铂类药物用于三阴性乳腺癌的新辅助化疗_马丽.pdf

BＲCA1 基因突变的乳腺癌中常见无意义的和截短的 p53 突
变［24］。研究发现 p53 蛋白截短突变与顺铂的反应性有显 著 的相关性［18］。最近由顺铂诱导的 TNBC 细胞死亡发 现的分 子通路提示 p53 家族成员: p63 / p73 在调节 TNBC 的铂类敏 感性中起到重要作用［25］。
在一项小样本研究中( 受试者皆为 BＲCA1 突变者，除外 一人
未行免疫组化检查，其余全部为经免疫组化确定的三阴 性乳腺癌患
者) ，受试者在先使用 4 周期单药顺铂的新辅助 化疗后接受乳房及
淋巴结切除，后行 4 周期阿霉素联合环磷 酰胺的化疗，90% 患者实
现了 pCＲ，70% 的患者是在接受过 4
三阴性乳腺癌新辅助化疗的现状进行综述。 【关键词】铂类; 三阴性乳腺癌; 新辅助化疗
【中图分类号】Ｒ737． 9 【文献标识码】A DOI: 10． 3969 / j． issn． 1672 － 4992． 2015． 03． 43 【文章编号】1672 － 4992 － ( 2015) 03 － 0434 － 03
·434·
马 丽，等 铂类药物用于三阴性乳腺癌的新辅助化疗
铂类药物用于三阴性乳腺癌的新辅助化疗
马 丽，张清媛
Neoadjuvant chemotherapy of platinum in triple negative breast cancer
Ma Li，Zhang Qingyuan
Department of Internal Medicine，The Tumor Hospital of Harbin Medical University，Heilongjiang Harbin 150006，China．
BＲCA1 相关乳腺癌与散发性三阴性乳腺癌存在大部分的 交叉重 叠，它们在 BＲCA1 相关通路及 DNA 修复方面存在共
同的缺陷。虽然铂类不是常规用于治疗乳腺癌的化疗药物，
作为 DNA 交联剂，铂类进入肿瘤细胞后与 DNA 交叉联 结，
现代肿瘤医学 2015 年 02 月 第 23 卷第 3 期
益。一项对于 144 例患 TNBC 的高危组女性患者的回顾性 分析显示: 尽管最初的肿瘤平均大小为 9． 4cm，但是接受 以 顺铂为基础联合多西他赛新辅助化疗的局部晚期三阴性乳
腺癌患者，乳腺和腋窝可达到 31% 的高 pCＲ 率，七年的 总生 存率达到 59%［19］。最近关于转移性 TNBC 患者的研
腺癌患者使用含铂方案化疗，虽然 OS 与 PFS 无明显差 异，但
TNBC 患 者 的 OＲＲ 比 非 TNBC 组高 ( 33． 3% vs 22% ，P =
0． 1) ，在 Fausto Petrelli 等进行的一项 meta 分析发 现，与非三阴组
织相比，在 13 个相关研究中，接受了以铂类
结 果显示: 接受含铂方案新辅助及辅助化疗的乳腺癌患者
的 pCＲ 和 cCＲ 在 TNBC 患者均显著高于非 TNBC 者 ［21］。
4 与铂类疗效有关的因素
其相关因素包括: 年龄、低 BＲCA1mＲNA 表达、BＲ CA1
启动子甲基化及 p53 失活或框移突变［18］。一般来讲年轻患 者对
于化疗更为敏感，尤其对于顺铂。通过对 BＲCA1 基因 启动子甲
内分泌治疗和抗 HEＲ2 靶向治疗无效，目前尚未发现专门的
分子及化疗药物作用靶点，故暂无标准的治疗方案。
目前，TNBC 的辅助化疗仍采用以紫衫类、蒽环类以及环 磷 酰胺为基础的化疗方案［3］。2006 年 Garber 在 SABCS 会议
上首次发表了使用单药顺铂治疗 TNBC 可达到 50% 的客 观
【通讯作者】 张清媛( 1965 － ) ，女，黑龙江哈尔滨人，主任医 师，博 士研究生导师，主要从事恶性肿瘤化疗、生 物 治 疗 及 中 西 医 结 合 等 综 合 治 疗 。 E － mail:
缓解率( objective response rate，OＲＲ) 和 22% 的病理完全缓解 ( pathological complete response，pCＲ) 。Sirohi 等［4］ 回顾分析 155 名接受铂类为基础化疗的转移性乳腺癌患者，发现 TN-BC 的中位
TNBC 可能对使 DNA 双链交联而损害 DNA 的药物敏感， 例 如铂类［14］。故铂类可能是治疗遗传性 BＲCA1 基因突
变乳 腺癌的有效药物，也可能是对 TNBC 有效的药物。
2 新辅助化疗对 TNBC 的重要性
乳腺和腋窝达到 pCＲ 状态是与接受新辅助治疗的患者 的 长期预后有强烈关系的预测因素［15］。Cortazar 等［16］ 进行 的 meta 分析显示: 乳腺和腋窝达到 pCＲ 的 TNBC 患者与留 有 残留病灶的患者相比在无事件生存方面结果更好。与使 用相同铂 类药物但未达到 pCＲ 的 TNBC 患者相比，达到 pCＲ 的患者在复发和死亡方面都得到显著获益［6］。可见新辅助 化疗对于乳腺癌尤其是 TNBC 患者的重要性。 3 铂类用于 TNBC 新辅助化疗
究表 明: 顺铂为基础的联合化疗方案不仅有较高的缓解率而
且与
，
［20］
TX 方案相比显著提高了 PFS 和 OS 。值得注意的是 使用
铂类治疗转移性 TNBC 及非 TNBC，PFS 及化疗的生存
时间
，
，
［21］
TNBC 组均高于非 TNBC 组
而且与非 TNBC 患者相比
TNBC 患者的疾病进展风险降低了 47%［22］。其他的研究
wenku.baidu.com
【收稿日期】 2014 － 03 － 25 【修回日期】 2014 － 04 － 29 【作者单位】 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科，黑龙江
哈尔滨
150006
【作者简介】 马丽( 1987 － ) ，女，黑龙江齐齐哈尔人，硕士研究 生， 主要从事乳腺肿瘤及淋巴瘤等多种肿瘤的临床 治疗 及研究。E － mail: manymary@ 126． com
含铂的化疗方案用于 TNBC 越来越受到大家的重视，但 是目前铂类药物用于 TNBC 的作用机制尚未完全明确，有待 于进一步探究，而且不同的调查研究涉及到不同的药物、计 量、治疗周期、患者年龄、肿瘤分级和患者的身体状况，进而 研究结果不尽相同，未来需要更为严格的实验设计和高质量 的随机控制研究来减少并消除可能存在于实验结果中的偏 倚，这也是我们未来探索的重点。但根据目前已有研究结果 还是让大家看到了应用铂类药物应用于 TNBC 的巨大前 景。
基化的一项敏感的甲基化特异性 PCＲ 检测可以发 现其与 BＲ
CA1mＲNA 水平呈负相关( P = 0． 06) ，并且对于顺 铂的反
应( P = 0． 04) 有显著的统计学意义，这些数据表明一 类三阴
性乳腺癌可能在低 BＲCA1 表达水平基础上对铂类敏 感。p53
5 铂类药物的选择 目前用于新辅助化疗的最佳铂类药物的选择仍是未知
周期顺铂的新辅助化疗后就达到 pCＲ［17］。Silver 等［18］2010 年发表的顺铂用于 TNBC 新辅助化疗的研究结果表明 21% 的 TNBC 患者在使用单药顺铂新辅助化疗后达到 pCＲ， 50%
的患者对于顺铂的新辅助化疗有良好效果，其中有一部分没
有发生 BＲCA1 突变的患者也能够从顺铂单药的治疗中获
， ［6］
的 Petrelli 等 发现其研究所包含的所有以卡铂为基础的新 辅 助化疗的随机试验显示: 卡铂可用于临床实践，在另 8 个 选择顺铂的研究中其 pCＲ 率可达 41． 9% ，稍逊于卡铂为基 础的新辅助化疗的 46% 。但 Hurley 等［19］在一项关于 144 名 患者接受铂类为基础的新辅助化疗治疗局部晚期的 TNBC 研究中发现，使用顺铂而非卡铂是对 PFS 及 OS 的独立预测 因素。
【Key words】platinum; triple negative breast cancer; neoadjuvant chemotherapy Modern Oncology 2015，23( 03) : 0434 － 0436
【指示性摘要】三阴性乳腺癌( triple － negative breast cancer，TNBC) 作为乳腺癌的一个亚型，其复发率较高 而 总生存率低。尽管其对于包含蒽环类和紫衫类药物为基础的新辅助化疗方案反应显著，但预后较差。目前 尚 未发现专门的分子及化疗药物作用靶点。铂类并非是治疗三阴性乳腺癌的常规用药，本文对铂药物用于
【Abstract】Triple － negative breast cancer( TNBC) ，as a subtype of breast cancer，associate with a higher recurrence rate and a low overall survival． It is associated with a dismal prognosis despite responding remarkably well to anthracy-cline and taxane － based neoadjuvant chemotherapy． No specific molecular targets or chemotherapeutic vulnerabilities have been identified． Platinum is a chemotherapeutic agent not used routinely for breast cancer treatment． This paper explored neoadjuvant chemotherapy of platinum in TNBCs．
无进展生存( progression － free survival，PFS) 较非
TNBC 有轻微增加( 6 vs 4 个月，P = 0． 05) ，OＲＲ 有轻度改善
( TNBC 为 41% ，非 TNBC 为 31% ，P = 0． 3) 总生存率相近 ( o-verall survival，OS) 。Staudacher 等［5］ 研究了 143 名转移性乳
zhma19650210 @ 163． com
乳腺癌目前已成为女性最常见的恶性肿瘤之一，三阴性 乳腺
( triple negative breast cancer，TNBC) 是一类不表达雌激 素受体
( estrogen receptor，EＲ) 、孕激素受体 ( progesterone re-ceptor，
， ［6］
为基础新辅助化疗 TNBC 患者的 pCＲ 率增加了 2 倍
这也 提示我们: 铂类对于 TNBC 是否有特别的疗效呢?
所以目前 将铂类药物用于 TNBC 越来越成为大家探索的
热点。
1 铂类药物对三阴性乳腺癌的作用机制
西方国家乳腺癌中约 15% － 20% 为三阴性乳腺癌，其中
绝大部分为散发乳腺癌［7］。约有近 70% 携带 BＲCA1 突变
PＲ) ，而且没有人表皮生长因子受体 2( human epider-mal growth
factor receptor 2，HEＲ － 2) 基因扩增的乳腺癌，为 乳腺癌的一个亚
型。对细胞毒性药物的新辅助治疗方案较
，
［1］
［2］
为敏感 。三阴性乳腺癌是一组包含不同实体的肿瘤 具
有特殊的生物学行为和临床病理特征，其侵袭性强，复发率 较 高，而总生存率低，易向肺、肝等实质脏器转移。预后差，
MODEＲN ONCOLOGY，Feb. 2015，VOL. 23，NO. 03 ·435·
突变状态是影响实体瘤对化疗反应的因素［23］。在
导致肿瘤细胞 DNA 双链断裂。正常的 BＲCA1 基因可通 过
DNA 损伤修复机制修复化疗药物损伤后的 DNA，导致化疗 药 物耐药，而 BＲCA1 基因突变后 DNA 损伤修复障碍。研究 表明 BＲCA 突变的 TNBC 较非突变者预后更好［13］。大量的 临床前期数据表明由于 BＲCA1 相关的 DNA 修复机制缺陷，
基 因的乳腺癌个体为三阴性乳腺癌患者，散发性三阴性乳腺
癌 和 BＲCA1 相关性乳腺癌有许多共同的组织病理学特征:
它
，
，
们几乎都为高级别癌［8］ 有共同的组织学特征［9］ 及细胞角
，
，
［10］
蛋白表达模式
并且存在共同的分子特征 包括 P53 的频
， 繁突变［11］ 及 X 染色体的灭活异常［12］ 这些共同点可以说 明: