《中国肿瘤相关性贫血共识》解读

《中国肿瘤相关性贫血共识》解读2010年，经过五年的多次修改，肿瘤相关性贫血专家共识在CSCO年会上公布。

这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识，引起国内血液肿瘤学专家的瞩目。

笔者根据对共识的理解，进行解读供同行参考。

肿瘤相关性贫血（CRA）是恶性肿瘤最常见的伴随疾病之一。

恶性肿瘤除原发肿瘤以外易见贫血、血栓、骨转移等合并症。

CRA的产生是由多种原因所引起的，主要包类两类因素：肿瘤方面的因素（如：失血、溶血、骨髓受侵）或针对肿瘤治疗方面的因素（如：化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等）。

目前国际上已有一些针对肿瘤相关性贫血的治疗指南或共识，但是国内尚无肿瘤相关性贫血的临床治疗指南和共识，特别是促红细胞生成素（EPO）治疗肿瘤相关性贫血的临床使用指南。

虽然在原则上可参照国外相关治疗指南（或共识），但由于国情和经济状况的不同，加之还存在一些认识和应用上的差异。

而且，根据最新研究，EPO治疗肿瘤相关性贫血的临床实际应用尚存在一些争议。

因此，十分有必要制定适合中国国情的《肿瘤相关性贫血治疗共识》（以下简称《共识》），并以此来指导相关的临床工作和研究。

本共识的制定与其他肿瘤学共识制定的基本原则相似，主要基于目前国内外针对肿瘤相关性贫血研究的进展和相关研究数据，同时参考国外已有的肿瘤相关性贫血的治疗共识。

在制定共识的过程中遵循以下原则：★多学科的专家以及相关专业人员参与（血液科、肿瘤内科、肿瘤放疗科）★参考公开发表的文献（截止2012年6月）和药厂提供的处方资料★根据文献或资料的可信等级确定某一临床问题在本共识中的推荐等级。

★对现有资料不足但临床争议较大的问题采用“专家共识”的方法解决共识的主要目的是利用现有的循证医学依据，为肿瘤专科医生对肿瘤相关性贫血的诊疗提供指导和帮助。

解读一了解肿瘤相关性贫血流行病学肿瘤相关性贫血是各国肿瘤学者关注的常见肿瘤的并发疾病，美国ASCO在2000年总结的45个肿瘤中心21000例肿瘤患者资料显示，初诊时血红蛋白（Hb）<10.0 g/dL者比例为27.9%，而化疗及放疗后贫血（Hb<10.0 g/dL）发生率为62%。

欧洲癌症贫血调查组（ECAS）对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的治疗方案进行了分析。

初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。

患者接受贫血治疗时Hb平均为9.7 g/dL，而贫血治疗率达89%。

调查显示约54%的肿瘤患者初诊时发生各种不同贫血，在贫血治疗中有17.4%应用EPO，15%接受输血治疗，7%接受口服铁剂治疗。

日本血液和肿瘤学会于2000年共调查了42000例恶性肿瘤患者（不包括血液肿瘤），初诊时Hb<10.0 g/dL患者占21.2%，Hb<11.5 g/dL患者占23.6%，总和为43.8%，化疗后引起贫血发生率为34.6%，贫血治疗病例占90%。

应用EPO治疗54%，输血治疗19.2%，铁剂治疗为12.4%。

中国在1995~2006年由CSCO组织了一次对15家肿瘤及综合医院2034例实体瘤回顾性的调查（不包括血液淋巴肿瘤），其中胃癌占54.6%，非小细胞肺癌占24.6%，小细胞肺癌占18.6%，其他肿瘤占2.2%。

性别构成：男性58.9%，女性41.1%。

肿瘤分期：Ⅰ期25.3%，Ⅱ期12.8%，Ⅲ期33.3%，Ⅳ期20.4%，无明确分期12.2%。

抗肿瘤治疗情况：化疗占71%，放疗占25.3%，同步放化疗占6.9%，无治疗者占10.6%。

调查初步结果显示，贫血患者比例为37.3%，其中轻度贫血为21.3%，平均Hb为（11.09±0.58）g/dL，中度贫血9.3%，平均Hb（9.12±0.58）g/dL，重度贫血6.6%，平均Hb（6.68±1.09）g/dL。

我国贫血患者比例和欧洲调查结果相似，轻度贫血患者比例（21.3%）较欧洲稍低（29.3%），但是重度贫血患者比例（6.6%）较欧洲高（1.3%）。

中国肿瘤贫血调查初步结果显示，在实体肿瘤中，女性患者贫血比例（41.4%）高于男性（34.3%），差异有统计学意义。

在实体肿瘤中，胃癌患者重度贫血的比例最高，和其他瘤种比较，差异均有统计学意义。

各瘤种有相似的贫血程度分布。

完整记录化疗和贫血状况的患者有435例，对这部分患者贫血状况随化疗周期的变化进行分析发现，基线无贫血患者比例为64.4%，贫血患者35.6%，随着化疗的开展，贫血患者比例逐渐增加，到化疗第4周期后，贫血患者比例达到66.0%，而无贫血患者比例为34.0%。

这一结果与欧洲贫血调查相似。

综述欧美、日、中国家恶性肿瘤相关性贫血的调查结论，初治恶性肿瘤贫血的发生率为27~56.4%，治疗相关贫血为54%，而采用输血治疗比例明显下降，而应用EPO+铁剂治疗者明显增多。

解读二认识肿瘤相关性贫血1.肿瘤相关性贫血分级和分类贫血是指外周血中单位容积内红细胞数（RBC）减少或Hb浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧。

肿瘤相关性贫血主要是指在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。

肿瘤相关性贫血发生的原因是多方面的，包括肿瘤本身所致、机体的营养吸收障碍以及肿瘤患者接受长期、多种治疗所致。

贫血的分级和分类，大约有欧洲版ESMO（法国、意大利、德国、西班牙）和英国版。

美国国立癌症研究所（NCI）版，亚洲仅有日本JSMO版。

而在2008年WHO公布了贫血分级标准。

国内中华血液学会2004、2009年发布了贫血诊断标准。

由于各个版本有差异，比如NCI分级标准较松，而WHO又较严，中国由于没有循证医学，仅参考了这两个标准建立了此标准。

现就这个标准分级和分类进行分析。

这三个标准还是比较接近的，而意大利有着较严格的输血指南，Hb<6.0 g/dL才能输血，也就是分级3~4级重度贫血才能输血，美国NCI规定中度贫血即可输血，而中国至今还没有输血标准，有的中心Hb<8.0 g/dL~6.0 g/dL可输血，现卫生部正在出台相关输血标准。

2.肿瘤相关性贫血病因学分类WHO 2008年恶性肿瘤相关贫血的分类，将原发病所致贫血和治疗导致肿瘤相关性贫血分为两种。

肿瘤相关的出血，肿瘤侵犯骨髓、肿瘤引起的营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤及肿瘤相关的各种细胞因子对骨髓造血功能的影响都会引起肿瘤相关性贫血。

多数情况下此型贫血是增生性、正常红细胞、正色素性的贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正常或升高。

近年来，肿瘤本身所致的慢性病性贫血（ACD）越来越引起重视。

ACD是由炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-?酌）介导，抑制EPO的生成，抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖。

ACD患者血清铁水平低下，而骨髓铁储备充足，说明是铁的利用障碍而非铁缺乏。

这些贫血患者一般在初诊是就有贫血表现，一般这类患者必须治疗后或治疗同时进行抗贫血治疗，提高肿瘤的完全缓解率和正常生活质量。

化放疗可导致肿瘤相关贫血。

骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应，细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是导致肿瘤相关性贫血的一个重要因素，新的化疗药物的开发及化疗药物的联合应用使贫血问题在临床上日渐突出。

这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还可造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性EPO减少而引起贫血。

化放疗是造成骨髓抑制和营养合成障碍的最主要原因之一，在化放疗中约50%患者出现贫血，这类患者必须边治疗边抗贫血。

本共识有一点缺陷，由于恶性肿瘤的靶向治疗进展特别迅速，如抗血管生成抑制剂、信号传导小分子抑制剂、单克隆抗体等治疗中，有不少患者出现贫血，主要是抑制了骨髓微环境对血细胞的释放，细菌、霉菌、病毒感染增多而造成的贫血，这一类靶向治疗引起的肿瘤相关性贫血还未写入《中国肿瘤相关性贫血共识》中。

美国2011年ASCO将建立指南，待修改后进入此共识。

肿瘤相关性贫血可根据红细胞形态学分为小红细胞贫血、正常细胞性贫血、大细胞性贫血三种，血液学医生对此分类很熟悉，而肿瘤专科医生仍不太清楚，对这些分类必须牢记。

从上表中的分类，肿瘤医生须记住小细胞贫血MCV减小（MCV<80 fl），红细胞体积变小；正常细胞性贫血MCV正常（MCV 80~100 fl），红细胞体积正常；大细胞性贫血MCV增大（MCV>100 fl），红细胞体积变大。

网织RBC是红细胞生成破坏的主要指标，网织RBC减少一般为骨髓抑制，多见于化疗所致或肿瘤转移。

也有部分为缺铁。

网织RBC增多，提示溶血，如化疗（氟达拉滨等）或肿瘤产生自身抗体所致。

解读三注意肿瘤相关性贫血临床特征肿瘤相关性贫血的患者大约占45%，本共识中较少对这一部分进行综述，一般肿瘤患者以贫血为首发症状的主要是血液肿瘤，如白血病贫血率为76%，骨髓瘤为86%，淋巴瘤为21%，而恶性实体瘤贫血发生率10%~50%不等。

要重视贫血的临床特征，出现贫血的临床特征时必须重视是否有恶性肿瘤出现，特别是儿童和老年人。

这些贫血的临床特征应受到肿瘤医生的重视。

1.肿瘤相关性贫血与患者生活质量密切相关肿瘤相关性贫血与患者生活质量的关系密切。

目前多项研究证明，肿瘤相关性贫血和乏力是导致肿瘤患者生活质量（QoL）下降的重要因素。

另一方面，多项临床研究也发现对于已出现贫血的患者，经过治疗贫血改善后的患者生活质量也随之改善。

Littlewood等的随机研究表明，EPO-α治疗组较安慰剂组合并贫血的肿瘤患者的生活质量明显改善。

在这项研究中应用了3个QoL量表：线性模拟自我评价量表（LASA）、癌症治疗功能评价系统中的贫血生命质量测定量表（FACT-An）和健康调查问卷简化版（SF-36）。

LASA是患者进行自我评价的量表，刻度为8 mm，主要测定体能状态、日常活动能力和总体QoL。

FACT-An是一个问卷调查表，包含了55个与肿瘤相关的项目，其中包括乏力相关性贫血的子量表。

SF-36是一个含有11个项目的量表，主要评价生活质量中的脑力与体力因素，但不仅限于肿瘤患者使用。

研究中采用EPO-α治疗贫血患者组用LASA量表（体能状态，P＜0.01；日常生活能力，P＜0.01；总体QoL，P＜0.01）和FACT-An量表（P＜0.01）评估时，相对于对照组QoL分数明显提高。

SF-36量表评价结果也有类似的提高。

肿瘤相关性疲乏和贫血普遍存在，而且疲乏和贫血是相关的，并严重影响（QoL），这就是为什么疲乏和贫血治疗已成为癌症治疗的重要组成部分。

2.肿瘤相关性贫血与乏氧和抗肿瘤治疗息息相关肿瘤相关性贫血会加剧肿瘤乏氧。

越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤患者的预后。