利拉鲁肽降低内脏脂肪概要

应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的 <20μ g/min
主动有氧活动（分钟/周）
综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善 生活方式等治疗措施
主要内容
2型糖尿病应进行多因素综合管理
内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益
Carey VJ.; et al. Am J Epidemiol, 1997;145(7):614-9.
随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高
腰围分层 (cm)
HOPE研究, n=8802
1.4 校正相对风险 1.29 1.2 1 0.8 1 1.17 1 1.16 1.27
分层1 分层 2 分层 3
• 研究对象随机从CURES 研究中选出(Chennai Urban Rural Epidemiological Study, India),n=227 • 内脏脂肪通过CT测定
Indulekha K,Clinical Biochemistry,2011; 44: 281–287
随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高
内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险
脂质过多
内脏型 肥胖
肝脏 脂肪
心外/心包膜 &心肌脂肪
肌肉 脂肪
肾窦 脂肪
胰腺 脂肪
胰岛素抵抗/炎症 心血管代谢风险增加
AndréTchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359–404.
胰岛素分泌障碍
T2DM高风险
内脏脂肪分泌多种对代谢有害的脂肪/炎症因子
主要内容
2型糖尿病应进行多因素综合管理
内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益
糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用
HbA1c
China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE, 2013, 8(3): e57319.
脂肪组织的分布和肥胖的类型
内脏脂肪 (VAT)
• • • 又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖 脂肪堆积在腹腔/腰部以上（苹果形体型） 内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、 肾脏、心脏和胰腺
Log HOMA-IR Log HOMA-IR
皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度
p=0.040
p=0.147
（<94.6）（94.6-119.6）（119.7-177.8）（>177.8）
（<144.6）（144.6-198）（198.1-259.8）（>259.8）
内脏脂肪（cm2）
皮下脂肪（cm2）
利拉鲁肽减少内脏脂肪
降糖之外，更多获益
主要内容
2型糖尿病应进行多因素综合管理
内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康 利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益
T2DM两大病理生理缺陷——胰岛素抵抗和早相分泌缺失
胰岛素抵抗与多种疾病相关
肥胖可增加胰岛素抵抗程度
• 增加胰岛素抵抗 • 损害β细胞功能 • 增加心血管疾病风险
男性 <95 95–103 >103
女性 <87 87–98 >98
1.35 1.14 1
心血管死亡
HOPE: Heart Outcomes Protection Evaluation
心梗
全因死亡
随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素
Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.
肥胖可增加T2DM的发生风险
100 校 正 75 年 龄 后 的 50 相 对 风 险 25 度 0 ＜22 ＜23
93.2
42.1 27.6
8.1
2.2
6.7
23-23.9 24-24.9 25-26.9 27-28.9 29-30.9 31-32.9 33-34.9 35+ BMI(kg/m2)
Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481
国内外指南一致关注T2DM的综合管理
监测指标
血糖(mmol/L) HbA1c(%) 血压(mmHg) HDL-C(mmol/L) 甘油三酯(mmol/L) 男性 女性 空腹 非空腹
LDL-C(mmol/L) 体重指数(kg/m2)
2010 CDS 指南： (mg/mmol) 0
•
尿白蛋白排泄率
尿白蛋白/肌酐比值
体重管理和抗凝
1. 2. Handelsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April; 2010版中国2型糖尿病防治指南.
目标值
3.9-7.2 ≤10.0 <7.0 <130/80 >1.0 >1.3 <1.7 未合并冠心病 合并冠心病 <2.6 <2.07 <24 男性 女性 <2.5(22mg/g) <3.5(31mg/g) (30mg/24小时) >150
2011 AACE指南：
• • “以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为 综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、 治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”
腰部以上 腰部以下
皮下脂肪(SAT)
• • 位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团 脂肪堆积在腰部以下（梨形体型）
腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标
中国成人(≥18岁)超重/肥胖诊断标准 超重 肥胖 中心型肥胖/ 内脏型肥胖 BMI 24.0-27.9 kg/m2 BMI ≥28 kg/m2 男性: WC ≥ 90cm 女性: WC ≥ 85cm
内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数
内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数
1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关
直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子
• • • 日本人群, 年龄48.0±10.5岁, BMI 24.2±2.9 kg/m2, N=2336 采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术 检测3个代谢危险因子：
24
22.4
20
相对风险
16
12 8 4
1.0 4.6 1.6 8.7 12.1
16.7
0
<71
• • •
71–75.9
76–81
81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.4
腰围 (cm)
腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标
护士健康研究(1986-1994年), n=43581 校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素 采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度
•
• •
血压升高 (SBP≥130mmHg 和/或 DBP≥85mmHg)、
血脂异常 (空腹或餐后甘油三酯分别≥1.69或2.27mmol/l 和/或 HDL-C<1.04mmol/l)、 血糖异常/糖耐量受损 (空腹或餐后血糖分别≥6.1或7.77mmol/l) Diabetes Care. 2007; 30(9): 2392-4.
相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高
内脏脂肪与皮下脂肪的比值
日本人 日本人
ห้องสมุดไป่ตู้高加索人 白种人
n=416
1.2
* p﹤0.05
0.9
0.6 0.3
*
*
*
*
0 腰围Q1 腰围Q2 腰围Q3 腰围Q4
根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量
International Journal of Obesity, 2006;30: 1163–5.
中国肥胖发病率大约 是美国的1/3
中国标准
•肥胖: BMI≥28kg/m2 •内脏型肥胖: 腰围 男≥90cm, 女≥85cm
中国内脏型肥胖发病 率超过美国的1/2
美国标准
•肥胖: BMI≥30kg/m2 •内脏型肥胖: 腰围 男≥102cm, 女≥88cm
数据分别来自2007~2008年, 中国和美国成人(≥20岁), 中国 n=46024; 美国 n=5555
多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系
男性
RR 95%CI 0.95-1.06 1.10-10.18 3.45-33.60 0.24-2.07 0.24-2.07 P 0.948 0.033 0.000 0.030 0.515 RR 1.02 4.57 3.97 2.05 0.96
女性
95%CI 0.97-1.07 1.73-12.07 1.55-10.17 0.80-5.25 0.42-2.28 P 0.424 0.002 0.007 0.136 0.953
Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.
BMI与总脂肪量相同，但内脏脂肪含量可不同
CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同
脂肪量: 19.8kg
内脏脂肪: 155cm2
脂肪量: 19.8kg
内脏脂肪: 96cm2
Despré s J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.
体重降低10％可以带来多重益处
全因死亡 %
0 -10 -20 -30 -40 -50 -60
糖尿病 死亡风险
肥胖相关 肿瘤风险
空腹血糖
-20
-30 -40
-50
1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-41 2. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-33 3. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:331 –9
中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用), 2003； China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319;
虽然BMI较欧美人低，中国人内脏型肥胖依然严重
内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害β 细胞
FFA
门脉系统 内脏&全身循环
胰岛素抵抗
FFA: 游离脂肪酸
Haber et al 2003; Zraika et al 2002
短期
刺激胰岛素分泌
高甘油三酯血症
长期
损害β细胞分泌功能
内脏脂肪增加，胰岛素抵抗程度加重
内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度
VAT>SAT
VAT>SAT VAT>SAT
↑LPL和↑TG储存
局部E→F 前脂肪细胞不同 ↑BP 炎症心血管风险 心血管风险 VAT的中枢神经调节降低 ↓胰岛素敏感性 ↑胰岛素敏感性
VAT>SAT
VAT>SAT SAT>VAT SAT>VAT
Wajchenberg BL., et al. Horm Metab Res. 2002; 34: 616-21.
年龄 内脏型肥胖 IGR 高血压 血脂异常
1.00 3.35 10.77 3.44 0.7
上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病) 结果显示，内脏脂肪≥90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加
• 校正年龄、IGR、高血压和血脂异常
1. China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 2. Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.
内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素
内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较
生化因素
儿茶酚胺的脂解反应 胰岛素的抑制脂解作用 酰化刺激蛋白
分布差异
VAT>SAT SAT>VAT VAT>SAT
生理学作用
↑FFA和TG转化
糖皮质激素受体
11β-羟基类固醇脱氢酶 血管紧张素原 IL-6 纤溶酶原激活物抑制剂 -1 瘦素分泌 脂联素分泌
2型糖尿病患者的内脏型肥胖发病率更高
• 中国2型糖尿病人群中：
• 肥胖发病率为 24.3% • 内脏型肥胖发病率高达 45.4%
• •
2007~2008年, 中国成人(≥20岁), n=46024 超重(BMI≥24,<28kg/m2), 肥胖(BMI≥28kg/m2), 内脏型肥胖(腰围男≥90m, 女≥85cm)