注射用达托霉素说明书

注射用达托霉素注射用达托霉素，适应症为金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。

如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。

在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。

在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。

在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。

若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。

如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。

本药不适用于治疗肺炎。

应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。

当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。

根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。

为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。

在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。

缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。

目录1. 1成份2. 2适应症3. 3用法用量1. 4不良反应2. 5禁忌3. 6注意事项1. 7包装成份达托霉素适应症金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。

如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。

在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。

在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。

在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。

若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。

如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。

本药不适用于治疗肺炎。

应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。

当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。

根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。

为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。

在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。

缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。

用法用量金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药) 导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：将6 mg/kg本药溶解在0.9 %氯化钠注射液中，以30分钟的时程滴注，每24小时1次，至少2-6周。

疗程应根据主管医生的实际诊断而定。

使用本药超过28天的安全数据很有限。

在3期研究中，共有14名患者接受了超过28天的克必信治疗，其中8人治疗超过了6周。

在1期及2期临床研究中，当本药给药次数大于每天1次时，时常出现CPK升高。

因此，本药的给药次数不得超过每天1次。

肾功能受损患者：由于达托霉素主要通过肾脏消除，建议对肌酐清除率< 30 mL/min的患者，包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析（CAPD）的患者进行剂量调整如下。

推荐的剂量方案为CL CR≥30 mL/min的患者每24小时给予6 mg/kg ；对CL CR<30 mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小时给予6 mg/kg。

对肾功能不全的患者，应增加对肾功能和CPK进行监测的频率。

如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再给予本药。

成年患者的注射用达托霉素推荐剂量肌酐清除率（CL CR）≥30 mL/min的患者：每24小时6 mg/kg ；肌酐清除率（CL CR）<30 mL/min，包括血液透析或CAPD的患者：每48小时6 mg/kg。

药物的配制：本药装在一次性使用的小瓶内，每瓶含0.5 g达托霉素无菌冻干粉。

0.5 g克必信的内容物必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解：注意：为了避免产生泡沫，在溶解时、后避免剧烈搅动或晃动瓶子。

去掉瓶上的聚丙烯瓶盖，暴露胶塞的中间部分。

通过胶塞中部缓缓将10 mL 0.9%氯化钠注射液注入克必信瓶中，请注意将注射器针头靠在瓶壁上。

轻轻转动瓶子，确保药品全部浸入。

将本品静置10分钟。

轻轻转动或晃动瓶子数分钟，直到溶液完全溶解。

溶解后的克必信再用0.9%氯化钠注射液进一步稀释用于30分钟的静脉滴注给药。

由于在产品中未含防腐剂或抑菌剂，配制静脉给药终溶液时必须采用无菌操作技术。

稳定性研究显示，溶解的溶液以小瓶保存时，室温下12小时内稳定，而在2-8°C（36-46°F）冰箱中保存时，48小时内稳定。

稀释后的溶液以输液袋保存时，室温下12小时内稳定，如果在冰箱中保存时，48小时内稳定。

在室温下，（在小瓶中及输液袋中）总保存时间不超过12小时；在冰箱中总保存时间（在小瓶中及输液袋中）不超过48小时。

小瓶装克必信仅供一次性使用。

注射剂在给药前需目测检查有无颗粒状物质。

本药与其他静脉给药药物的相容性数据有限，所以不得在克必信单次使用小瓶中加入添加剂或其他药物或通过同一输液管进行给药。

如果采用同一输液管连续输注几种不同的药物，应在输注克必信前后以合适的溶液冲洗输液管。

可联合使用的静脉给药溶液：本药可与0.9%氯化钠注射液或乳酸盐化林格注射液联合使用。

本药不得与含右旋糖的稀释液联合使用。

不良反应由于临床试验是在各种不同的情况下进行的，一种药物在临床试验中观察到的不良反应率，不能直接与其他的药物临床试验中观察到的不良反应率进行比较，可能也不能反映实际情况中观察到的不良反应率。

尽管如此，临床试验中获得的不良反应信息，提供了鉴定似乎与药物有关的不良事件的基础，以及其大致的发生率。

Cubist申办的临床试验中，入组了1667名患者接受克必信的治疗，1319名患者接受对照药的治疗。

在Cubist申办的1、2、3期临床试验中，大多数的不良事件均为轻度或中度。

在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，20/120（16.7%）的患者因不良事件而中止了克必信的用药，而有21/116（18.1%）的患者停用对照药。

革兰阴性菌感染：在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中，10/120（8.3%）接受本药治疗的患者发生了严重的革兰阴性菌感染及非严重革兰阴性血流感染，而以对照药治疗的患者为0/115。

对照组的患者接受了联合治疗，包括以庆大霉素先给药4天。

在治疗期间及随访的早期和晚期都有不良事件的报告。

革兰阴性感染包括由不同革兰阴性菌引起的胆管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/纵隔炎、肠梗阻、复发性克罗恩病，复发性管性败血症、以及复发性尿脓毒症。

1名患胸骨骨髓炎的患者进行二尖瓣修复术后，发生了金黄色葡萄球菌心内膜炎，并有1个2 cm的二尖瓣赘生物，在并发肠梗塞、多菌种菌血症后死亡。

其他不良反应：按各系统，cSSSI试验的患者最常见的不良事件如下。

cSSSI 3期研究中，克必信或对照治疗组中发生率在2%以上患者的不良事件的发生率（%）。

本药组给予克必信4 mg/kg，N=534 ；对照药（对照药为万古霉素，每12小时静脉给药1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每日4-12 g，分等量剂量静脉给药）组N=558。

胃肠道症状便秘：本药组6.2% ；对照组6.8% ；恶心：本药组5.8% ；对照症组9.5% ；腹泻：本药组5.2% ；对照组4.3% ；呕吐：本药组3.2% ；对照组3.8% ；消化不良：本药组0.9% ；对照组2.5%。

全身疾病注射部位反应：本药组5.8% ；对照组7.7% ；发热：本药组1.9% ；对照组2.5%。

神经系统症状头痛：本药组5.4% ；对照组5.4% ；失眠：本药组4.5% ；对照组5.4% ；眩晕：本药组2.2% ；对照组2.0%。

皮肤/皮下组织症状红疹：本药组4.3% ；对照组3.8% ；瘙痒：本药组2.8% ；对照组3.8%。

诊断性检查肝功能异常：本药组3.0% ；对照组1.6% ；CPK升高：本药组2.8% ；对照组1.8%。

感染真菌感染：本药组2.6% ；对照组组3.2% ；尿路感染：本药组2.4% ；对照组0.5%。

血管疾病低血压：本药组2.4% ；对照组1.4% ；高血压：本药组1.1% ；对照组2.0%。

肾/泌尿疾病肾衰竭：本药组2.2% ；对照组2.7%。

血液/淋巴系统疾病贫血：本药组2.1% ；对照组2.3%。

呼吸系统症状呼吸困难：本药组2.1% ；对照组1.6%。

肌肉骨骼症状肢痛：本药组1.5% ；对照组2.0% ；关节痛：本药组0.9% ；对照组2.2%。

cSSSI试验中，克必信（4 mg/kg）试验组或对照组中，1-2%的患者发生的不良事件包括：浮肿、蜂窝组织炎、低血糖、碱性磷酸酶升高、咳嗽、背痛、腹痛、低钾血症、高血糖、食欲减退、焦虑、胸痛、喉咙痛、心脏衰竭、神经混乱以及念珠菌感染。

这些事件的发生率在克必信试验组为0.2-1.7%，在对照组为0.4-1.8%。

cSSSI试验中，接受克必信治疗的患者，发生率<1%的其他药物相关不良事件（包括很可能或可能由药物导致的）为：全身系统：疲劳、虚弱、寒战、不适、神经过敏、面红、过敏。

血液/淋巴系统：白细胞增多、血小板减少、血小板增多、嗜酸细胞增多、国际标准化率（INR）升高。

心血管系统：室上性心律失常。

皮肤系统：湿疹。

消化系统：腹胀、胃气胀、口炎、黄疸、血清乳酸脱氢酶升高。

代谢/营养系统：低镁血症、血清重碳酸盐升高、电解质紊乱。

骨骼肌肉系统：肌痛、肌痉挛、肌无力、骨髓炎。

神经系统：眩晕、精神状态改变、感觉异常。

特殊感觉：味觉障碍、眼部刺激。

按系统器官分类（SOC），在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎（6 mg/kg克必信）患者中最常见的不良事件如下。

金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎研究中，在克必信试验组或对照组中，5%以上患者发生的不良事件的发生率（%）本药组给予克必信6 mg/kg，N=120例；对照药（对照药为万古霉素，每12小时静脉给药1g ；以及抗葡萄球菌的半合成青霉素类（即萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林，每4小时2 g IV）组N=116例。

感染：本药组65例(54.2%) ；对照组56例(48.3%) ；尿路感染NOS ：本药组8例(6.7%) ；对照组11例(9.5%) ；骨髓炎NOS ：本药组7例(5.8%) ；对照组7例(6.0%) ；败血症NOS ：本药组6例(5.0%) ；对照组3例(2.6%) ；菌血症：本药组6例(5.0%) ；对照组0例(0%) ；肺炎NOS ：本药组4 (3.3%) ；对照组9例(7.8%)。