化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析共114页
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。
替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。
2.一致性评价受理审查中存在的问题和案例分析
一致性评价受理审查中存在的问题和案例分析国家药品监督管理局药品审评中心董旻2019年11月北京目录CONTENTS工作依据和受理情况01常见问题和案例分享02受理服务与咨询交流03国发〔2015〕44号《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》推进仿制药质量一致性评价。
对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。
国办发〔2016〕8号《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
国办发〔2017〕13号《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》对生物等效性试验机构实行备案制管理。
一致性评价化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（2017年第100号）《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》和《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）》的通告（2017年第148号）关于调整化学仿制药长期稳定性研究申报资料要求的通告（2018年第82号）关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告（2019年第25号）……一致性评价受理情况204060801001201401601801002003004005006007008009002017年2018年2019年一致性评价形审情况受理量补正量目录CONTENTS工作依据和受理情况01常见问题和案例分享02受理服务与咨询交流03二、常见问题和案例分析已上市化学药品中未按照与原研药品质量和疗效一致原则审评审批的仿制药。
化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。
新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题
新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题引言:随着医疗技术的不断进步，药物需求量不断增加，仿制药的研发和评价成为世界各国医药领域的热点问题。
为了保障人民群众的用药安全和合理用药，各国纷纷出台了一系列相关法规。
新法规的出台，不仅对仿制药的研究和评价提出了更高要求，也给相关行业带来了许多关键问题。
本文将讨论新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题。
一、数据完整性和可靠性新法规要求药品的注册申请和生产数据必须完整、真实、可靠。
然而，一些仿制药企业为了迅速上市，可能会掩盖、篡改相关数据。
因此，如何确保仿制药研究和评价的数据完整性和可靠性成为了一个关键问题。
相关部门应该建立严格的监管机制，加强对仿制药研究和评价过程中数据的审核和核实，提高数据的可信度。
二、药效与安全性的一致性评价新法规要求仿制药的药效和安全性需要与原研药保持一致，仿制药的治疗效果和不良反应应该与原研药相当。
然而，由于原研药和仿制药的生产流程和配方可能存在差异，药效和安全性的一致性评价成为了一个关键问题。
相关部门需要建立一套科学合理的评价方法和标准，确保仿制药的药效和安全性与原研药保持一致，保障患者的用药安全和疗效。
三、技术创新和保护新法规的出台，对仿制药企业提出了更高的研发和评价要求。
为了在激烈的市场竞争中占据优势地位，一些企业可能会采用技术创新的方式提高仿制药的质量和效益。
然而，如何在技术创新的同时保护创新成果的问题成为了一个关键问题。
相关部门应该加强对仿制药技术创新和保护的监管，制定相关政策和法规，鼓励企业进行技术创新，并保护其创新成果的合法权益。
结论：在新法规下，化药仿制药研究和评价面临着许多关键问题。
为了确保仿制药研究和评价的科学性、有效性和可持续性，相关部门应该专门建立相应的监管机制和评价体系，加强对仿制药研究和评价过程的监督和管理，提高仿制药的质量和疗效，保障患者的用药安全和治疗效果。
只有这样，才能推动仿制药行业的发展，满足人民群众对于高质量、安全、有效药物的需求。
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学审评案例分析
仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价药学审评案例分析仿制药口服固体制剂的质量和疗效一致性评价是保障仿制药品质量和治疗效果的重要环节。
药学审评是评价药物原料、质量标准、制剂工艺以及药品疗效等方面的一项专业工作。
本文将通过对一例仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价的药学审评案例进行分析，以展示该评价过程的具体内容。
案例背景：公司生产的仿制药口服固体制剂X与原研药物Y具有相同的活性成分和剂型，且疗效等同。
公司提交了仿制药口服固体制剂X的质量和疗效一致性评价申请，需要进行药学审评。
审评过程：1.药物成分分析：首先要对仿制药口服固体制剂X的活性成分进行分析，以验证其与原研药物Y的成分一致性。
通过质谱、红外光谱等分析技术进行定性和定量分析，比对结果与原研药物Y进行验证。
2.质量标准比对：将仿制药口服固体制剂X的质量标准与原研药物Y 进行对比，对比包括活性成分含量、杂质含量、溶解度以及其他药物特性指标。
若仿制药与原研药物在质量标准上存在差异，需要进一步评估其对药物的疗效影响。
3.制剂工艺评估：通过对仿制药制剂工艺进行评估，包括原料的选择和处理、生产工艺流程、包装材料等方面的审查，以确保其与原研药物的制剂工艺一致性。
4.固体制剂性能评价：对仿制药口服固体制剂的理化性质进行评价。
包括制剂的外观、尺寸、均匀性、重量变化、溶解度、溶出度等性质评估，并与原研药物进行对比分析。
5.体外释放试验：通过体外释放试验，评估仿制药口服固体制剂X与原研药物Y在释放速度方面的一致性。
通过体外释放试验的结果，可以得到制剂的释放曲线，判断仿制药口服固体制剂在体内的溶解和吸收情况。
6.体外生物等效性评价：最后，通过体外生物等效性评价，评估仿制药口服固体制剂X与原研药物Y在疗效方面的一致性。
根据体外生物等效性评价的结果，可以得到仿制药口服固体制剂X的药动学和药效学参数，并与原研药物进行比较。
综上所述，仿制药口服固体制剂的质量和疗效一致性评价是一项综合性的工作，需要对药物成分、质量标准、制剂工艺、固体制剂性能等方面进行评估和对比分析。
新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答
1、什么情况下需提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料？需详细到何种程度？如得不到怎么办？答：对于含有手性中心等的结构复杂的起始原料、或生产工艺比较复杂、或未工业化生产的起始原料，当后续工艺步骤较短，原料药厂家所从事的工艺步骤与终产品质量标准均不足以有效控制起始原料中引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂的残留时，就应提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，并据此研究制定详细可行的起始原料的质量标准。
工艺的详细程度应以能够了解起始原料可能会引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂，以及所作的过程控制确实能够有效控制起始原料的质量为判断标准。
在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。
2、如在申报资料中对中间体的质量控制要求某中间体的含量不低于95%，在批准上市后，待实际生产时对该中间体的含量不控制可以吗？答：不可以。
因为申报资料撰写的一个基本原则是：如实反映申办人所作的研究工作及批准后应做的各项工作，否则就是提供虚假的申报资料。
所以应该严格按照申报的工艺进行生产与过程控制。
如果随着对工艺的深入了解，经研究确认不需在生产中控制该中间体的含量，则应按照国家局已发布的上市后药品变更研究指导原则进行充分的研究后，按照补充申请的途径申报。
3、新的药品注册管理办法中要求提交工艺验证资料，就原料药而言，须验证哪些工艺参数？答：由于工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一地按照拟定的工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在全面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对原料药质量有重要影响的基础上，重点考察确定在大生产中这些工艺步骤需采用的工艺参数范围。
因此，须验证哪些工艺参数是通过前期的工艺研究确定的。
仿制药制剂的质量问题分析研究
仿制药制剂的质量问题分析研究随着人们对医疗保健的需求增加，仿制药在市场上的占比与日俱增。
然而，随之而来的问题是仿制药制剂的质量问题，给患者的治疗效果和用药安全带来了一定程度的隐患。
本文将对仿制药制剂的质量问题进行分析研究，从药品正规性、生产工艺和质量监管三个方面进行探讨。
一、药品正规性问题仿制药制剂的质量问题首先与药品正规性有关。
根据中国药品管理法规，仿制药最基本的要求就是与原研药在质量和疗效上相当，而且应该通过一系列的审批程序得到批准。
然而，实际情况是，并非所有仿制药都能达到这个标准。
一方面，市场上存在一些非法仿制药，它们没有经过严格的审查和检测程序，质量无法保证。
另一方面，即使是正规生产的仿制药，也可能在生产过程中存在一些工艺不达标或者操作规范不符合要求等问题，影响药品的质量。
二、生产工艺问题仿制药制剂的质量问题还与生产工艺有关。
仿制药在生产过程中需要严格遵守一系列的工艺流程和规范，确保药品的质量稳定可靠。
然而，实际情况是，一些小企业或者不规范的制药厂家可能在生产过程中存在工艺上的疏漏或者不合理，导致仿制药制剂的质量下降。
例如，药物的配方可能与原研药不一致或者生产过程中没有严格控制温度、湿度等因素，从而导致药品的质量不稳定，甚至出现药效不佳或者副作用较大的情况。
三、质量监管问题仿制药制剂的质量问题还与质量监管有关。
作为医药产品，仿制药应该按照国家相关的法律法规进行严格监管，但是在实际操作中，监管体系还存在不足之处。
一方面，一些仿制药可能在市场上流通的时间很短，在监管部门介入之前就已经被销售出去，给监管带来一定的困难。
另一方面，监管部门的人力物力有限，无法对所有仿制药进行全面监督。
此外，一些制药企业可能存在监管漏洞，通过一些不正当手段规避监管，进而造成质量问题。
综上所述，仿制药制剂的质量问题在很大程度上影响患者的治疗效果和用药安全。
为了解决这些问题，需要加强仿制药的质量监管，提高生产工艺规范性，规范市场秩序，加大对仿制药的质量抽检力度等。
仿制药制剂的质量评价与比较研究
仿制药制剂的质量评价与比较研究1. 引言随着医药科技的发展和人们对医疗需求的增加，仿制药市场逐渐兴起。
仿制药是指在原研药专利保护期限届满后，通过与原研药相比较的仿制工艺生产的药物。
然而，仿制药的质量问题备受关注。
本文旨在对仿制药制剂的质量评价与比较进行研究，为临床用药提供科学依据。
2. 仿制药制剂的质量评价2.1. 简述仿制药制剂的质量评价方法仿制药制剂的质量评价主要包括物理性状、化学性质、药效学性质、稳定性等方面。
常用的评价方法有外观检查、含量测定、溶出度测定、杂质检测等。
2.2. 物理性状评价物理性状评价主要通过观察药物的外观、形状、颜色、重量等指标，判断仿制药制剂是否符合要求。
2.3. 化学性质评价化学性质评价通过测试药物的纯度、化学组成、含量等指标，确保仿制药制剂与原研药在化学性质上的相似性。
2.4. 药效学性质评价药效学性质评价主要通过动物实验和临床试验，评估仿制药制剂的治疗效果是否与原研药相当。
2.5. 稳定性评价稳定性评价通过研究仿制药制剂在不同条件下的物理、化学和生物学的变化，确定其在储存和使用过程中的稳定性。
3. 仿制药制剂的质量评价方法比较3.1. 国际标准与国内要求的差异国际指导文件对仿制药的质量评价有着严格的规定，如欧洲药典、美国药典等。
而国内则有一些差异，需要进一步与国际标准接轨。
3.2. 各评价方法的优势和局限性不同的评价方法在评价仿制药制剂质量时有各自的优势和局限性。
例如，物理性状评价简单易行，但并不能完全反映药物的质量；而药效学性质评价虽然准确性高，但费时费力，成本较高。
3.3. 各评价方法的适用性评价方法的适用性主要取决于仿制药的特性和所需的评价指标。
针对不同药物，可以选择最适合的评价方法以保证评价结果的准确性。
4. 仿制药制剂质量的比较研究4.1. 同源仿制药与异源仿制药的比较同源仿制药是指与原研药同一生产厂家生产的仿制药，而异源仿制药则是其他厂家生产的相同仿制药。
药物制剂的稳定性研究与质量控制
药物制剂的稳定性研究与质量控制摘要：药物制剂的稳定性研究与质量控制在药物生产和研究领域中起着至关重要的作用。
本文通过综述现有的文献和研究成果，系统分析了药物制剂稳定性研究的重要性、研究方法、影响因素以及质量控制方面的内容。
希望通过本文的内容，能够加深人们对药物稳定性研究的认识，提高药物制剂的质量控制水平。
关键词：药物制剂；稳定性研究；质量控制一、引言药物制剂是指将活性药物与辅料按一定的比例和方法配制而成的药物制剂。
在药物的生产、保存、运输以及使用过程中，药物制剂的稳定性是一个至关重要的问题。
药物制剂的稳定性不仅影响着药物的疗效和安全性，也直接影响着药物的质量和效益。
因此，对药物制剂的稳定性进行研究和质量控制是药物生产和研究领域中的一项重要任务。
二、药物制剂稳定性研究的重要性1. 保证药物的疗效和安全性药物制剂的稳定性直接关系到药物的疗效和安全性。
如果药物制剂在制备、保存或使用过程中发生了不稳定性反应，可能导致药物活性成分的减少或失活，从而影响药物的疗效。
同时，药物制剂不稳定性也可能导致药物降解生成毒性产物，对人体造成危害，影响药物的安全性。
2. 延长药物的有效期限药物制剂的稳定性研究可以有效地延长药物的有效期限。
通过研究药物在不同条件下的稳定性，可以确定药物的储存条件和有效期限，帮助临床药剂师合理选择药物储存环境和保质期，提高药物的利用率和效益。
3. 提高药物的质量和效益药物制剂的稳定性研究可以帮助生产企业提高药物的生产工艺和质量控制水平，确保药物制剂在生产、保存、运输和使用过程中保持稳定性和质量，提高药物的效益和市场竞争力。
三、药物制剂稳定性研究的方法1. 研究对象的选择药物制剂稳定性研究的对象主要包括药物的活性成分、辅料和添加剂等。
在研究过程中需要考虑到药物在配制过程中可能会发生的相互作用、降解和变化，选择合适的研究对象进行研究。
2. 研究条件的控制研究药物制剂的稳定性需要控制好研究条件，包括光照、温度、湿度、氧气、PH值等因素。
药物制剂的质量控制与稳定性研究
药物制剂的质量控制与稳定性研究药物制剂是指将活性药物与辅料按照一定配方和工艺制成的药品。
药物制剂的质量控制与稳定性研究是保证药物制剂品质的重要环节。
本文将重点探讨药物制剂质量控制的方法和药物制剂的稳定性研究。
一、药物制剂质量控制的方法1. 定性分析：药物制剂定性分析是确认药物成分的方法之一。
通过使用化学分析仪器，如质谱仪、红外光谱仪等，可以对药物制剂中的成分进行鉴定。
2. 定量分析：药物制剂的定量分析是确定药物成分含量及相对比例的方法之一。
常用的定量分析方法包括高效液相色谱、气相色谱、荧光光谱等。
3. 物理性质测定：药物制剂的物理性质测定是通过测量药物制剂的外观、溶解度、稳定性等参数来评价其质量。
物理性质测定可以通过显微镜、拉曼光谱、热分析仪等仪器进行。
4. 微生物质量控制：药物制剂的微生物质量控制是对制剂进行微生物检验，以确保其符合规定的微生物质量标准。
常用的微生物质量控制方法包括菌落计数法、体外培养法等。
二、药物制剂的稳定性研究1. 药物制剂的稳定性研究意义：药物制剂的稳定性研究是为了了解药物在制剂中的稳定性及其变化规律，从而为药物的存储、使用和销售提供依据，也为制剂的质量控制提供参考。
2. 稳定性研究内容：稳定性研究内容包括药物制剂的物理性质、化学性质和微生物质量控制等方面。
物理稳定性研究主要包括制剂的外观、溶解度、颜色稳定性等指标。
化学稳定性研究主要针对药物在制剂中的降解情况，包括酸碱降解、氧化降解等。
微生物质量控制主要研究制剂中微生物的生长情况。
3. 稳定性评价方法：稳定性评价方法包括加速稳定性研究和常规稳定性研究。
加速稳定性研究是通过放大药物制剂中的变化过程来研究稳定性，常用方法包括温度应力法、湿度应力法等。
常规稳定性研究是在一定的储存条件下，对药物制剂的稳定性进行长期观察和测定。
三、药物制剂质量控制与稳定性研究案例分析以xxx制药公司生产的xxx制剂为例，通过对其质量控制与稳定性研究的案例进行分析，可以更好地理解药物制剂质量控制与稳定性研究的重要性。
化学药物稳定性研究的一般要求及常见
3）吸入气雾剂，一天内进行三到四次六小时的循环， 温度在冰点以下和40℃（75~85%RH）之间，该实 验需持续考察六周。
4）冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中 加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此 操作。
24
（二）ICH/WHO关于长期试验和加速试 验条件的新规定
气候带 I 温带
41
– 如某冻干粉针，预计上市采用两种包装（琥珀 色玻璃小瓶和无色玻璃小瓶），稳定性试验中 采用的包装仅为琥珀色小瓶，无法支持无色玻 璃小瓶包装，需提供相关研究资料。
– 某口腔吸入剂，稳定性研究：申报资料7、14显 示本品采用塑料瓶包装，资料8为铝塑包装，资 料15为双铝箔包装，前后矛盾。
42
（四）试验放置条件不合理
计算数据
温度① MKT② 湿度
20.0
20.0
42
II 地中海气候， 亚热带
21.6
22.0
52
III 干热带 IV 湿热带
26.4
27.9
35
26.7
27.4
76
推算数据温度Fra bibliotek湿度21
45
25
60
30
25
30
70
25
– 温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚 热带有美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；干 热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。
18
5、对分析方法的要求
• 应具有一定的专属性、准确性、精密度、灵 敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究 工作进行，具体要求可参见有关指导原则。
19
三、稳定性研究试验内容和要求
(整理)年-化药审评案例.
品名/受理号讨论的主要问题及结论阿德福韦酯软胶囊（CXHL06XXXXX）本品活性成分阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。
本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制，工艺研究存在缺陷。
本品仅在质量研究中考察了样品的溶出行为，采用桨法，100rpm，选择含0.05%的十二烷基硫酸钠水溶液为介质；但是，已上市原剂型一般采用桨法，50rpm，0.01N盐酸溶液为介质，现溶出度检查条件不合理，可能无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较。
本品稳定性试验仅考察了崩解时限，经加速试验6个月和长期放置12个月，崩解时间由3－6min延长为16－28min，由于未进行溶出度考察，无法判定产品质量的变化。
综上，建议不批准。
阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg （相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出。
而阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。
现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。
建议不批准。
氨曲南及注射用氨曲南主要问题：聚合物检查和有关物质检查。
会议讨论：（1）基于文献调研和品种情况分析，目前国内外对单环类β－内酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未对氨曲南聚合物的产生情况有统一的认识，未检索到氨曲南聚合物的相关文献；同时各国药典收载的氨曲南及制剂中也未对聚合物或二聚体、三聚体等进行控制（阿莫西林钠等明确会产生聚合物的品种则多采用梯度洗脱控制二聚体等）。
因此建议，如仅未进行聚合物研究的注射用氨曲南及原料药暂按通过处理，但应知会申请人注意研究聚合物的检查方法，积累数据，如有必要应采用适当方法对聚合物进行控制。
（2）基于目前掌握的资料，氨曲南有三个已知杂质即氨曲南开环物、脱磺基氨曲南以及氨曲南E异构体，应根据各品种所用检查方法对上述杂质的检出情况来判断方法的可行性。
广州化药审评案例分析总结PPT课件
2024/10/15
7
销售额, 5类临 床, 0.23, 15%
销售额, 5类 生产, 0.32,
22%
销售额, 4类 临床, 0.35,
24%
销售额, 4类生 产, 0.58, 39%
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不批准的主要原因
1 化合物本身 的安全有效 性存在问 题。
2 产品未显示 临床应用优 势，未能解 决目前临床 治疗时的问 题。
202剂型选择的一般考虑： 临床治疗的需要 临床使用顺应性的需要 原料药理化性质及生物学性质
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1、为什么要进行改剂型？
1、普通剂型的互改 上市基础牢靠 具有生物等效 严格的质量控制体系 2、现有产品基础上的优化 安全有效性信息明确，且为临床治疗所需。 以临床治疗需求为导向，改剂后具有临床应用优
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2012广州班
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主要内容
一 • 改盐、改剂型品种的基本考虑 二 • 仿制药审评策略及案例分析-注射剂 三 • 补充申请审评案例分析
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一、改盐、改剂型品种的基本考虑
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1、为什么要进行改盐？
盐基选择的一般考虑: 安全有效性 理化性质和稳定性 批量生产的可行性 改盐原因： 解决可获得性 在现有产品基础上优化
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药品质量问题的案例分析与经验总结
药品质量问题的案例分析与经验总结在医疗保健领域，药品质量是一个至关重要的问题。
药品的质量问题可能对患者的健康产生严重影响，甚至造成生命危险。
本文将通过分析几个药品质量问题的案例，总结相关经验，以期提高公众对药品质量问题的认识和警惕性。
案例一：假药事件近年来，各地不时爆出假药事件，给公众带来极大的恐慌。
一个典型的案例是某地区的一家制药公司生产的一种常用维生素药品出现问题。
经过分析发现，该公司私自更换了药品的原料，且没有经过严格的药品质量检验。
这种质量问题引发了大量副作用，导致很多患者出现不良反应。
针对这个案例，需要总结如下经验：1. 药品制造者应当保证药品的原料来源正规，并进行严格的质量检验；2. 监管部门应加强对药品生产企业的监管力度，加大对假药的打击力度；3. 患者在购买药品时要选择正规渠道，避免购买假药。
案例二：药品质量降级问题在某个医院中，一批抗生素药品被发现质量下降，导致其中的有效成分减少。
这导致患者在治疗期间没有达到预期的疗效，严重影响了治疗效果。
从这个案例中，我们可以得到如下的经验教训：1. 医院和药品供应商应当合作，确保药品的质量符合标准；2. 医院和医生应当及时向患者告知药品质量问题，并采取相应的措施补救；3. 监管部门应该加强对药品质量的监管，对于质量降级的药品要及时下架。
案例三：药物指导说明不完善有些药品使用时需要有明确的指导说明，但是在实际应用中却有不完善的情况。
一个案例是一家制药公司生产的一种抗抑郁药，其说明书上对于用药剂量、使用方法等方面的讲解不完整，导致一些患者的用药不当，无法达到预期的疗效。
结合这个案例，我们可以获得以下经验：1. 制药公司应当制定规范的药物说明书，并完整详实地提供使用方法、剂量等信息；2. 患者在使用药品前应仔细阅读药物说明书，并与医生进行咨询确认；3. 监管部门应加强对药品说明书的审查，确保其准确完整。
总结：通过对以上案例的分析，我们可以得出以下几点经验总结：1. 制药企业应当始终坚持质量第一的原则，确保药品的质量安全；2. 医院和医生应当积极与药品供应商保持沟通，及时了解药品质量问题，并采取相应措施；3. 患者在购买和使用药品时要选择正规渠道，仔细阅读药物说明书，与医生进行沟通。
仿制药质量问题分析
仿制药质量问题分析一、生产工艺和质量控制不严格生产工艺是决定药品质量的关键因素之一。
部分企业在生产仿制药时，为了降低成本，可能会采用简化的生产工艺，甚至有一些企业存在生产过程中的偷工减料现象。
这导致部分仿制药在质量上与原药品存在差距。
同时，质量控制环节的疏忽也使得一些不符合标准的药品流入市场。
这些质量不达标的仿制药可能会在疗效、安全性等方面出现问题，对患者的健康造成潜在威胁。
二、研发投入不足与原创新药相比，仿制药的研发投入相对较低。
部分企业在仿制药品时，过于关注成本控制，忽视了研发投入。
这导致一些仿制药在药效、药代动力学等方面与原药品存在差异。
研发投入不足还使得企业在应对药品质量问题时缺乏技术手段，难以进行有效的质量改进。
三、监管力度不够虽然我国药品监管部门对仿制药的审批和监管日益严格，但仍存在一定程度的监管漏洞。
例如，在药品审评审批过程中，部分企业可能会通过不正当手段获取审批资格；在市场监督环节，一些地方政府监管部门可能存在执法不严、监管不力的问题。
这使得一些质量不合格的仿制药得以流入市场，对公众健康构成威胁。
四、市场竞争激烈随着我国药品市场的不断扩大，仿制药市场竞争日益激烈。
部分企业为了抢占市场份额，可能会采取低价竞争策略。
在这种背景下，一些企业为了降低成本，不惜牺牲药品质量。
由于市场竞争激烈，部分企业可能缺乏提升药品质量的动力，导致整个行业的药品质量水平不高。
一、加强生产工艺和质量控制企业应当严格遵守国家药品生产质量管理规范，加强生产工艺和质量控制。
政府部门应加强对药品生产企业的监管，确保企业生产工艺合理、质量控制严格。
同时，鼓励企业采用先进的技术和设备，提高生产工艺水平。
二、加大研发投入企业应加大仿制药研发投入，确保仿制药在药效、安全性等方面与原药品相当。
政府部门可通过设立专项基金、优惠政策等措施，鼓励企业进行仿制药研发。
同时，加强产学研合作，推动技术创新。
三、强化监管力度政府部门应加强对仿制药的审批和监管，严格执行药品质量管理法规。
仿制药分析方法与稳定性研究
标准物和试剂 仪器
实验室 操作人员 ……
标准作业程序 〔SOP〕
标准物和试剂的SOP要求
包装上注明生产厂家, 批号和有效期
如生产厂家没有提供有效期, SOP要规 定有效期
实验记录要有所用到的标准物和试剂的 生产厂家, 批号和有效期
分析仪器的SOP要求
所有分析仪器都要有使用记录 分析仪器在使用前要用标准物校准 分析仪器每半年进行一次仪器校准
8.50
9.00
9.50
10.00
10.50
11.00
11.50
12.00
12.50
13.00
13.50
14.00
Minutes
色谱峰分辨率: 2.0
色谱峰的拖尾系数: 1.0
分析方法验证-线性
线性的定义 在测定范围内,检测结果与被分析物浓 度呈线性关系的程度.
线性的测定 在被分析物浓度20%-150%内,至少测5个 浓度.例如20%,80%,100%,120%,150% 最小二乘法线性回归, R>=0.999
范围的定义 分析药品到达一定准确度, 精密度和线 性的区间.
范围的要求
含量测定: 80-120% 含量均匀度测定: 70-130% 溶出度: 50-150% 杂质测定: 规定限度±20%
分析方法验证-检测限和定量限
检测限: 试样中被分析物能被检测到的 最低量, 一般定义为信噪比大于3:1
120 100
80 60 40 20
0 0
In Vivo In Vitro
5
10
15
20
Time (hrs)
溶出度测定方法的要素
选择适当缓冲液〔pH〕: API在缓冲液 中的溶解度是药品100%释放的5-10倍.
4.质量研究与评价常见问题和分析
F
OH OH O
N
O
H3C N N
CH3
SO2CH3 CH3
Ca2+ 2
瑞舒伐他汀酮
瑞舒伐他汀内酯
F
N NN OSO
F
O OH O OH
N
NN OSO
O O
OH
降解杂质
降解杂质
非对映异构体
瑞舒伐他汀钙乙酯
对映异构体
F
F
N
NN OSO
OH OH O OH
N
NN OSO
OH OH O OH
及其异构体
原料药工艺杂质 降解杂质
溶液浓度、避光 – 描述的规范性、可行性、准确性
案例：碳酸氢钠片
制酸力-通常采用酸碱滴定法， 可参考JP或USP建立合理的方法
案例：辛伐他汀片
处方-乳糖、微晶纤维素、预胶 化淀粉、丁基羟基茴香醚、维生 素C 、枸橼酸、硬脂酸镁
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案例：质量标准中拟定的操作方法不可行 抗氧剂（软胶囊） 取本品1粒，剪开后，置具 塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，充分振荡使 内容物完全溶解，作为供试品溶液。（操作不 可行）
samples of ranitidine
2018-7-5 EMA reviewing medicines containing
valsartan from Zhejiang Huahai
following detection of an
impurity
2019-1-14 CDE
关于在原料药 工艺中生成亚 硝胺类化合物 的风险警示 （征求意见稿）
开封后夹住/不夹封口，第0、4、 8、16，24小时、第2~10天检测
片剂：1000片/瓶，考察30天 ？ 片剂：铝塑泡罩外加铝袋：7片/ 版