盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度

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CDE培训课件杂质研究及案例分析课程

定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察原料药及其制剂的强制破坏实验制剂的辅料干扰实验杂质加入实验和药典方法或经论证的其它方法进行比较峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查

艾司洛尔

艾司洛尔可作为β受体阻滞剂探针用于急性心肌梗死和不稳定性心绞痛的早期治疗。
中华心血管病杂志2009，37（3）：195-209
静脉注射艾司洛尔治疗急性心肌梗死并发急性心力衰竭的疗效及安全性
• 入组：11例AMI患者并发AHF, Killip Ⅱ- Ⅲ级，在标准抗缺血、抗心力衰竭治疗（如静脉应用吗啡、利尿剂、硝普钠、硝酸酯类药物欠佳），且伴有血压和心率较基线水平升高的条件下，给予静脉注射艾司洛尔。
2006 年“室性心律失常的诊疗和心源性猝死预防指南” （ACC/AHA/ESH）
爱络对特定室性心律失常的急性处理
• （1）静脉应用β受体阻滞剂治疗伴有冠心病或特发性反复发作的单形VT（Ⅱa类推荐、证据水平C）
• (2)反复发作的多形性VT,尤其是在怀疑或不排除心肌缺血的情况下，静脉应用β受体阻滞剂有效（Ⅰ类推荐，证据水平B）
中国心血管杂志，2012，17（2）：15-17
静脉注射艾司洛尔治疗急性心肌梗死并发急性心力衰竭的疗效及安全性
中国心血管杂志，2012，17（2）：15-17
指南推荐
当急性心力衰竭因心肌缺血发作而被诱发或加重时，尤其伴有血压高，心率快时更应在积极控制心力衰竭的基础上使用静脉β受体阻滞剂。艾司洛尔起效快，方便调控，为首选的静脉β受体阻滞剂。
2009年3月----ß 阻滞剂在心血管疾病应用专家共识（中华医学会心血管病学分会）
艾司洛尔对抗交感风暴特殊作用
• 交感风暴-----24小时自发2次或2次以上的室速或室颤,需要紧急治疗的临床症候群 • 静脉β受体阻滞剂是治疗交感风暴唯一有效药物。 • 对于急性缺血所致的室性心律失常电风暴，静脉β阻剂是联合应用静脉胺碘酮是合理的
规格：2ml:0.2g

药学专业知识：注射剂的质量检查

药学专业知识：注射剂的质量检查上篇我们总结了注射剂配液的方法和注射液的滤过，本篇我们主要介绍注射剂的质量检查，具体内容如下：(一) 可见异物(澄明度)检查我国对澄明度的检查要求为：取供试品，分别在黑色背景、20W 照明荧光灯源下，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。

方法：灯检法(常用)和光散射法。

检查方法：供试品20支，在黑色和白色背景下，用目检视，重复3次，总时限20S。

应不得检出可见异物。

经确认检出可见异物的不超过一支，另取20支同法复试，均不得检出。

(二) 热原检查家兔法(药典方法)与鲎试验法(内毒素法)1.鲎试验法原理：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应凝固酶原经内毒素的激活，成为具有活性的凝固酶;具有活性的凝固酶使凝固蛋白原变为凝固蛋白而成为凝胶状。

2.试验方法：将一定量的鲎试剂(0.1～0.2ml)加入一定量的供试品(0.1～0.2ml)至洁净的无热原试管中，于37℃水浴培育60分钟，观察结果。

3.要求：应用已知浓度的标准内毒素分别用以注射用水和样品稀释并加入一定量的热原试剂作阳性对照，同法测定。

注射用水稀释者用于考察热原试剂的敏感性，样品稀释者用于考察检品是否对鲎试验有干扰。

另应有阴性对照。

4.结果判断：从水浴中轻取出试管，缓缓倒置180 o管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性(+)凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性(-)应有两管结果且相同5.灵敏度与使用范围：灵敏度是家兔法的10倍，使用于不能用家兔法进行热原试验的品种。

(三) 无菌检查(四) 不溶性微粒显微镜记数法检查肉眼不可见的微粒。

为了保证检查的准确性，所用溶剂使用前须经不大于1.0 m的微孔滤膜滤过。

光阻法：1.标示装量100ml或100ml。

降压物质检查法操作规程

降压物质检查法操作规程：1简述本法系比较必然量的组织胺对照品与供试品引发麻醉猫血下降的程度，以确信供试品中降压物质的含量是不是符合规定的一种方式。

2 实验材料及用具天平精度或对照品或供试品称量用精度1mg 试剂称用量精度10g 动物称重用血压记录装置记录仪、汞柱血压计、压力传感器或记纹鼓、描记杠杆、汞柱血压计。

实验用具手术台、注射器（1ml精度，5ml精度）吸管、移液管、容量瓶、带塞小瓶、安瓶、测量尺、三通开关、脱脂棉、绳、线。

手术用器械剪毛剪、手术剪、眼科直镊、眼科弯镊、手术刀、止血镊、气管插管、动静脉夹及插管。

试剂氯化钠、苯巴比妥钠、戊巴比妥钠、肝素钠及其他试剂。

3 溶液配制10%苯巴比妥钠溶液称取苯巴比妥钠适量，加水配成10%溶液（必要时加热溶解）。

5%戊巴比妥钠溶液称取戊巴比妥钠适量，加水配成5%溶液（必要时加热溶解）。

或用其他适当浓度试剂。

生理盐水称取氯化钠适量，加水配成%溶液。

肝素钠溶液称取肝素钠适量，乘以每毫克标示效价单位，得肝素总单位数，加生理盐水配成1000u/ml溶液。

对照品溶液取磷酸组织胺对照品，放置至室温。

割开对照品小管，（注射勿使玻屑掉入）周密称量磷酸组织按适量。

将称取的毫克数乘以，换算出组胺的实际重量（mg）。

加水将组胺溶解配成ml的对照品溶液，分装于安瓶中，熔封，置4～8℃保留用，在确保降压活性符合要求的前提下，可在3个月内利用。

实验当日，掏出组按溶液，放置至室温。

割开安瓶，周密量取组胺溶液适量，用生理盐水配成ml的稀释液。

供试品溶液按中国药典正文规定的剂量，配成适当浓度的供试品溶液。

实验时，一样要求供试品溶液与对照品稀释液的注入体积相等。

4 实验动物健康无伤，体重2kg以上的猫，雌雄都可，雌者无孕。

5 检定法麻醉动物和手术5.1.1 将动物称重用注射器吸取10%苯巴比妥钠溶液（kg）和5%戊巴比妥钠（kg）混匀，腹腔注射麻醉动物。

也可用其他麻醉药品麻醉动物。

动物麻醉后，仰卧固定于手术台上（动物需维持体温，必要时采取保温方法），沿颈部正中线切开，分离气管，并插气管插管，必要时可接人工呼吸机。

盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度

审评四部审评七室赵慧玲摘要本文对现阶段盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度制定的现状及审评中存在的问题进行分析讨论，提出了一些建议。

关键词盐酸艾司洛尔注射剂；稳定性；有关物质；方法学验证；限度盐酸艾司洛尔是一种选择性肾上腺受体（心肌选择性）阻滞剂，适用于需要短期控制的室上性心动过速，手术中和手术后的心动过速和高血压。

盐酸艾司洛尔注射液在美国1986年12月已由FDA批准百特医疗用品公司产品上市。

到目前为止尚无进口产品。

国内在1996年批准齐鲁制药厂和山东省医药工业研究所制药厂的本品新药上市，质量标准于2003年转正。

在审评本品时发现：各申办人所提供的稳定性研究的结果不一致，部分品种在放置过程中无降解产物，故制定标准中未定入有关物质检查项；部分申办人的研究结果证明降解产物略有变化，故将此项检查订入质量标准，限度为1.0％或1.5％。

后续审评中发现申办人经HPLC方法研究、质量和稳定性对比，其有关物质质量达不到已批准上市的药品1.5％限度，分别要求限度放宽到2.0％、3.0％、4.0％或6.0％等。

由于杂质的检查方法和限度制定直接关系到药品质量与安全性，我们对盐酸艾司洛尔注射剂有关物质检查方法和限度制定进行了回顾分析。

1 质量标准回顾1.1 原料药的质量标准由于历史原因，原料药的质量标准中，有关物质检查采用TLC方法，用于检查合成过程的工艺杂质及降解产物。

1.2 制剂的质量标准由于含量测定采用HPLC法，原料药控制了有关物质检查，制剂未定有关物质检查项，显然认为此制剂稳定，没有必要将有关物质检查项定入标准。

1.3 标准中存在的问题本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。

有文献报道，本品小水针的剂型采用最终灭菌后并不稳定，放置24个月后水解，降解产物可达8%。

由于历史原因未对其降解产物进行深入研究，造成我国批准的转正质量标准较低。

1.3.1 分析方法不当分析研究结果存在较大差距的原因，可能是分析方法不一致，而导致在稳定性研究时未能检测出肯定会产生的降解产物。

注射剂有关物质检查法

注射剂有关物质检查法注射剂有关物质系指中药材经提取、纯化制成注射剂后，残留在注射剂中可能含有需要控制的物质。

除另有规定外，一般应检查蛋白质、鞣质、树脂等，静脉注射液还应检查草酸盐、钾离子等。

其检查方法如下。

1.蛋白质除另有规定外，取注射液1m1;加新配制的30%磺基水杨酸溶液1 ml，混匀，放置5分钟，不得出现浑浊。

注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分，可改加鞣酸试液1～3滴，不得出现浑浊。

2.鞣质除另有规定外，取注射液1 ml.加新配制的含1%鸡蛋清的生理氯化钠溶液5m1[必要时，用微孔滤膜(0. 45um)滤过]，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。

如出现浑浊或沉淀，取注射液1 ml，加稀醋酸1滴，再加氯化钠明胶试液4～5滴，不得出现浑浊或沉淀。

有聚乙二醇、聚山梨酯等聚氧乙烯基物质的注射液，虽有鞣质也不产生沉淀，对这类注射液应取未加附加剂前的半成品检查。

3.树脂除另有规定外，取注射液5m1，加盐酸1滴，放置30分钟，不得出现沉淀。

如出现沉淀，另取注射液5m1，加三氯甲烷l0ml振摇提取，分取三氯甲烷液，置水浴上蒸干，残渣加冰醋酸2m1使溶解，置具塞试管中，加水3m1,混匀，放置30分钟，不得出现沉淀。

4.草酸盐除另有规定外，取溶液型静脉注射液适量，用稀盐酸调节pH 值至1～2，滤过，取滤液2m1，滤液调节pH值至5～6，加3%氯化钙溶液2～3滴，放置10分钟，不得出现浑浊或沉淀。

5.钾离子除有规定外，取静脉注射液2m1,蒸干，先用小火炽灼至炭化，再在500～600℃炽灼至完全灰化，加稀醋酸2m1使溶解，置25m1量瓶中，加水稀释至刻度，混匀，作为供试品溶液。

取10 ml纳氏比色管两支，甲管中精密加入标准钾离子溶液0.8m1，加碱性甲醛溶液(取甲醛溶液，用0. lmol/L氧化钠溶液调节pH值至（8.0～9.0）0. 6m1,3%乙二胺四醋酸二钠溶液2滴、3 %四苯硼钠溶液0. 5m1,加水稀释成10ml,。

盐酸艾司洛尔注射液说明书

盐酸艾司洛尔注射液盐酸艾司洛尔注射液使用说明书•【药品名称】通用名称：盐酸艾司洛尔注射液英文名称：Esmolol Hydrochlorlde Injection•【成份】盐酸艾司洛尔•【性状】本品为无色或带黄色的澄明液体。

•【适应症】1.用于心房颤动、心房扑动时控制心室率2.围手术期高血压3.窦性心动过速•【规格】2ml：200mg•【用法用量】1.控制心房颤动、心房扑动时心室率成人先静脉注射负荷量：0.5mg/kg/min,约1分钟，随后静脉点滴维持量：自0.05mg/kg/min开始，4分钟后若疗效理想则继续维持，若疗效不佳可重复给予负荷量并将维持量以0.05mg/kg/min的幅度递增。

维持量最大可加至0.3mg/kg/min，但0.2mg/kg/min以上的剂量未显示能带来明显的好处。

2.围手术期高血压或心动过速（1）即刻控制剂量为：1mg/kg30秒内静注,继续予0.15mg/kg/min静点，最大维持量为0.3mg/kg/min。

（2•【不良反应】大多数不良反应为轻度、一过性。

最重要的不良反应是低血压。

有报道使用艾司洛尔单纯控制心室率发生死亡。

1.发生率1%的不良反应：注射时低血压(63%)，停止用药后持续低血压(80%)，无症状性低血压(25%)，症状性低血压(出汗、眩晕)(12%)，出汗伴低血压(10%)，注射部位反应包括炎症和不耐受(8%)，恶心(7%)，眩晕(3%)，嗜睡(3%)。

2.发生率为1%的不良反应：外周缺血，神志不清，头痛，易激惹，乏力，呕吐。

3.发生率<1%的不良反应：偏瘫，无力，抑郁，思维异常，焦虑，食欲缺乏，轻度头痛，癫痫发作，气管痉挛，打鼾，呼吸困难，鼻充血，干罗音，湿罗音，消化不良，便秘，口干，腹部不适，味觉倒错，注射部位水肿、红斑、皮肤褪色、烧灼感，血栓性静脉炎和外渗性皮肤坏死，尿潴留，语言障碍，视觉异常，肩胛中部疼痛，寒战，发热。

•【禁忌】1.支气管哮喘或有支气管哮喘病史2.严重慢性阻塞性肺病3.窦性心动过缓4.二至三度房室传导阻滞5.难治性心功能不全6.心源性休克7.对本品过敏者•【注意事项】1.高浓度给药（10mg/ml）会造成严重的静脉反应，包括血栓性静脉炎，20mg/ml的浓度在血管外可造成严重的局部反应，甚至坏死，故应尽量经大静脉给药。

10盐酸艾司洛尔

【药物名称】盐酸艾司洛尔Esmolol Hydrochloride[国家基本药物]【药物类别】抗心律失常药【药物别名】Brevibloc【分子式成分】化学名:4-｛［3-［（1-甲基乙基）氨基］-2-羟基］丙氧基｝苯丙酸甲酯盐酸盐。

【制剂规格】注射液：10ml:0.1g、10ml:2.5g。

粉针剂：200 mg/2 ml。

【药理毒理】本品为超短效的选择性β1-受体阻滞剂，主要在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1-受体，具有减缓静息和运动心率，降低血压，降低心肌耗氧量的作用。

输注本品200～300 μg/(kg。

min)能明显减慢清醒动物和人的静息心率，降低血压。

对接受冠状动脉手术的患者，预防性使用本品，能明显降低插管及手术刺激所致的高血压、心动过速及心律失常。

动物实验证明艾司洛尔无内在拟交感活性，治疗剂量无明显的膜稳定作用。

本品在100～300 μg/(kg。

min)时，对轻至中度慢性阻塞性肺病不会引起明显的支气管痉挛，但在高于40～100倍剂量时，可抑制支气管及血管平滑肌的β2-受体，引起气道阻力的增加。

健康人静滴400 μg/(kg。

min)，2 h后达稳态血药浓度1.59 mg/L，表观分布容积为3.43 L/kg。

药物在体内迅速分布和消除，分布半衰期仅2 min，清除半衰期为9 min，其迅速起效及较短的半衰期对于临床状况不稳定的患者，可以在几分钟内达到预期的临床效果。

本品在血液中经红细胞中的脂酶作用，代谢成其酸性代谢物和甲醇，24 h末约73%～88%的代谢物由尿排出体外，原药仅占2%。

肾功能不全者，半衰期延长，血药浓度增高，本品的蛋白结合率为55%。

【药动学】在体内可迅速被红细胞内酯酶水解而失活，t1/2约9.2min，静脉给药6～10min作用最大。

【适应证】室上性心动过速、房颤、房扑。

也用于高血压。

【不良反应】常见低血压、心动过缓、多汗、眩晕、头痛、乏力、雷诺综合征等，尚可见恶心呕吐、皮疹以及支气管痉挛等。

艾司洛尔说明书

禁忌症
1. 支气管哮喘或有支气管哮喘病史 2. 严重慢性阻塞性肺病 3. 窦性心动过缓 4. 二至三度房室传导阻滞 5. 难治性心功能不全 6. 心源性休克 7. 对本品过敏者
注意事项
1. 高浓度给药（>10mg/ml）会造成严重的静脉反应，包括血栓性静脉炎，20mg/ml 的浓度在血管外可造成严重的局部反应，甚至坏死，故应尽量经大静脉给药。 2. 本品酸性代谢产物经肾消除，半衰期（t1/2?）约3.7小时，肾病患者则约为正常的10倍，故肾衰患者使用本品需注意监测。 3. 糖尿病患者应用时应小心，因本品可掩盖低血糖反应。 4. 支气管哮喘患者应慎用。 5. 用药期间需监测血压、心率、心功能变化。
儿童用药
本品在小儿应用未经充分研究。
老年患者用药
本品在老年人应用未经充分研究。但老年人对降压、降心率作用敏感，肾功能较差，应用本品时需慎重。
药物相互作用
1. 与交感神经节阻断剂合用，会有协同作用，应防止发生低血压、心动过缓、晕厥。 2. 与华法令合用，本品的血药浓度似会升高，但临床意义不大。 3. 与地高辛合用时，地高辛血药浓度可升高10%-20%。 4. 与吗啡合用时，本品的稳态血药浓度会升高46%。 5. 与琥珀胆碱合用可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用5~8分钟。 6. 本品会降低肾上腺素的药效。 7. 本品与异搏定合用于心功能不良患者会导致心脏停搏。
贮藏
遮光，密封保存。
包装
2ml：200mg
通用名
盐酸艾司洛尔注射液
曾用名
英文名
ESMOLOL HYDROCHLORIDE INJECTION
拼音名
YANSUAN AISILUO'ER ZHUSHEYE
药品类别
抗心律失常药

艾司洛尔盐酸艾司洛尔注射液说明书

盐酸艾司洛尔注射液说明书-国家食品药品监督管理局【药品名称】盐酸艾司洛尔注射液【英文名】Esmolol Hydrochloride Injection【汉语拼音】Yansuan Aisiluo'er Zhusheye【主要成分】主要成份及化学名称：4-（3-异丙氨基-2-羟基丙氧基）苯丙酸甲酯盐酸盐【结构式】【分子式】C 16H25NO4·HCl【分子量】331.84【性状】本品为无色或带黄色的澄明液体。

【药理、毒理】1.药理作用盐酸艾司洛尔注射液是一快速起效的作用时间短的选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂。

其主要作用于心肌的β1肾上腺素受体，大剂量时对气管和血管平滑肌的β2肾上腺素受体也有阻滞作用。

在治疗剂量无内在拟交感作用或膜稳定作用。

它可降低正常人运动及静息时的心率，对抗异丙肾上腺素引起的心率增快。

其降血压作用与β肾上腺素受体阻滞程度呈相关性。

静脉注射停止后10~20分钟β肾上腺素受体阻滞作用即基本消失。

电生理研究提示盐酸艾司洛尔注射液具有典型的β-肾上腺素受体阻滞剂作用：降低心率，降低窦房结自律性，延长窦房结恢复时间，延长窦性心律及房性心律时的AH间期，延长前向的文式传导周期。

放射性核素心血池造影提示:在0.2mg/kg/min的剂量下，本品可降低静息态心率、收缩压、心率血压乘积、左右心室射血分数和心脏指数,其效果与静脉注射4mg普耐洛尔(心得安)相似。

运动状态下，盐酸艾司洛尔注射液与心得安相似，均可减慢心率，降低心率血压乘积和心脏指数，但对收缩压的降低作用更明显。

心血管造影提示：在0.3mg/kg/min的剂量下，本品除引起上述作用，还可引起左室舒张末压和肺动脉楔压的轻度升高，停药30分钟后血液动力学参数即完全恢复。

2.致癌、致突变和生殖毒性由于盐酸艾司洛尔注射液的超短期使用方法，尚无其致癌、致突变和影响生殖的研究结果。

【药代动力学】本品在体内代谢迅速，主要受红细胞胞浆中的酯酶作用，使其酯键水解而代谢。

爱络——盐酸艾司洛尔注射液

----- Arch Intern Med, 1999,159:585-92.
应激反应的高峰一般会出现在术后24－72小时，此时也
是心脏并发症的好发时期
在围术期合理应用β阻滞剂尤其是术后继续应用，可降
低心率和肾素活性，使心肌的氧供\氧耗关系发生改变，
达到预防心肌缺血的目的。
麻醉科----重新认识艾司洛尔
安全性良好：治疗后仅1例血压低于90
mmHg，停用艾司洛尔后好转;治疗前后肝肾功能无明显变化（红细胞酯酶代谢）
中国药物与临床2010年3月第1O卷第3期
研究2：爱络在神经外科术后应用
• 目的:探讨爱络应用于神经外科开颅术后患者室上性心动过速的有效性和安全性及其对血流动力学的影响 • 病例来源：北京天坛医院神经外科ICU • 病例选择：神经外科术后室上性心动过速心室率(HR)>120次· min- 1且持续时间超过10min者。
ß 受体阻滞剂疗效优于西地兰（无明显心功能不全时）
交感风暴高交感性心血管疾病伴发的快速心律失常
包括：急性心肌缺血、高血压、主动脉夹层、嗜铬细胞瘤、甲亢等
最适合艾司洛尔治疗的急诊心律失常
房颤伴快速心室率
器质性心脏病（包括心外科手术后）伴发的
恶性室性心律失常
电转复后室颤复发的预防
伴交感激活的心律失常
科室：ICU
中国药物与临床2010年3月第1O卷第3期
研究1：艾司洛尔治疗重症败血症并发快速心房颤动的疗效观察
爱络迅速降低败血症患者房颤时心率
160 140 120 100 80 60 40 20 0 治疗前治疗后
﹡
治疗前治疗后
﹡P<0.01
中国药物与临床2010年3月第1O卷第3期

注射剂检验标准操作规程

一、目的：建立注射剂检验标准操作规程，防止错检、漏检的发生。

二、范围：适用于注射剂的检验操作方法。

三、责任：质量部、化验室相关操作人员。

四、内容：注射剂注射剂（《中国药典》2010年版二部附录IB）系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

注射剂可分注射液（其中供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液）、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

注射剂除应按药典品种项下规定的检验项目外，还应检查“装量”或“装量差异”、“可见异物”和“无菌”。

静脉用注射剂应加查“热原”或“细菌内毒素”；溶液型静脉用注射液、溶液型静脉注射用粉末及注射用浓溶液应加查“不溶性微粒”；静脉输液及插管注射用注射液应加查“渗透压摩尔浓度”。

混悬型注射液，除另有规定外，药物粒度应控制在l5um以下，含15～20um(间有个别20～50um)者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型注射液不得有相分离现象；静脉用乳状液型注射液分散相球粒的粒度90%应在lum以下，并不得有大于5um的乳滴。

“装量”检查法1 简述1.1本法适用于50ml及50ml以下的单剂量注射液的装量检查，其目的在于保证单剂量注射液的注射用量不少于标示量，以达到临床用药剂量要求。

1.2标示装量为50ml以上的注射液和注射用浓溶液，按最低装量检查法标准操作规范检查，应符合规定。

1.3 凡规定检查含量均匀度的注射液（如塞替派注射液）．可不进行“装量”检查。

2 仪器与用具2.1注射器及注射针头。

2.2量筒（量入型）规格l、2、5、1O、20及50ml的量筒，均应预经标化。

3 操作方法3.1 按下表规定取用量抽取供试品。

标示装量供试品取用量（支）2ml或2ml以下 52ml以上至50ml 33.2取供试品，擦净瓶外壁，轻弹瓶颈部使液体全部下落，小心开启，将每支内容物分别用相应体积的干燥注射器（包括注射器针头）抽尽，注入预经标化的量筒内，在室温下检视，读出每支装量。

盐酸艾司洛尔注射液说明书

盐酸艾司洛尔注射液说明书【药品名称】通用名:盐酸艾司洛尔注射液英文名:Esmolol Hydrochloride Injection汉语拼音:Yansua Aisiluo'er Zhusheye主要成份及化学名称:4-(3-异丙氨基-2-羟基丙氧基)苯丙酸甲酯盐酸盐分子式:C16H25NO4·HCl 分子量:331.84【性状】本品为无色或带黄色的澄明液体【药理毒理】1.药理作用盐酸艾司洛尔注射液是一快速起效的作用时间短的选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂.其主要作用于心肌的β1肾上腺素受体,大剂量时对气管和血管平滑肌的β2肾上腺素受体也有阻滞作用.在治疗剂量无内在拟交感作用或膜稳定作用.它可降低正常人运动及静息时的心率,对抗异丙肾上腺素引起的心率增快.其降血压作用与β肾上腺素受体阻滞程度呈相关性.静脉注射停止后10～20分钟β肾上腺素受体阻滞作用即基本消失电生理研究提示盐酸艾司洛尔注射液具有典型的β-肾上腺素受体阻滞剂作用:降低心率,降低窦房结自律性,延长窦房结恢复时间,延长窦性心律及房性心律时的AH间期,延长前向的文式传导周期放射性核素心血池造影提示:在0.2mg/kg/min的剂量下,本品可降低静息态心率、收缩压、心率血压乘积、左右心室射血分数和心脏指数,其效果与静脉注射4mg普耐洛尔(心得安)相似.运动状态下,盐酸艾司洛尔注射液与心得安相似,均可减慢心率,降低心率血压乘积和心脏指数,但对收缩压的降低作用更明显.心血管造影提示:在0.3mg/kg/min的剂量下,本品除引起上述作用,还可引起左室舒张末压和肺动脉楔压的轻度升高,停药30分钟后血液动力学参数即完全恢复2.致癌、致突变和生殖毒性由于盐酸艾司洛尔注射液的超短期使用方法,尚无其致癌、致突变和影响生殖的研究结果【药代动力学】本品在体内代谢迅速,主要受红细胞胞浆中的酯酶作用,使其酯键水解而代谢.其在人体的总清除率约20L/kg/hr,大于心输出量,所以本品的代谢不受代谢组织(如肝、肾)的血流量影响.本品的分布半衰期(t1/2a)约2分钟,消除半衰期(t1/2b)约9分钟.经适当的负荷量,继以0.05～0.3mg/kg/min的剂量静点,本品于5分钟内即可达到稳态血药浓度(如不用负荷量,则需30分钟达稳态血药浓度).超过上述剂量,稳态血药水平呈线性增长,但清除与剂量无关.本品半衰期短,通过持续静脉点滴可维持稳态血药浓度,改变静脉点滴速度可很快改变血药浓度本品在体内代谢为酸性代谢产物和甲醇,其酸性代谢产物在动物体内的活性仅为原形药物的1/1500,所以在正常人体内无β肾上腺素受体阻滞作用.在用药后24小时内,约73～88%的药物以酸性代谢产物形式由尿排出,仅2%以原形由尿排出.酸性代谢产物消除半衰期(t1/2b)约3.7小时,肾病患者则约为正常的10倍.本品约55%与血浆蛋白结合,其酸性代谢产物10%血浆蛋白结合【适应症】1. 用于心房颤动、心房扑动时控制心室率2.围手术期高血压3.窦性心动过速【用法和用量】1.控制心房颤动、心房扑动时心室率成人先静脉注射负荷量:0.5mg/kg/min, 约1分钟,随后静脉点滴维持量:自0.05mg/kg/min开始,4分钟后若疗效理想则继续维持,若疗效不佳可重复给予负荷量并将维持量以0.05mg/kg/min的幅度递增.维持量最大可加至0.3mg/kg/min,但0.2mg/kg/min以上的剂量未显示能带来明显的好处2.围手术期高血压或心动过速(1)即刻控制剂量为: 1mg/kg 30秒内静注,继续予0.15mg/kg/min静点,最大维持量为0.3mg/kg/min(2)逐渐控制剂量同室上性心动过速治疗(3)治疗高血压的用量通常较治疗心律失常用量大【不良反应】大多数不良反应为轻度、一过性.最重要的不良反应是低血压.有报道使用艾司洛尔单纯控制心室率发生死亡1. 发生率>1%的不良反应:注射时低血压(63%),停止用药后持续低血压(80%),无症状性低血压(25%),症状性低血压(出汗、眩晕)(12%),出汗伴低血压(10%),注射部位反应包括炎症和不耐受(8%),恶心(7%),眩晕(3%),嗜睡(3%)2. 发生率为1%的不良反应:外周缺血,神志不清,头痛,易激惹,乏力,呕吐3. 发生率<1%的不良反应:偏瘫,无力,抑郁,思维异常,焦虑,食欲缺乏,轻度头痛,癫痫发作,气管痉挛,打鼾,呼吸困难,鼻充血,干罗音,湿罗音, 消化不良,便秘,口干,腹部不适,味觉倒错,注射部位水肿、红斑、皮肤褪色、烧灼感,血栓性静脉炎和外渗性皮肤坏死,尿潴留,语言障碍,视觉异常,肩胛中部疼痛,寒战,发热【禁忌】1.支气管哮喘或有支气管哮喘病史2.严重慢性阻塞性肺病3.窦性心动过缓4.二至三度房室传导阻滞5.难治性心功能不全6.心源性休克7.对本品过敏者【注意事项】1.高浓度给药(>10mg/ml)会造成严重的静脉反应,包括血栓性静脉炎,20mg/ml的浓度在血管外可造成严重的局部反应,甚至坏死,故应尽量经大静脉给药2.本品酸性代谢产物经肾消除,半衰期(t1/2b)约3.7小时,肾病患者则约为正常的10倍,故肾衰患者使用本品需注意监测3.糖尿病患者应用时应小心,因本品可掩盖低血糖反应4.支气管哮喘患者应慎用5.用药期间需监测血压、心率、心功能变化【孕妇及哺乳期妇女用药】曾做过本品对大白鼠的致畸研究,给予3mg/kg/min的剂量静脉点滴,每天持续30分钟,未发现对孕鼠、胎鼠的毒性及致畸作用.但10mg/kg/min的剂量对孕鼠产生毒性,并致死.对兔子的致畸研究发现,给予1mg/kg/min的剂量静脉点滴,每天持续30分钟,未发现对孕鼠、胎鼠的毒性及致畸作用.但2.5mg/kg/min的剂量对孕兔产生毒性,并致胎兔死亡率增加.尚无合适的人类的有关此问题的研究.尚不知本品是否经乳汁分泌,哺乳期妇女应慎用【儿童用药】本品在小儿应用未经充分研究【老年患者用药】本品在老年人应用未经充分研究.但老年人对降压、降心率作用敏感,肾功能较差,应用本品时需慎重【药物相互作用】1.与交感神经节阻断剂合用,会有协同作用,应防止发生低血压、心动过缓、晕厥2.与华法令合用,本品的血药浓度似会升高,但临床意义不大3.与地高辛合用时,地高辛血药浓度可升高10%-20%4.与吗啡合用时,本品的稳态血药浓度会升高46%5.与琥珀胆碱合用可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用5～8分钟6.本品会降低肾上腺素的药效7.本品与异搏定合用于心功能不良患者会导致心脏停搏【药物过量】一次用量达12-50mg/kg 即可致命.药物过量时会出现心脏停搏、心动过缓、低血压、电机械分离、意识丧失.本品半衰期短,故首先应立即停药,观察临床效果.心动过缓可给予阿托品静推；哮喘可予b2受体激动剂或茶碱类治疗；心功能不全患者可予利尿剂及洋地黄类治疗；休克者可予多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、氨力农等治疗【规格】1ml:100mg【贮藏】遮光,密封保存。

盐酸艾司洛尔

盐酸艾司洛尔中国药典2015年版【含量测定】取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸去氣羟嗪0.lg)，置100m l量瓶中，加0.l m ol/L盐酸溶液适量，振摇使盐酸去氣羟嗪溶解并用0.l m ol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2m l,置100m丨量瓶中，用0.l m ol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401)，在224n m的波长处测定吸光度；另取盐酸去氣羟嗪对照品，精密称定，加0.l m ol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每l m l中约含20M g的溶液，同法测定，计算，即得。

【类别】同盐酸去氣羟嗪。

【规格】（l)25mg (2)50mg【贮藏】遮光，密封保存。

盐酸艾司洛尔Yansuan Aisiluo’erEsmolol HydrochlorideC16H Z5N04•HCl331.84本品为4-[2-羟基-3-(异丙氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯盐酸盐。

按干燥品计算，含C16H Z5N04•H C l不得少于98.5%。

【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

本品在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯中极微溶解。

熔点本品的熔点（通则0612)为85〜92°C(测定时，每分钟上升的温度为0.5°C)。

【鉴别】（1)取本品约0.3g，加水l m l溶解后，加盐酸羟胺试液2m l与28%氢氧化钾乙醇溶液1m l，加热至沸，放冷，加稀盐酸使成酸性，滴加三氣化铁试液，溶液即显紫红色。

(2)取本品，加水溶解并稀释制成每l m l中约含0.l m g的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401)测定，在222m n与274n m的波长处有最大吸收，在245n m的波长处有最小吸收。

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集635图）一致。

(4)本品的水溶液显氯化物鉴别（1)的反应（通则0301)。

新版注射剂有关物质检查

中药注射剂有关物质检查法注射剂有关物质系指饮片经提取、纯化制成注射剂后，残留在注射剂中可能引起不良反应，需要控制的物质。

除另有规定外，一般应检查蛋白质、鞣质、树脂等，静脉注射液还应检查草酸盐、钾离子等。

“蛋白质”检查1 简述1.1 中药注射剂中如植物蛋白未除尽，注射后由于异性蛋白的缘故易引起过敏反应，故应检查蛋白质。

1.2 此法系基于蛋白质在pH值小于等电点时呈正离子，可与磺基水杨酸或鞣酸等试剂结合形成不溶性的沉淀，以判断蛋白质的存在。

2 仪器与用具试管应选质量较好、质地一致、无色、无刻度的玻璃试管。

3 试药与试液3.1 30%磺基水杨酸溶液取磺基水杨酸3g，加水溶解使成10ml，即得。

本液应临用新制。

3.2 鞣酸试液应符合《中国药典》2010年版一部附录XV B的规定。

4 操作方法4.1 除另有规定外，取注射液1ml，加新配制的30%磺基水杨酸溶液1ml，混匀，放置5min，不得出现浑浊。

4.2 注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分，如黄芩苷、葸醌类等，可改加鞣酸试液1~3滴，不得出现浑浊。

5 注意事项如结果不明显，可取注射用水作空白，同法操作，加以比较。

6 记录必须记录样品取样量，试液名称和用量，实验过程中出现的现象及实验结果等。

7 结果判定不出现浑浊，判为符合规定。

“鞣质”检查1 简述1.1 中药注射剂中如含有较多的鞣质，将会对人体产生刺激，引起疼痛，故应检查鞣质。

1.2 此法系利用蛋白质与鞣质在水中形成鞣酸蛋白而析出沉淀，以判断鞣质的存在。

2 仪器与用具试管应选质量较好、质地一致、无色、无刻度的玻璃试管。

3 试药与试液3.1 1%鸡蛋清的生理氯化钠溶液取新鲜鸡蛋清1ml，加生理氯化钠溶液溶解使成100ml，即得［必要时，用微孔滤膜（0.45μm）滤过］。

本液应临用新制。

3.2 稀醋酸、氯化钠明胶试液，应符合《中国药典》2010年版一部附录XV B的规定。

4 操作方法4.1 取注射液1ml，加新配制的含1%鸡蛋清的生理氯化钠溶液5ml，放置10min，不得出现浑浊或沉淀。

注射用盐酸艾司洛尔细菌内毒素检查法研究

有限公司，批号：１７０９０７１，标示灵敏度：０２５ · ＥＵ按《中国药典》２０１５年版四部通则细菌内毒素
ｍＬ－１；批号：１８０３０７３，标示灵敏度：０１２５ · ＥＵ检查法中“鲎试剂灵敏度复核试验”［２］进行操作，结
ｍＬ－１；湛江博康海洋生物有限公司，批号：１８０６０５２，果见表１。结果表明所用鲎试剂灵敏度测得值均在
· · 中国药品标准ＤｒｕｇＳｔａｎｄａｒｄｓｏｆＣｈｉｎａ２０１９，２０（３）
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注射用盐酸艾司洛尔细菌内毒素检查法研究
唐先明，刘景波，宋丽阳，王姝
（哈尔滨市食品药品检验检测中心，哈尔滨１５０５２５）
ｔｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｔｅｓｔｏｆＥｓｍｏｌｏｌＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎ．
：；；；ＫｅｙｗｏｒｄｓＥｓｍｏｌｏｌＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎｂａｃｔｅｒｉａｌｅｎｄｏｔｏｘｉｎｇｅｌｍｅｔｈｏｄｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｔｅｓｔ注射用盐酸艾司洛尔主要成分为盐酸艾司洛注射用盐酸艾司洛尔进行了细菌内毒素检查法方法尔，化学名称为４（３异丙氨基２羟基丙氧基）苯丙学研究。酸甲酯盐酸盐，辅料为右旋糖酐４０。盐酸艾司洛尔为β 肾上腺素受体阻断药，用于心房颤动、心房扑１仪器与试药动时控制心室率；围手术期高血压；窦性心动过速。１１仪器目前该品种已收载于《中华人民共和国药典》（以下ＩＣ型超级恒温水浴（ＩＫＡ）；ＢＰＧ９０５０ＡＨ型简称《中国药典》）２０１５年版二部，热原物质检查收高温鼓风干燥箱（上海蓝豹试验设备有限公司）；载的是家兔法［１］，国内尚未见注射用盐酸艾司洛尔ＺＨ２ＢＬＥＮＤＥＲ型旋涡混合器（天津药典标准仪细菌内毒素检查法方法学研究的报道。为此笔者对器厂）。

高效液相色谱法测定盐酸艾司洛尔的含量及有关物质

２．５回收率试验
液相色谱仪，电子天平。采用Ｃ１８色谱柱（３．９Ｘ３００ｍｍ，
１０￣ｔｍ）｛流动相Ａ：甲醇Ｉ流动相Ｂ：取３．０ｇ磷酸二氢钾溶于６５０ｍＬ
纯化水中，／Ｊ［１２００ｍＬ￣醇和１５０ｅｒＬＹ＿＿，腈。洗脱梯度如下：０－２０ｍｉｎ，等度１００％流动相Ｂｌ２０￣３５ｍｉｎ，２５％流动相Ａ，７５％流动相Ｂ；３６￣４０ｍｉｎ，等度１００％流动相Ｂ。总流速２．０ｍＬ／ｍｉｎ，检测波长：
１．２仪器及实验条件
精密称取盐酸艾司洛尔得浓度约为８４ｇ／ｍＬ作为储备液。分别取０．０１ｍＬ、Ｏ．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．４ｍＬ、０．６ｍＬ、０．８ｍＬ和ｌｍＬ于１０ｍＬ容量瓶中，加水定容。分别进样，以峰面积Ａ对浓度Ｃ进行线性回归，回归方程为：Ａ＝Ｉ６．７８３Ｃ－０．６５６，ｒ＝０．９９９９５。表明进样量在１．６９× １０ — ３￣０．１６９ｇ范围内，与峰面积呈良好线性。在选定的色谱条件下，按信噪比（Ｓ／Ｎ＝３），测得其最低检测限为０．００２７％。
３２８・实验研究・
组，与刘端勇的论述相符。但在模型组Ｐ６５显著增高的情况下，ＩＬ一１未见显著性增高，仍是本研究需要继续深入探讨的研究点。