贝诺酯合成工艺的改进

贝诺酯 （ ｅｏｉｔ） 名 苯乐 来 、 炎痛 ， 对 Ｂ ｎｒａｅ 又 ｌ 扑 是 乙酰 氨基酚 与 阿司 匹林 经结 构 拼 合 形 成 的酯 化 前
药， 属于非甾体抗炎解热镇痛药 ， 临床上主要通过 抑 制前 列 腺 素 的 合 成 而 产 生 镇 痛 、 炎 和解 热 作 抗
用 。由于 贝诺酯 药具 有对 胃刺 激小 、 毒性 低和作 用
中无 气 体逸 出 。反应 毕 改用蒸 馏 装置 ， 常压 蒸 出 先 二 氯 甲烷 ， 在 ４ ５ 后 ５～ ０℃经减 压 蒸尽 过量 草 酰氯 ，
毕 ）调 节 ｐ ， Ｈ ９～１ 于 ２ ０， ０～２ ５℃搅 拌 １５— 。 ． ２ｈ
反应 毕 ， 抽滤 ， 水洗 至 中性 ， 干 ， 产 品 。 用 烘 得
物 的质 量影 响 较大 ， 当两 者 均 不 宜超 过 ５ ０℃ 时获
实验工艺改进前用 ７ ７ Ｉ ０～ ５ｃ 进行蒸馏时 ， ＝ 获
得 的 乙酰水 杨酰 氯呈 深 黄至 棕红 色 ， 用其 制备 的贝
诺 酯呈 土黄 色至 棕 色 ， 点 １ ２～１８℃ ； 实验 工 熔 ６ ６ 而 艺 改进后 用 ４ ５～５ Ｏ ｃ 行 蒸 馏 时 ， 得 的 乙 酰 水 ｃ进 获
钙干燥 管 、 排气 导管 通 人氢 氧 化 钠溶 液 吸 收瓶 ） 和 温度计 的 １０ｍ 三 颈瓶 中 ， ５ ｌ 加入 阿 司 匹林 ９ｇ 氯 、 化亚 砜５ｍ ， 人 吡 啶 １滴 （ 化 反 应 用 ） 置 油 浴 ｌ滴 催 ， 上缓 缓加 热 ， 在 ５ ｉ 右升 至 ７ 约 ０ｒｎ左 ａ ０～７ ５℃ ， 保 温反 应 ２～ ３ｈ至体 系 中元气 体 逸 出 。反应 毕改 用
分别 由 ８６ｇ９０ｇ减 少 到 ３０ｇ３６ｇ 阿司 匹林 ． ，． ． 、． ， 酰 氯制 备反 应 温度 由 ７ ７ Ｏ～ ５℃ 降低 至 ２ ２ Ｉ， ０～ ５ｃ ＝
酰氯 制备 反应 时 间 由 ２ ０～ ． ． ３ ０ ｈ缩短 为 ０ ５～１０ ． ． ｈ 贝 诺 酯 收 率 由 ３ ２ 一２ ． ％ （ 均 收 率 ， ．％ ９２ 平 １ ． ９ ） 高 至 ２ ． ％ ～６ ． ％ （ 均 收 率 ５６％ 提 ４２ ７６ 平 ５ ． １ ） 提示 该 改 进 合 成 路 线 不 仅 减 少 底 物 投 ６４％ ，
临床 路 径 缩 短 了平 均 住 院 １， 高 了 工 作 效 ３ 提 率 。实 施临 床路径 后 ， 肠息 肉 内镜 下 电切术 平 Ｊ 大
均住院 日由（．５ ３５ ） ８６ ± ．０ ｄ降至（．２ ．０ ｄ增 ６０ ±１ ） ， ４ 加 了床位周转 率 ， 使卫生 资源得 到更 为充 分 的利 用 。 临床路 径使药 品 比例下 降 ， 应用 药物 ， 合理 避免 出现不同医生开不同药物及滥用抗生素等现象 ， 也 在一定 程度上 防范 了药 物购销 过程 中的一些 时弊 。 平均住院费 与实施 临床路径前 相 比， 有所 降 低， 但无 统计 学 意 义 ， 卫 生 部 规 定 的相 关 检 查 项 与 目增 加 及患 者 多要求 无 痛手 术产 生 麻醉 费用 有关 。 与实 施 路径 前相 比， 规定 的 检 查 项 目增 加 了 血 型 、 Ｒ ｈ因子 、 染性 疾 病 筛 查 （ 肝 、 肝 、 滋病 、 感 乙 丙 艾 梅 毒） 消化道肿瘤标记 物筛查等 ， 、 上述 检查是 手术 及息 肉病 人 临床 路径 须 完善 的检 查 ， 而实 施 临床 路 径 前 均 未做 ， 检查 费 用平 均约 增加 ５７元 。除 外 上 ６ 述所增费用 ， 患者的住 院费用是降低的。 临床 路径 提 高 了患 者 满 意 度 。这 是 因 为 医 护 人员 按 照临 床路 径表 单 进行 诊疗 及 护理 工作 ， 一 每 项程 序 均 公 开 、 明 、 时 、 章 可 查 ， 少 了医 患 透 及 有 减 纠纷 ， 同时 ， 实 施过 程 中 ， 士不 再 是被 动地 执行 在 护 医 嘱 ， 是 主动 、 计 划 性 和 预 见 性 地进 行 护 理工 而 有 作， 提高 了护 士 的工 作 效 率 和积 极 性 ， 养 了 护 士 培 的成 就感 和 自律性 ， 。 ｏ Ｊ
得 的产 品质量 较好 ， 温度 高 于 ７ 若 ０℃ ， 阿 司匹林 则
酰氯结构中乙酰基可能发生分解 ， 形成邻羟基苯甲
（ 下转第 ４ ３页） ４
４ ４１
杨 酰氯 呈淡 黄色 至 黄色 ， 用其 制备 的 目标 化合 物 呈
４ 期
黄惠妍等
临床路径在大肠息肉内镜手术患者中实施初探
ｃ
Ｈ。
…
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…
ｃ
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图 ２ 改进 后 的贝诺 酯合 成路 线
Ｆ ｇ ２ Ｉ ｒ ｖ ｄ ｓ ｎ ｈ ｔｃ ｒ ｕ ｅ ｏ ｎ ｒ ｌｔ ｉ ． ｍｐ ｏ ｅ ｙ ｔ ｅ ｉ ｏ ｔ ｆｂｅ ｏ ｙ ａｅ
类 白色 ， 点 １２～１４℃ ， 熔 ７ ７ 提示 采用 改进 路 线 中酰
向冷却后所得残余物 中加入无水丙酮 ｌ ｌ Ｏｍ 混匀 得到乙酰水杨酰氯无水丙酮溶液 （ 备用 ） 。另在装 有 搅拌 、 压滴 液漏 斗 和温 度 计 的 １ ５ｍｌ 颈 瓶 恒 ２ 三
中， 加入 对 乙酰 氨基 酚 ３ ０ｇ 水 ２ 。搅 拌 下 ， ． ， ０ｍｌ 于
１２２ 改进后 贝诺 酯 合 成 ．．
一 ２… ｆ ｆ
０ｃ ＯＣＨ
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０ 号 ｏ … 。 ｃ— № ｏ ‘ — ｃ
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…
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［ 基金项 目］ 贵州省高层次人才科研条件特 助基金（ Ｚ Ｆ ２ ０ Ｔ Ｊ 一 ０ ９年 ３ 号 ） ６
４ ４０
４期
傅 晓钟 等
贝诺 酯 合成 工 艺 的改进
三颈 瓶 中 ， 入扑 热 息痛 ８６ｇ水 ５ ｌ搅 拌 下 于 加 ． ， ０ｍ ，
１ Ｏ～１ ５℃缓 缓 加 入 氢 氧 化 钠 液 １ （ 氧 化 钠 ８ ｍｌ 氢 ３ ３ｇ加水 至 １ １ ， ． ８ｍ ） 降温至 ８—１ ２℃ ， 慢慢 滴加 上 述制 得 的 乙酰水 杨 酰 氯 无 水 丙 酮 液 （ ２ ｎ滴 约 ０ ｍｉ
合成 路 线 见 图 ２ 。合
ｌ ０—１ ５℃ 缓 缓加 入 氢 氧 化 钠 液 １ ｌ ２ｍ （氢 氧化 钠
１ ２ｇ 加水 至 １ １ ， 温至 ８～ ２ｃ 。慢慢 滴加 ． 、 ２ｍ ） 降 １ ＝ Ｉ 上述 制 得 的乙 酰 水杨 酰 氯 无 水 丙 酮 液 （ ３ ４ 约 ０— ０
第３ ７卷 第 ４期 ２１ ０ ２年 ８月
贵
阳 医 学
院 学 报
Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＧＵＩ ＹＡＮＧ ＥＤＩ Ｍ ＣＡＬ ＣＯＬＬＥＧＥ
Ｖ０ ． ７ ＮＯ． １３ ４ ２ ２８ ０１ ．
贝诺 酯 合 成 工艺 的改 进 冰
傅 晓钟 ，李 零 ， 饶光玲 ，汤 磊 ， 董永喜
料量 、 约 成 本 ， 且 缩 短 反 应 时 间 、 低 试 验 能 节 而 降 耗 ， 时改进 方法 能 大 幅度提 高率 目标 产 物 收率 。 同
２ ２ 酰化 剂蒸 馏 温度 对 贝诺 酯 的质量 的影 响 ．
率 从 １．９ ５６ ％提 高 到 ５ ． １ ， 时 产 品性 状 获 得 ６４ ％ 同 明显改 善 ， 由原 先 的土 黄 色 至棕 色转 变 为类 白色 。 制 备 乙酰水 杨 酰氯 时 的反 应 温 度 与蒸 馏 温度 对 产
１２ １ 改进 前贝诺 酯合 成 ．．
合 成路 线 见 图 １ 。合
药物 有不 同的 合 成 方 法 ， 在 实 验 教 学 过 程 中发 但
成 实验 步骤 ｊ在装 有 回流冷 凝 器 （ 端 附有 氯 化 ： 上
现， 这些实验方法耗时较长 、 合成产率偏低 、 产品质
量也 较 差 、 境 污 染 也 较 严 重 ， 学 效 果 不 理 环 教 想 ］ 。为此 ，０９年 ９月 对 该 药 物 的 合 成 工 艺 ２０ 进行 了研 究改 进 ， 告 如下 。 报
时间 长等特 点 ， 在临 床上 广泛应 用 。贝诺 酯合成 是 药物化 学本 科学 生实 验教 学 中的常 规项 目， 于该 关
２０ｍ 吸滤瓶 。阿司 匹林 、 ５ ｌ 扑热 息痛 为 药 用级 。草 酰 氯 、 氯 甲烷 、 氧化 钠 、 酮 以及 Ｎ， ． 甲基 二 氢 丙 Ｎ二
甲酰胺 （ ＭＦ 均为化 学 纯 （ Ｐ 。 Ｄ ） Ｃ ） １ ２ 实 验方 法 ．
成 实验 步骤 ： 在装 有 回流 冷凝 器 （ 端 附有 氯 化 钙 上 干燥 管 、 排气 导管 通 人 氢 氧化 钠 溶 液 吸 收 瓶 ） 温 和
度计 的 １ ５ｍｌ 颈 瓶 中 ， 入 阿 司 匹林 ３ ６ ｇ 无 ２ 三 加 ． 、
ｍｎ滴 毕 ） ｉ 。调节 ｐ ０ 于 ２ ２ Ｈ９～ｌ ， ０— ５℃搅拌 １５ ．
—
水 二氯 甲烷 ２ 、 ＭＦ４滴 ， ２ ２ ０ｍｌＤ 于 Ｏ～ ５℃搅 拌 下 加入 草 酰氯 ３０ｍｌ 温 反应 ０５～１０ｈ至体 系 ． 。保 ． ．
２ｈ 反 应 毕 ， 滤 ， 水 洗 至 中性 ， 干 ， 产 。 抽 用 烘 得
品 ， 。
２＋ ｏ ｎ１ ｆＣ ｆ＋ ｃ ｌ
［ 键词 ］贝诺酯； 关 工艺学， 制药； 药学； 教学 ［ 中图分 类 号 ］Ｒ— ９３ ３ ［ 文献 标识 码 ］Ｂ ［ 文章编 号 ］１０— ０（０２０－ ４－ ００２ ７２１）４ ４０ ２ ７ ０ ０
（ ０ ， 氏漏 斗 （ ６ Ｅ） １０ｃ 布 ｃ） 中 ０ ｍ 。量 杯 １ 、０ｍ ， Ｏ ５ ｌ 球 型 、 型 冷 凝 管 ３ ｍ， ５ 直 ０ ｃ ２ ０ ｍｌ三 颈 瓶 ， ０ 、 １０
３ 讨 论
贝诺 酯 合 成 实验 是 药 物 化学 本 科 学 生 实验 教率 低 。对 实 合 实 验工 艺实 验 改进 后 ， 应条 件 温 和 ， 反 产率 明显 提
高 。将 优化 后 的实 验 条 件 应 用 到 药 物 化 学本 科 学 生 实验 教学 中 ， 实验 效果 较好 。 目标 产物 的平 均 收
减压 蒸馏 装置 ， 采用 水泵 减压 ， ７ ７ 在 ０～ ５℃蒸 除过
１ 材 料 和 方 法
１ １ 药 品与 仪器 ．
电磁 力 搅 拌 器 ， 微 熔 点 测 定 仪 ， 度 计 显 温
∞
量的氯化亚砜 ， 向冷却后所得残余物中加入无水丙 酮６ｍｌ 匀 得 到 乙酰 水 杨 酰 氯 无 水 丙 酮 溶 液 （ 混 备 用） 。另在装有搅拌 、 恒压滴液漏斗 、 温度计 的 １０ｍ ５ ｌ
２ 结 果
２ １ 贝诺 酯合 成 实验 工艺 改进 后 优点 ．
投料 量 明显 减 少 ， 司 匹林 、 热 息 痛 投 料 量 阿 扑
化 剂蒸 馏 温度 ４ ５ ５— Ｏ℃进行 草 酰氯蒸 馏 能 明显提 高 获得 的 乙酰水 杨 酰氯 质量 ， 以及 用此 原 料制 备 的 贝诺 酯 产 品质量 。
（ 贵阳医学院 药学院 药物化学教研室 ，贵州 贵阳 ５ ００ ５ ０４）
［ 摘 要 ］目的： 优化贝诺酯合成工艺， 以获取 良 的实验教学效果。方法： 好 用草酰氯和 Ｄ Ｆ替代氯化亚砜 Ｍ
和吡啶 ， 改变反应温度 和蒸馏 乙酰水杨酰氯温度 ， 观察对贝诺酯合成产率与质量的影响 。结果 ： 用草酰氯和 Ｄ ＭＦ 进行氯化反应快 ， 反应条件温和 ， 产率高 ； 温度对产 品质量影 响较 大 ， 降低 反应温度与蒸馏 温度 可提 高产 品质量 。 结论 ： 改进后 的实验方法 可显著减少 药品试剂用量 、 缩短实验时间 、 能耗 ， 降低 明显提高产 品的产率 和质量。