预防及治疗 由于 TLS 发生后的病死率较高，尽早发现尤为重要，在
发现 LTLS 时给予尽早治疗，会改善治疗的结果。在评估发 生风险和进行治疗后，应严格执行血液学指标监测，如 24h 尿量、白细胞计数、血肌酐、BUN、钠、钾、钙、磷、LDH、和 UA 水平，每 4 － 6h 一次，持续 48 － 72h［4］，并持续心电监护直到 治疗结束。
现代肿瘤医学 2010 年 6 月 第 18 卷第 6 期
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2 TLS 的发生率和风险评估
TLS 发生的高危因素包括 ： ［3，6］ （ 1） 宿主因素： 如脱水、低
不同肿瘤和不同个体 TLS 发生率明显不同。一项 1791 钠（ 限于实体瘤） 、已有肾损害（ 包括血液肿瘤对肾脏浸润引
例儿童 NHL 的研究中，78 例（ 4． 4% ） 发生 TLS，其中 B － ALL 起的肾损害） 、梗阻性尿路病、高尿酸（ 儿童 ＞ 476μmol / L、成
6． 5 时黄嘌呤和次黄嘌呤溶解度显著下降。在黄嘌呤和次黄 嘌呤等代谢产物水平增加的情况下，如别嘌呤醇治疗后，碱 化尿液可能导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积，引起黄嘌呤阻塞 性肾病。另外，Confer 等发现尿量增加是预防尿酸诱导的梗 阻性尿路病的最有效手段，如果尿量不增加，即使尿液 PH 增 加到 7 以上亦不能有效阻止尿酸结晶的发生。故 Cairo 等提 议，基于碱化尿液的潜在并发症如代谢性碱中毒、钙磷沉积 和尿路梗阻病，以及缺乏有益作用的证据，除非有其他临床 情况需要尿液碱化，否则在接受拉布立酶治疗的病人中，不 推荐使用碳酸氢钠预防和治疗 TLS［1，4，6］。 3． 2 降低尿酸
该系统便于区分不需治疗的轻症和危及生命的重症患者，但 表示，而 CTLS 的分级则通过最重的临床表现来确定。但 To-
存在二个缺陷即诊断 LTLS 时要求基线实验指标增高 25% si 等认为，此分级系统中的 0 级纯属多余，因为其相当于没
以上，而未考虑一些起病时已有异常的病人，要求实验指标 有 TLS。另外，在肾功能评估中也应使用肌酐清除率。具体
常见的预防和治疗手段包括水化、碱化、降低尿酸、血透 和纠正电解质等措施。 3． 1 水化与碱化
充分水化是预防和治疗 TLS 最基本的措施。理想状况 下，除已有急性肾衰或少尿症［1］，或尿路梗阻症，及老年和心 肾功能减低者外，所有病人应在肿瘤治疗开始前 24 － 48h 行 静脉 水 化。一 般 每 天 补 液 量 为 3L / m2 或 200ml / kg （ 如 ＜ 10kg） ，并维持尿量 ＞ 100ml / m2 / h 或 3ml / kg / h（ 如 ＜ 10kg） 。 如无尿路梗阻或血容量不足的症状，为保持以上尿量，可使 用利尿剂，如甘露醇（ 0． 5mg / kg） 或呋塞米（ 0． 5 － 1） mg / kg， 如有严重少尿或无尿，可考虑单剂量呋塞米（ 2 － 4） mg / kg。 尿渗透压和钠排泄分数有助于判断水化状态，尿比重应当 ＜ 1． 01［1］。
险非常重要。
表 2 危险度分层
肿瘤类型 淋巴瘤
高危 Burkitt 淋巴瘤、T 淋巴母细胞淋
巴瘤、B － ALL
ALL
WBC ≥100 × 109 / L
AML
WBC ≥50 × 109 / L
CLL
其他血液恶性肿瘤 （ 包括 CML、
MM） 和实体瘤 分层治疗方案
水化 + 初始拉布立酶治疗
危险度分层 中危
DOI： 10． 3969 / j． issn． 1672 － 4992． 2010． 06． 77
肿瘤溶解综合征（ Tumor lysis syndrome，TLS） 是肿瘤细 时有 TLS 的临床症状，且在准备治疗过程中发生 TLS 或在治
胞快速溶解后细胞内各种电解质离子、核酸和蛋白质及其代 疗开始 4 天后发生 TLS 的病人。有鉴于此，2004 年 Cairo 和
的变化是在治疗开始后 4 天内出现，因而可能排除部分起病 分级标准，见表 1。
表 1 TLS 分级系统
LTLS 肾功能不全
1
2
3
4
+
+
+
+
肌酐 = 1． 5 倍正常上限或肌酐清 肌酐 ＞ 1． 5 － 3 倍正常上限或肌 肌酐 ＞ 3 － 6 倍正常上限或肌酐 肌酐 ＞ 6 倍正常上限或肌酐清除
除率 30 － 45ml /min