1 2型糖尿病的隐形杀手内脏脂肪-VA0049

1978年发现胰岛素受体广泛分布于啮齿类
动物中枢神经系统，且在嗅球中最高1 嗅球

1997年证实人类中枢神经系统也广泛分布胰岛 素受体，在下丘脑和小脑中明显多于大脑皮层2
下丘脑 小脑
1.Havrankova J,et al. Nature.1978 Apr 27;272(5656):827-9.
2. Hopkins DF, et al. Diabet Med.1997 Dec;14(12):1044-50.
动物中枢胰岛素受体参与机体的能量代谢，与外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌相关
Brü ning JC,et al. Science.2000 Sep 22;289(5487):2122-5.
人类大脑中胰岛素受体存在多重生理作用
↑记忆与情绪
海马区： • 记忆相关
额前区： • 整合感觉信息 • 控制饮食
↓对食物的兴趣 ↓嗅觉
*p<0.05; **p<0.005
120
胰岛素受体表达(% of WT)
120
WAT(mg/gr BW)
100 80 60 40 20 0
100 80
**
40 35
*
*
体重(gr)
60 40 20 0
30 25 20
*
WT
KO
WT
KO
WT
KO
15
WT
KO
WT
KO
WT：野生型小鼠 KO：中枢胰岛素受体敲除小鼠
Brü ning JC,et al. Science.2000 Sep 22;289(5487):2122-5.
源自文库
雄性小鼠
雌性小鼠
雄性小鼠
雌性小鼠
脂肪堆积轻度增加小鼠的外周胰岛素抵抗及胰岛素分泌
空腹状态下
120 100 10 8
腹腔内注射胰岛素耐量试验 (胰岛素剂量0.75U/kg)
*p<0.005 * 血糖 WT KO WT KO
Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).
机制如何？
能量摄入增加
“原料”增加 消耗减少
耗能降低
“催化剂”增加
内脏脂肪堆积
脂肪生成因子增加
下丘脑是食欲调节的重要中枢结构
皮质层 前额 皮质层 下丘脑
食欲减退的神经肽(饱食信号) • 前阿黑皮素原(POMC) • 可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART)
脂肪细胞 胰岛素
糖皮质激素
CAMP
血清促分裂原
Farmer SR. Cell Metab.2006 Oct;4(4):263-73.
GLP-1RA可以抑制脂肪生成“催化剂”的水平

动物研究证实利拉鲁肽可以明显抑制内脏脂肪中的脂肪生成转录因子水平
*P<0.01 vs 对照组
1.5
**P<0.0001 vs 对照组
2型糖尿病的隐形杀手“内脏脂肪”
VA0049
内容 1 2 3
我们真的了解糖尿病吗？
如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪 利拉鲁肽带给2型糖尿病患者的临床获益
2015年Claude Bernard大奖的启示
“2型糖尿病发病机理的转变，中枢胰岛素抵抗发生
在病程早期，可能是代谢异常的原因之一”
——Hans-Ulrich Hä ring教授 EASD “Claude Bernard大奖”获得者
自主神经系统 可溶性因子
外周FFA
肝脏代谢
↓食物摄入
↑外周胰岛素敏感性 ↓内脏脂肪含量
梭状回： • 目标识别(包括食物) • 表达积极情绪 • 奖赏
下丘脑： • 全身能量代谢的调节中枢 • 食物摄入的自我调节
体重
Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13.
http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/understanding-phenotypes-of-prediabetes-essential-to-influencing-progression-to-type-2-diabetes
胰岛素受体广泛分布于动物和人类的中枢神经系统
8000 6000
4000
2000
0
0 1 2
h
0
0
1
2
h
Hom FG,et al. Diabetes. 1984 Feb;33(2):141-52.
* DPM/mg=放射性浓度单位，放射性浓度越高则组织摄取葡萄糖越多
敲除中枢胰岛素受体明显增加小鼠体重及白色脂肪堆积

2000年使用最新技术敲除小鼠中枢胰岛素受体，观察中枢胰岛素受体对代谢调节的作用
血脑屏障 大脑胰岛素抵抗
游离脂肪酸
FTO IRS1 MC4R CNR2 APOE
基因
胰 岛 素
母体 代谢
年龄增长
肥胖
内脏 脂肪
Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13.
中枢胰岛素抵抗会增加脂解作用，增加肝糖生成
下丘脑内侧基底部
交感神经
交感神经系统
去甲肾上腺素
Despré s JP, et al. BMJ. 2001;322(7288):716-20.
腰围是指南推荐的腹型肥胖的评判标准
中国腹型肥胖评判标准：
腹型肥胖
男性: WC ≥ 90cm 女性: WC ≥ 85cm
中国成人超重和肥胖症预防控制指南.人民卫生出版社.2006年4月第1版 China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319
1. Bao Y,et al. Atherosclerosis.2008 Dec;201(2):378-84.
腰围可有效反映内脏型肥胖程度
300
r=0.80
250
内脏脂肪含量(cm2)
200 150 100 50 0
腰围能很好反映 腹部内脏脂肪组织的蓄积情况
0
60
80
100
120
140
腰围（cm）
胰岛素受体

白色脂肪组织
脂解作用
Scherer T,et al. Cell Metab. 2011 Feb 2;13(2):183-94.

胰岛素
肝糖生成
肝脏
中枢胰岛素抵抗会诱发T2DM，内脏脂肪是重要诱因之一
母体代谢 基因 年龄 内脏脂肪堆积
中枢胰岛素抵抗 中枢胰岛素抵抗
摄食/能量代谢调节降低
基线腰围分层 60-95.5cm Q1
0 -0.5
95.5-104cm Q2
104-113.5cm Q3
113.5-156.1cm Q4
利拉鲁肽 1.8mg
利拉鲁肽 1.2mg
安慰剂
腰围变化（cm）
-1.0 -1.5 -2.0 -2.5 -3.0 -3.5 -4.0
P<0.05 P<0.05 P<0.05
100 0 -100 -200 -300 -15 -10 -5 0 5 10 15
BMI(kg*m-1)
Tschritter O,et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2006 Aug 8;103(32):12103-8.
体脂肪百分比 (不同性别的平均值的偏差)
造成大脑胰岛素抵抗的可能原因
内脏脂肪是2型糖尿病的
白色脂肪脂解作用增加
“隐形杀手”
游离脂肪酸增加
外周胰岛素抵抗增加
脂毒性增加
T2DM的发生发展
Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13. Scherer T,et al. Cell Metab. 2011 Feb 2;13(2):183-94.
中枢胰岛素受体和中枢葡萄糖摄取无关

0点时注射利用放射标记的葡萄糖和胰岛素或安慰剂，观察不同组织在胰岛素的作用下 对葡萄糖的利用情况
对照 胰岛素 大脑皮质 下丘脑后侧 下丘脑前侧
肌肉
5000 4000
对照
胰岛素 心脏 四头肌
脑组织
12000 10000
DPM/mg*
3000 2000 1000
DPM/mg*
肥胖人群存在中枢胰岛素抵抗

通过脑磁波的变化衡量人体大脑对胰岛素的反应判断中枢胰岛素抵抗；胰岛素刺激后Theta波 变化越大，预示中枢对胰岛素越敏感
300
200
r=-0.74, P<0.001
300
200
r=-0.65, P=0.001
Theta波的改变(fT)
Theta波的改变(fT)
100 0 -100 -200 -300 15 20 25 30 35 40
耗能降低
“催化剂”增加
内脏脂肪堆积
脂肪生成因子增加
GLP-1RA可以增加白色脂肪棕色化
安慰剂(24h.)
1000 900
*
安慰剂 利拉鲁肽(3μg/鼠) 饮食限制的安慰剂对照组 * P<0.05 vs 安慰剂组和 饮食限制的安慰剂对照组
白色脂肪中mRNA 水平 (%对照组)
800 700 600 500 400 300 200 100 0
内容 1 2 3
我们真的了解糖尿病吗？
如何在高效降糖的同时减少内脏脂肪？
利拉鲁肽带给2型糖尿病患者的临床获益
GLP-1受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪
HbA1c 体重 内脏脂肪
二甲双胍
磺脲（SU）
—
—
噻唑烷二酮（TZD）
DPP-4抑制剂 GLP-1受体激动剂
Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-72
俗话说： 人心隔肚皮。。。
在临床中，如何评估 看不见摸不着的内脏脂肪呢？
影像学检查是临床评价内脏脂肪的金标准

通过影像学检查，判断腹腔内脏脂肪的面积 判定标准：

中国：CT或MRI所测腹腔内脂肪面积（VA）≥80cm2 判定为腹型肥胖1

但在临床评估中受到一定限制，如成本、实用性、图像采集时间和分析专业技术等
Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583)
GLP-1受体激动剂的中枢减重机制
GLP-1RA
增加饱食感
减少热量摄入
• 增加下丘脑的饱食信号 • 减少下丘脑的饥饿信号
Holst JJ. Physiol Rev. 2007;87:1409–39
PPAR-γ和C/EBPα是脂肪生成的“催化剂”
杏仁体 伏隔核
脂肪组织 瘦素 脑肠肽 肠道
促进食欲的神经肽(饥饿信号)
脑干
• 神经肽 Y (NPY)
• 刺鼠肽基因相关蛋白(AgRP)
LHA：下丘脑外侧区； DMN：下丘脑背内侧核 VMH：下丘脑腹内侧核
Cooke & Bloom.Nature Reviews Drug Discovery 2006;5:919-931
110
100 90 80 70
血糖(mg/dl)
血浆胰岛素
80 60 40 20 0
6 4 2
60
50 40 30 0 15 30 60
WT
KO
WT
KO
0
雄性小鼠
雌性小鼠
雄性小鼠
雌性小鼠
胰岛素注射后时间(分)
野生雌性小鼠 胰岛素受体敲除雌性小鼠
WT：野生型小鼠 KO：中枢胰岛素受体敲除小鼠
野生雄性小鼠 胰岛素受体敲除雄性小鼠
ARC：下丘脑弓状核； PVH：下丘脑前区；
Simpson et al.Expert Rev Endocrinol Metab.2008;3:577-592
GLP-1RA增加弓状核饱食信号的水平
mRNA表达水平 （任意单位）
CART
2.5 2.0 1.5 1.0 P<0.05 P<0.05
0.5
0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36
基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多

利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关，纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周数据分析
POMC
mRNA表达水平 （任意单位）
安慰剂
利拉鲁肽
饮食控制对照组
安慰剂
利拉鲁肽
饮食控制对照组
利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CART mRNA水平明显增加，而POMC mRNA无明显变化
Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583)
GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加
AgRP
mRNA表达水平 （任意单位）
2.5
2.0 1.5 1.0 0.5 0
p<0.05
p<0.05
安慰剂
利拉鲁肽
p<0.05
饮食控制对照组
mRNA表达水平 （任意单位）
NPY
2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
p<0.05
安慰剂
利拉鲁肽
饮食控制对照组
相比体重匹配的禁食对照组， 利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP 和NPY mRNA水平的增加
PPARγ的相对水平
- 利拉鲁肽 + 利拉鲁肽
5 4 3 2 1 0
mRNA相对水平
1.0
**
*
0.5
*
0.0
PPARγ
C/EBPα
- 利拉鲁肽
+ 利拉鲁肽
Shao Y,et al. Drug Des Devel Ther.2015 Feb 18;9:1177-84
机制如何？
能量摄入增加
“原料”增加 消耗减少